CZ200268A3 - Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200268A3 CZ200268A3 CZ200268A CZ200268A CZ200268A3 CZ 200268 A3 CZ200268 A3 CZ 200268A3 CZ 200268 A CZ200268 A CZ 200268A CZ 200268 A CZ200268 A CZ 200268A CZ 200268 A3 CZ200268 A3 CZ 200268A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- indol
- disease
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 8
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XDWOKEWQARMKPE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C=CNC2=C(C1)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC=1C=C2C=CNC2=C(C1)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 XDWOKEWQARMKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical compound [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 indolecarbonyl Chemical class 0.000 description 137
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C WTDFFADXONGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUZRXMFTJCHPQC-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 NUZRXMFTJCHPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- FQTYJQMAYDFXKR-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 FQTYJQMAYDFXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KUXAPHCLBHVQDB-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-4-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C(N1CCN(CCc2ccccc2)CC1)c1cccc2[nH]ccc12 KUXAPHCLBHVQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNZBIOVCPKHNC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 HYNZBIOVCPKHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- UONMQTQDULJPCK-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl-(4-thiophen-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=C2NC=3CCCCC=3C2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C=1C=CSC=1 UONMQTQDULJPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-1-ium-3-carbonitrile;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXARYHPHGDJDAG-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC(=O)C(=O)C=3C=CC=2)CC1 LXARYHPHGDJDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AJDAAFYSENETEK-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F AJDAAFYSENETEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- KVKGMHXQLZMWQE-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 KVKGMHXQLZMWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWQFDLKNLJPGE-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 XWWQFDLKNLJPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMPQWYHJVJVQH-UHFFFAOYSA-N Cl.N1C=CC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC1)Cl Chemical compound Cl.N1C=CC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C=1SC(=CC1)Cl RYMPQWYHJVJVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWGHSVSPKWDEN-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 WGWGHSVSPKWDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- GSTHXEXLCVTDMU-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1Cl GSTHXEXLCVTDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYJFRCPBCYDKAG-UHFFFAOYSA-N [4-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)=C1Cl RYJFRCPBCYDKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUSPAVMINXYZIB-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 LUSPAVMINXYZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLICYSADVFUVDZ-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 VLICYSADVFUVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTUJQAUOPSYGP-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)S1 GCTUJQAUOPSYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKJHOOFFPARAS-UHFFFAOYSA-N [4-(5-chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl]-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1N1CCN(C(=O)C=2C=C3C=4CCCCC=4NC3=CC=2)CC1 LYKJHOOFFPARAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDBLMOASSURQI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C=4CCCCC=4NC3=CC=2)CC1 QCDBLMOASSURQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- RHFRJECSRHFHMO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde methanesulfonic acid Chemical compound O=C.CS(O)(=O)=O RHFRJECSRHFHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů N-(indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I
R1 ( I) kde znamená
R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou Ra a/nebo R3, nebo znamená skupinu Het1,
R3, R3 vždy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH nebo CN,
R4 H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONHz, CONHA nebo CONAz,
R5 H
R4, R5 spolu také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo d i subst i tuovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, — 2 — ·· ·· ·· · ·· ·· ·«·« ···· ·>·· • · · · · · · · · , • · · ··· · · · · · ·
A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž indolový kruh můěe být také nahrazen isátinovou jednotkou, a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů s výjimkou (1H-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a 1- ( ( 5-methoxy-1H-i ndol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu.
Vynález se také týká způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Úkolem vynáelzu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-HTsa>‘ kromě toho mají 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-HTsa je mošno použít například následující test (příklad Al)= Receptory S-HTža jsou vystaveny [3H]ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptorů) a testované sloučenině. Pokles afinity C3H]ketanserinu k receptorů je znamením afinity testované látky k receptorů 5-HT2A. Detekce se provádí obdobně jako popsal J.E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až
314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-HT2A se dá měřit in vitro obdobně jako popsal W. Feniuk
a kol. (Mechanismy 5-hydroxytryptaminem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakt i 1 i ta arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HTsa. V testovacím systému se podrobí žilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptami nu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HTsa receptorové antagonistové vlastnosti in vitro.
5-HTsa receptorová antagonistová vlastnost se dá zjišťovat in vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HTs antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0320983.
Podobné deriváty piperazi nu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 431945. Jiné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnostmi jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP O 599240. Ve světovém patentovém spisu číslo W0 99/ 11641 se popisují deriváty fenylindolu s 5-HTs antagonistickými vlastnostmi.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít
k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD: například světový patentový spis číslo WO 9524194) pro ošetřování stavů úzkosti a také fyziologických změn, které doprovázejí stavy úzkosti, jako je například tachykardie, třes nebo pocení (například evropský patentový spis číslo EP 319962), pro ošetřování záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku a také zástavy dechu ve spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruch jako je bulimie, pro ošetřováni drogové závislosti, jako například na alkoholu, opiátech, nikotinu, psychostimulantech jako jsou například kokain nebo amfetaminy (například americký patentový spis číslo US 6004980), poruch sexuálních funkcí, stavů bolesti všech typů a fibromyalgie (například světový patentový spis číslo WO 99/46245) .
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS) v neuroleptické drogové terapii. EPS jsou charakterizovány syndromy podobnými Parkinsonovým, neposedností a dystonickými reakcemi (například evropský patentový spis číslo EP 337136). Hodí se dále k léčení stavů, jako jsou nechutenství, anorexie nervosa, angína, Reynaudův fenomen, koronární vasospasmus, k profylaxi migrény (například evropský patentový spis číslo EP 208235) bolesti a neuralgie (například evropský patentový spis číslo EP 320983), • · k léčení stavů jako jsou Rettův syndrom s autistickými znaky, Aspergerův syndrom nebo aut ismus a aut istické poruchy, stavy koncentrační nedostatečnosti, vývojové poruchy, hyperaktivní stavy s mentálním zpožděným vývojem a stereotypické stavy chování (například světový patentový spis číslo WO 9524194).
Kromě toho se hodí k léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinaemie, dále při vasospasmických, thrombotických poruchách (např. WO 9946245), hypertensi a gastrointestinálnich poruchách.
Hodí se dále k léčení kardiovaskulárních chorob a také extrapyramidálních symptomů popsaných například v patentovém spise číslo WO 99/11641, str. 2 v řádkách 24 až 30.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižování vnitroočního tlaku a k léčení zeleného zákalu. Hodí se také u zvířat k profylaxi a léčení symptomů intoxikace při podávání ergovalinu.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému (WO 99/11641. str. 3, řádky 14 až 15) .
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schisofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v evropském patentovém spise číslo WO 99/11641 (str. 13, řádek 20 až 26).
Lze jich dále použít jako polotovarů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Postatou vynálezu jsou deriváty N-(indolkarbonyl)piperazi nu shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Vynález se týká také sol* * · vátu, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a způsobu j e j ich př ípravý.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jejich solí podle nároku 1 s výjimkou (1H-indol-5-yl) ( 4-fenethylpierazin- 1-yl)methanonu a 1 -((5-methoxy-1H-indol-7-yl 1 -4-(fenethyl) pi perazinu, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
HN
( III) kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
« ♦
*· · ·· ·· ' ·« · · · kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
L-CH3-CH2-R1 (V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/nebo
c) popřípadě se jedna ze skupin R1, R4 a/nebo Rs převádí na jinou skupinu R1, R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů, s výmikou (lH-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a l-((5-methoxy-lHindol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu, jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv majících 5-HTsa receptorové antagonistické působení.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí.
Indolový kruh může být také nahražen isátinovou jednotkou. Isatin je v poloze 2 a 3 oxoskupinou substituovaný indol, tedy je to indol-2,3-dion.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2, 3, 4a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku, S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také n-pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1 -ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1 -ethyl - 1 - methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová dále trifluormethylová nebo pentafluorethylnvá skupina.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dále trif1uoracety1ová nebo pentafluorpropiony1ová skupina .
Alkylenovou skupinou se míní skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru.
Symbol R1 znamená nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, mnebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylo-
• · · · ·· · ·«· *· ·· ·· ··· ·· ···· vou, ο-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluormebhoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo pmethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-difluormethoxyfenylovou, o-, mnebo p-fluormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4- nebo 3, 5-di f luorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl -4-chlorfenylovou, 2-brom-3-methyl fenylovou, 2-br;om-4-methylfeny1ovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2methyl-5-bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-,
2.3.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethylfenylovou, 3, 5-di-(trifluormethyl)fenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5-nebo 4-fluor3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2- nebo 4-chlor-3-trifluormethyl fenylovou, 2-chlor-4- nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3-trifluormethylfenylovou, p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,5-dimethoxy-4-nitrofenylovou, 2-methyl-5-nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-nitrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-f1uor-3,5-dimethylfenylΟνου, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou, 2, 4-dichlor-5-methylfeny1ovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo
2, 4, 6-tri isopropylfenylovou.
* · ·· * » · · • · ··
Symbol R1 znamená také skupinu Het1
Het1 znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxasolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiasolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3, 4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2, 3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 65-, 6- nebo 7-benzothieny7-indolylovou, 1-, 2-, 44-, 5-, 6- nebo 7-benzopynebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, lovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, razolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-,
5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.
Symbol R1 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, p-chlorfenylovou, p-fluorfenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou a 2- nebo 3-furylovou skupinu.
Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu Hal, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu dále kyanoskupinu a acylovou skupinu, zvláště H, Hal, A, 0A, OH, CN nebo Acyl .
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu -CHa-CH2-piperasin-karbonylovou a která je v poloze 4, 5, 6 nebo 7 indolového kruhu substituována.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Ia R1 skupinu fenylovou;
lb R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována atomem halogenu;
Ic R1 atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo skupinu Het1;
Id R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1;
Ie R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
Het1 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubst i tuována nebo je monosubstituována nebo disubsti tuována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry;
If R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4, atom vodíku, halogenu nebo skupinu A,
R5 atom vodíku, halogenu nebo skupinu A,
Het1 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubst i tuována nebo je monosubstituována nebo di12 ·· *· » · · · substituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry:
Ig R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4, H, Hal nebo A,
R5 H,
R4a Rs také dohromady alkylenovou skupinu se 3 aš 5 atomy uhlíku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo fůrylovou skupinu:
Ih R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl nebo A,
R5 H,
R4a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 aš 5 atomy uhlí ku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo fůrylovou skupinu:
li R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou naftylovou nebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl, A nebo CONH2,
R5 H,
R4a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 aš 5 atomy uhl i ku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo fůrylovou skupinu:
a přičemž indolový kruh může být nahrazen isátinovou jednotkou.
*· ·· 99 9 4« ·* ·*·· ·♦·· · · · · • · ·· · » · · e · ······· · « · * • · · · » » · 9 9 9 *· ·· ·· »·· »· ·»*·
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu,, to znamená že se z reakční směsi ne izolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulf ony loxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo ary1 sulfony1oxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-tolylsulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravit o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III •
0 0 0 • 00 *0 0000
00 • '· *
4 se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylací nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanoni alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrroli don; nitrily jako acetoni trii; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylaní1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně 0 až 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V obsahující skupinu R1. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsanými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adi ční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné kar• · • » • · • · · · · · ··· *· ·· ·· »·· ·· ···· boxy1ové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HTsa receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD) .
Vynález se také týká farmaceutických rostředkú, které obsahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látky.
Za tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo po1okapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereaguj í se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilxzovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte lných prostředků.
Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační
Φ Φ ·· * · φφφφ φφφ φφφφ φ · • · · · · φ φ ·· φφ φφ φφφ činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/ nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnost i.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg na dávkovači jednotku, zvláště přibližně 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
• Φ φ φ φ φφ φ φ φφφφ φφφφ Φ··· • ΦΦΦ ·Φ « · · * • · · φφφ · · · · · · φφφφ φφ φ φφφ • Φ ·· φφ φφφ φφ φφφφ
Příklady provedeni vynálezu
Příklad Al
Příprava suspenze 5-HT2A receptorů:
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru.
O
Homogenizát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X [sic]. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno. Peleta se resuspenduje v pufru a zř.edí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μϊ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 pl roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 105 až 10'lo mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scintilační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scintilační spektrometrií v 8 ml Triton X scinti1átorové kapalině.
Příklad 1
Roztok 2,0 g 4-karboxyindolu a 8, 1 g 2-chlor-1-methylpyridiniumjodidu v 60 ml N-methylpyrrolidonu (NMP) se zpracuje roztokem 2,36 g 4-fenethylpiperazinu a 8,2 g ethyldiisopropylaminu (EDIPA) ve 20 ml NMP a následně se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se zpracuje obvyklým způsobem za získání surového produktu. Tento produkt se rozupustí v acetonu a vysráží se hydrochlorid za použití vodné kyseliny chlorovodíkové. Po usušení se získá 4,59 g (ÍH-indol-4-yl)-(4-fenethyl piperaziη-1-yl)methanonhydrochloridu ·· «· ·· · · · · · ·«·« ·«·· · · · ·· ·· ·· · ·· · * ····
Následující sloučeniny se získají podobně:
( 1H- indol -4-yl)-[4-( 4- fluor f enethyl) piperazin- 1 - yl ] methanono hydrochlorid, teplota tání 250 C, < 1H- indol -4-yl)-[4-(thiofen-2-yl) piperazin - 1 - yl 3methanon, ( 1H - indol - 4-yl) - [4-( 5-chlorthiofen-2-y 1) piperazin - 1 -yl 1 methanon, ( 1H- indol - 4-yl) - [4-(. thiofen-3-yl) piperazin - 1 - yl 1 methanon, ( 1H- indol - 4-yl)-[4-(2, 5-d i chlorthiof en-3-yl ) piperazin - 1 - yl 1 β methanonhydrochlorid, teplota tání 166 až 168 C:
( 1H- indol - 5-yl) - [ 4- (4- f 1 uorf enethyl) piperazin - 1 - yl ] methanon, ( 1H- indol -5-yl) - [ 4- ( thiofen-2-yl ) piperazin - 1 - yl ] methanon, ( 1H- indol - 5-yl) - [ 4- ( 5-chlorthiofen-2-yl ) piperazin - 1 -yl 3 methanon, ( 1H- indol - 5-yl ) - [4- < thiofen-3-yl ) pi peraz i η - 1 - y 11 methanon, ( 1H- indol - 5-yl)-[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-yl ) piperazin - 1 - yl 1 methanon, (3- formyl - 1H- indol - 5-yl) - [4-(4 - fluor f enethyl ) piperazin - 1 - yl 3 β
methanonhydrochlorid, teplota tání 240,9 C;
< 1H- indol - 6-yl)- (4- f enethyl) piperazin - 1 - yl) methanon, ( 1H- indol - 6-yl) - [4- ( 4- f 1 uorf enethyl) piperazin- 1 - yl ] methanonhydrochlorid, teplota tání 284,0 až 284,4 C, ( 1H- indol - 6-yl) - [4- (thiofen-2-yl) piperazin - 1 - yl 1 methanonhydrochlorid, teplota tání 204,2 až 205,7 C, (1H-indol-6-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin- 1-yl3 methanonhydrochlorid, teplota tání 251,0 až 252,5 C,
(1H-i ndol-6-yl)-t4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-yl]methanon, (1H-indol- 6-yl)-14-(2,5-dichlorthi of en-3-yl)piperazin-1-yl1 o methanonhydrochlorid, teplota tání 240 aš 241 C, (3-formy1 -1H-i ndol-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl1 methanon, (3-kyan-1H-i ndol-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl]0 methanonhydrochlorid, teplota tání 280 C:
(1H-indol-7-yl)-<4-fenethyl)piperaziη-1-yl)methanono hydrochlorid, teplota tání 221 C, (1H-indol-7-yl)-[4-(4-f1uorfenethyl)piperazin-1-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 274, C, (1H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-2-yl)piperazin-1-yl1methanon, (1H-indol-7-yl)-[4- ( 5-chlorthiofen-2-yl)piperazin- 1-yl]o methanonhydrochlorid, teplota tání 251,0 aš 252,5 C, (1H- indol-7-yl)-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-y11methanon, (1H-indol-7-yl)-[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-yl]methanon, ( 3 - formy 1 - 1H- indol - 7-yl ) -(.4-( 4- f 1 uorf enethyl) piperazin - 1 - yl ] o
methanonhydrochlorid, teplota tání 287 C,, (3-kyan-1H-indol-7-yl)-[4-( 4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl1 o methanonhydrochlorid, teplota tání vyšší neě 300 C:
(2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)- ( 4-fenethyl)piperazin-1-yl)methanon, (2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-[4- ( 4-fluorfenethyl)piperazino
-1-yl]methanon, teplota tání 86,5 aš 89 C, (2,3-dimethyl -1H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-2-yl)piperazin- 1 -y1]methanon, (2,3-dimethyl-1H-indol-7-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-yl]methanon, (2,3-dimethyl- 1H-indol-7-yl)-C4- (thiofen-3-yI)piperazin- 1-yl]methanon, (2,3-dimethyl - 1H-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-yl3-methanon;
(6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-(4-fenethyl)piperazin- 1-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 C, , (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-karbazol-3-y1)-C 4-(4-f1uorfenethyl)piperazin-1-ylImethanon, (6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(thiofen-2-yl)piperazin-1-ylImethanon, (6,7,8, 9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)-piperazin-1-ylImethanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(thiofen-3-yl)piperazin-1-ylImethanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(2, 5-dichlorthiofen-3-yl)piperazin-1-yl]-methanonJ (3-formy1 -1H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin - 1 - yl 1 o ittethanonhydrochlorid, teplota tání 279,3 C, ( 1H-indol-6-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin-1-yl]e methanonhydrochlorid, teplota tání 257,5 až 259,0 C, ( 1H-indol-4-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin - 1 - yl] o methanonhydrochlorid, teplota tání 266 až 267 C, ( 3-kyan-1H-indol-5-yl)- [ 4- (4-fluorfenethyl)piperazin - 1 - yl 1 o methanonhydrochlorid, teplota tání 210 C, ( 3-kyan-1H-indol-7-yl)-[4-(naft-2-ylethyl)piperazin-1-yl1 o methanonhydrochlorid, teplota tání 284,0 až 285,5 C, ( 3-kyan-1H-indol-4-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl1 methanonhydrochlorid, teplota tání 284 až 285,5 C, ( 3-kyan-1H-indol-4-yl)-[4-(2-f1uorf enethyl)piperazin-1-yl 1 o methanonhydrochlorid, teplota tání 213 až 215,5 C, ( 3-kyan-1H-indol-7-yl)-[4-(2-f1uorfenethyl)piperazin-1-yl1 O methanonhydrochlorid, teplota tání 212,5 až 214 C, ( 3-aminokarbony1 -1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazino
- 1 - yl 1'methanonhydrochl or i d, teplota tání 280 až 281 C, ( 3-kyan-1H-indol-7-yl)-[4-( 4-f1uorfenethyl)piperaziη-1-yl]o methanonmethansulfonát, teplota tání 212,5 až 214 C, ( 3-kyan-1H-indol-7-yl)-14-(5-chlorthiofen-2-yl)piperazin- 1 o
-yl3methanonhydrochlorid, teplota tání 301,5 až 303,0 C, (3-kyan-1H-indol-7-yl)-(4-fenethylpiperazin - 1 - yl ) O methanonmethansulfonát, teplota tání 294,7 aš 297 C, ( 3-kyan-1H-indol-7-yl)-[4-(2,4-di fluorfenethyl)piperazina
- 1-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 295,6 aš 297,0 C, 7-í4[2-(4-fluorfeny1)ethyl]piperazin-1-karbonyl)-1H-indol-2,3-dion.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a
9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše 1iny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I .
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
·· φφ ·· φφφφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ • φφφ φ φ ·· ·· ΦΦ φ
Φ Φ
Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu je pro 5-HT-2A receptorové antagonistové působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivátN-(indolkarbony1)piperazinu obecného vzorce I (I) kde znamenáR1 skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R2 a/nebo R3, nebo znamená skupinu Het1,R2, R3 vědy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH nebo CN,R4 H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONA2,R5 HR4, R5 spolu také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž indolový kruh může být také nahrazen isátinovou jednotkou, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty s výjimkou ( 1H-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin-1-yl)methanonu a l-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu.
- 2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jejich solí podle nároku 1 s výjimkou (1H-indol-5-yl)(4-fenethylpierazin- 1-yl)methanonu a 1-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)pí perazinu, vyznačující se tím, žea) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IIIHN ( III) kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, nebob) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IVO kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V • 0 00 ·· • 0 0 0 0 00 0·· · 0 • · · 0 0 · 0 • · · · 0 000 00 00 bromu jodu nebo volnou nebo hydroxylovou skupinu a R1 máL-CH2-CH2-R1 (V) kde znamená L atom chloru, reaktivně funkčně obměněnou v nároku 1 uvedený význam, a/neboc) popřípadě se jedna ze skupin R1, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R1, R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenethylpieraziη-1-yl)methanonu a i-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)-4-(fenethyl)piperazinu jako léčiva.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva mající
- 5-HT2A receptorovou antagonistovou účinnost.5. Léčiva podle nároku 4 pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačni ho syndromu a/ nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 5 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě dalši účinné sloučeniny.·· »» ·· ♦ ·· ·« • · · · ···· >·»» ·*·* ··· · · .• ·· ··· « · (· · .···· ·· » · · · ·· ·· ·· ··· ·· ····
- 7. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo jejich fyziolo gicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT-2A receptorové antagonistové působen i .
- 8. Použití sloučenin podle nároku 7 pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934433A DE19934433A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200268A3 true CZ200268A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CZ300510B6 CZ300510B6 (cs) | 2009-06-03 |
Family
ID=7915702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020068A CZ300510B6 (cs) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6838461B1 (cs) |
| EP (1) | EP1198453B9 (cs) |
| JP (2) | JP5242871B2 (cs) |
| KR (1) | KR100779207B1 (cs) |
| CN (1) | CN1229345C (cs) |
| AR (1) | AR024819A1 (cs) |
| AT (1) | ATE236877T1 (cs) |
| AU (1) | AU770411B2 (cs) |
| BR (1) | BR0012607A (cs) |
| CA (1) | CA2383779C (cs) |
| CZ (1) | CZ300510B6 (cs) |
| DE (2) | DE19934433A1 (cs) |
| DK (1) | DK1198453T5 (cs) |
| ES (1) | ES2192535T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048636B (cs) |
| HU (1) | HUP0201988A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02000730A (cs) |
| MY (1) | MY122531A (cs) |
| NO (1) | NO322154B1 (cs) |
| PL (1) | PL201893B1 (cs) |
| PT (1) | PT1198453E (cs) |
| RU (1) | RU2251548C2 (cs) |
| SK (1) | SK286066B6 (cs) |
| UA (1) | UA73518C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001007435A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201486B (cs) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589954B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
| US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
| US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| DE10102053A1 (de) * | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline |
| BR0210411A (pt) | 2001-06-15 | 2004-08-17 | Hoffmann La Roche | Derivados 4-piperazinilindol com afinidade para o receptor 5-ht6 |
| BR0210628A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-08-10 | Becton Dickinson Co | Liberação intradérmica de vacinas e agentes terapêuticos genéticos via microcânula |
| DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
| GB0203811D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| WO2004020014A2 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Becton, Dickinson And Company | Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds |
| DE10246357A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten |
| WO2005016401A2 (en) * | 2003-06-13 | 2005-02-24 | Becton Dickinson And Company | Improved intra-dermal delivery of biologically active agents |
| EP1658078A4 (en) * | 2003-08-26 | 2009-05-06 | Becton Dickinson Co | PROCESS FOR THE INTRADERMAL DISTRIBUTION OF THERAPEUTIC AGENTS |
| US20050256499A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-11-17 | Pettis Ronald J | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
| EP1755605A2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-02-28 | Samaritan Pharmaceuticals, Inc. | Use of (4-alkylpiperazinyl)(phenyl) methanones in the treatment of alzheimer's disease |
| WO2005115360A2 (en) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Becton, Dickinson And Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
| DE102004047517A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| PT1831159E (pt) * | 2004-12-21 | 2010-03-03 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetralina e de indano e as suas utilizações |
| GT200600042A (es) | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
| MX2008013831A (es) * | 2006-05-05 | 2008-11-10 | Merck Patent Gmbh | Fosfato de (3-ciano-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino. |
| US7514433B2 (en) * | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| KR101451799B1 (ko) | 2007-05-14 | 2014-10-16 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한통증, 불안증 및 우울증 치료 방법 |
| EP2008656A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Bergen Teknologioverforing AS | Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia |
| ES2421237T7 (es) * | 2007-08-15 | 2013-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| KR101062376B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
| US9308323B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-04-12 | Smiths Medical Asd, Inc. | Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump |
| RU2549963C1 (ru) * | 2014-04-08 | 2015-05-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) | Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена |
| MX381953B (es) | 2016-02-25 | 2025-03-13 | Asceneuron S A | Sales de derivados de piperazina obtenidas por adicion de acidos. |
| GB2554371B (en) * | 2016-09-22 | 2019-10-09 | Resolute Energy Solutions Ltd | Well apparatus and associated methods |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174071B1 (da) | 1987-09-24 | 2002-05-21 | Jencap Res Ltd | Kontraceptivt præparat i form af en pakning omfattende enhedsdoser |
| US5093341A (en) | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
| ZA954689B (en) | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
| EP0922042A1 (en) | 1996-08-09 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| WO2005099240A1 (ja) * | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | 情報交換支援装置、情報交換支援方法、及び情報交換支援プログラム |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934433A patent/DE19934433A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 CN CNB00810719XA patent/CN1229345C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 HU HU0201988A patent/HUP0201988A3/hu unknown
- 2000-07-07 CZ CZ20020068A patent/CZ300510B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 DE DE50001729T patent/DE50001729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 MX MXPA02000730A patent/MXPA02000730A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006464 patent/WO2001007435A2/de active IP Right Grant
- 2000-07-07 HK HK03100811.4A patent/HK1048636B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 SK SK51-2002A patent/SK286066B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 US US10/031,367 patent/US6838461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 UA UA2002021354A patent/UA73518C2/uk unknown
- 2000-07-07 JP JP2001512519A patent/JP5242871B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 BR BR0012607-1A patent/BR0012607A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 AT AT00949288T patent/ATE236877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 PT PT00949288T patent/PT1198453E/pt unknown
- 2000-07-07 DK DK00949288T patent/DK1198453T5/da active
- 2000-07-07 CA CA2383779A patent/CA2383779C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 RU RU2002103302/04A patent/RU2251548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 AU AU62704/00A patent/AU770411B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 ES ES00949288T patent/ES2192535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 KR KR1020027000315A patent/KR100779207B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 EP EP00949288A patent/EP1198453B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 PL PL353446A patent/PL201893B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-20 MY MYPI20003320A patent/MY122531A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103775A patent/AR024819A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020307A patent/NO322154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ZA ZA200201486A patent/ZA200201486B/en unknown
-
2004
- 2004-12-17 US US11/013,908 patent/US7084143B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-29 JP JP2011166851A patent/JP2012006940A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ200268A3 (cs) | Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| SK9712002A3 (en) | Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists | |
| CA2383769C (en) | Indole derivatives | |
| CZ304144B6 (cs) | Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110707 |