MXPA02000730A

MXPA02000730A - Derivados de la n-(indolocarbonil)-piperazina.

Info

Publication number: MXPA02000730A
Application number: MXPA02000730A
Authority: MX
Inventors: Christoph Seyfried
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2002-08-20
Also published as: SK512002A3; PL201893B1; DK1198453T3; US7084143B2; JP2003505458A; SK286066B6; JP2012006940A; CZ200268A3; EP1198453B9; DE19934433A1; EP1198453B1; HK1048636A1; WO2001007435A2; ES2192535T3; CA2383779C; NO20020307D0; US6838461B1; ZA200201486B; DK1198453T5; MY122531A

Abstract

Loscompuestos de formula I (ver formula) en donde R1, R2 R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, son 5-HT2A-antagonistas potentes y son adecuados para el tratamiento de las psicosis, la esquizofrenia, la depresion, los trastornos neurologicos, los trastornos de la memoria, el Mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrofica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, la anorexia nerviosa; el sindrome premenstrual y/o para ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos (OCD).

Description

DERIVADOS DE LA N- (INDOLOCARBONIL) -PIPERAZINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de fórmula I en donde R1 representa un radical fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con R2 y/o R3 o Het , R2,RJ representan independientemente Hal, A, OA, OH o CN, R^R" representan independientemente H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH;, CONHA o CONA2, R4 y RD, juntos, también representan alquileno de 3 a 5 átomos de C, Het L representa un sistema heterociclico insaturado de uno o dos núcleos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iquales o diferentes tales como el nitróqeno, el oxiqeno y el azufre, y que se encuentra no sustituido o mono o disustituido con Hal, A, OA o OH, REF: 135043 A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, y en donde el anillo del indol también puede estar reemplazado por una unidad de isatina, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiolóqico, con exclusión de la (lH-indol-5-il) - (4-fenetil-piperazin-1-il) -metanona. El objetivo de la invención es desarrollar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular, compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos . Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiolóqico se toleran bien y presentan propiedades farmacolóqicas valiosas, dado que ejercen un efecto sobre el sistema nervioso central. Los compuestos muestran una qran afinidad por los receptores 5-HT2A, y también tienen propiedades antaqonistas del receptor 5-HT2A. Para la evaluación in-vitro de la afinidad por los receptores 5-HT2ñ se puede recurrir, por ejemplo, al ensayo siquiente (Ejemplo Al). Los receptores 5-HT2A se exponen tanto a la [3H] cetanserina (una sustancia que se conoce por su afinidad al receptor) como a la sustancia de ensayo. La disminución de la afinidad de la [3H] cetanserina por el receptor es una indicación de la afinidad de la sustancia de ensayo por el receptor 5-HT2A. La comprobación se lleva a cabo de manera análoqa a la descrita por J.E.Leysen y col. en Molecular Pharmacoloqy, 1982, 21: páqs 301 a 314, o por ejemplo, de la manera descrita en la patente europea n° 0320983. La eficacia que tienen los compuestos de la invención cuando actúan como antaqonistas del receptor 5-HT2A puede ser determinada in vitro, de manera análoqa a la descrita por W. Feniu y col., "Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction" (Mecanismos de Vasoconstricción Inducida por 5-Hidroxitriptamina) en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. Por lo tanto, a través de los receptores 5-HT2A se puede influenciar la contractilidad de la arteria de la cola de rata provocada por la 5-hidroxitriptamina. Para el sistema de ensayo se someten los anillos vasculares, los cuales se preparan a partir de la arteria de cola de rata ventral, a una perfusión en un baño de órqanos con una solución saturada con oxiqeno. A medida que se introducen concentraciones cada vez mayores de 5-hidroxitriptamina en la solución se obtiene una respuesta sobre la concentración acumulada de 5-HT. Lueqo se aqreqa al . baño la sustancia de ensayo en concentraciones apropiadas y se mide una segunda curva de concentración para 5-HT. La fuerza con la que la sustancia de ensayo corre la curva de concentración inducida por 5-HT hacia concentraciones de 5-HT mayores es una medida de la propiedad antagonista del receptor 5-HT2A in vitro. La característica 5-HT2A-antaqonistas se puede determinar in vivo de manera análoqa a la descrita por M.D. Serdar y col., Psychopharmacology, 1996, 128: págs. 198 a 205. En la patente europea N° 0320983 se publican, por ejemplo, otros compuestos que también muestran actividades 5-HT -antagonistas . En la patente europea N° 0431945 se describen, por ejemplo, derivados de la piperazina similares con propiedades antiarritmicas. Existen otros derivados indolcarbonilicos con propiedades analgésicas que se describen en la patente europea N° 0599240. En la patente mundial WO 99/11641 se describen derivados del fenilindol con propiedades 5-HT2-antagonistas. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son apropiados tanto en la medicina como en la veterinaria para tratar los trastornos funcionales del sistema nervioso central y también las inflamaciones. Asi es que pueden ser empleados para la profilaxis y la lucha contra las secuelas de un infarto cerebral (apoplexia cerebri) tal como un ataque de apoplejía y las isquemias cerebrales, asi como también para el tratamiento de los efectos motrices-extrapiramidales secundarios de los neurolépticos y del Mal de Parkinson, para la terapia aquda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer y también para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Estos compuestos también son apropiados como sustancias terapéuticas para el tratamiento de los traumatismos cerebrales y de médula espinal. Sin embarqo, son particularmente apropiados para el empleo como sustancias activas de ansioliticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertensores y/o para ejercer una influencia positiva sobre los trastornos obsesivos y compulsivos (OCD, véase, por ejemplo, la patente mundial WO 9524194), el miedo y los cambios fisiológicos relacionados con los estados de miedo tales como, por ejemplo, la taquicardia, el temblor o la transpiración (véase, por ejemplo, la patente europea N° 319962), los ataques de pánico, las psicosis, la esquizofrenia, la anorexia, las obsesiones delirantes, la agorafobia, la migraña, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos del sueño y también la falta de sueño, la discinesia tardía, los trastornos en el aprendizaje, los trastornos seniles de la memoria, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, el abuso de estupefacientes tales como por ejemplo, el alcohol, los derivados del opio, la nicotina, las sustancias psicoestimulantes tales como, por ejemplo la cocaína o las anfetaminas (véase, por ejemplo, la patente estadounidense N° 6004980), los trastornos de la función sexual, los estados de dolor de todo tipo y la fibromialgia (véase, por ejemplo, la patente mundial WO 9946245) . Los compuestos de fórmula I son apropiados para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales (extrapyramidal side effects EPS) en la terapia medicinal neuroléptica. Los EPS están caracterizados por síntomas parecidos al Mal de Parkinson, acatisia y reacciones distónicas, son adecuados para el tratamiento de anorexia nerviosa, angina, síndrome de Reynaud, Vasoespasmos coronarios, además para la profilaxis de migraña (véase por ejemplo EP 208235), dolor y neuralgias (véase por ejemplo EP 320983), para el tratamiento del síndrome de Rett con características acústicas, Síndrome de Asperger, el autismo y alteraciones autisticas, con condiciones carentes de concentración, desarrollo de alteraciones, condiciones de hiper-actividad con atraso mental y condiciones de estereotipos de conductas, (véase por ejemplo WO 9524194). Además, son adecuados para el tratamiento de padecimientos endocrinos como hiperprolactinemia, además vasoespasmos, enfermedades trombóticas, (por ejemplo, véase WO 9946245), hipertensión y padecimientos gastrointestinales . Son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, asi como también síntomas extrapiramidales como se describe en WO 99/11641 página 2, linea 24-30. Los compuestos apropiados de la invención, son asi mismo, adecuados para cortar la presión interna del ojo y evitar el glaucoma. Son adecuados también, para la profilaxis y tratamiento de los síntomas de envenenamiento cuando se administra ergovalina a animales. Los compuestos también son adecuados para el tratamiento de las enfermedades del sistema cardiocirculatorio (véase la patente mundial WO 99/11641, pág. 3, lineas 14-15) . Los compuestos de la invención también pueden ser empleados junto con otras sustancias activas para el tratamiento de la esquizofrenia. Entre estas otras sustancias activas entran en consideración las mencionadas en la hoja 13, lineas 20 a 26 de la patente mundial WO 99/11641. Los compuestos también pueden ser empleados como productos intermedios destinados a la preparación de otras sustancias activas de medicamentos. El objeto de la invención está constituido por los derivados de la N- (indolcarbonil) -piperazina de fórmula I y sus sales de adición de ácidos aceptables desde el punto de vista fisiológico. Al objeto de la invención también pertenecen los solvatos, por ejemplo, los hidratos o los alcóxidos, de estos compuestos. En consecuencia, el objeto de la invención está constituido por los compuestos de fórmula I y un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1. El procedimiento - para preparar los compuestos de fórmula 1, según la reivindicación 1, con exclusión de la (lH-indol-5-il) - (4-fenetil-piperazin-1-il) -metanona, está caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente transformado en un grupo reactivo, y R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV IV en donde R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V L-CH2-CH2-RX (V) , en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente transformada en un grupo reactivo, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o c) se transforma eventualmente uno de los radicales R1, R4 y/o R5 en otro radical R1, R4 y/o R3, por ejemplo, escindiendo un grupo OA para formar un grupo OH y/o transformando un grupo CHO en un grupo CN, y/o se transforma una base de fórmula I, asi obtenida, en una de sus sales por tratamiento con un ácido. También son objeto de la invención los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, con exclusión de la (lH-indol-5-il) - (4-fenetil-piperazin-1-il) -metanona, que son considerados como medicamentos. Constituyen un objeto particular de la invención los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiolóqico, que son considerados como medicamentos que actúan como antagonistas del receptor 5-HT2A. También constituyen el objeto de la invención los compuestos de fórmula I y sus entantiómeros, sus diastereómeros y sus sales. El anillo del indol también puede estar reemplazado por una unidad de isatina. La isatina es un indol que se encuentra sustituido con oxo en las posiciones 2 y 3 = indo-2, 3-diona. Los significados de todos los radicales que aparecen reiteradas veces, como por ejemplo A o Hal, son independientes entre si. El radical A representa alquilo de 1 a 6, preferentemente de 1, 2, 3 ó 4, en particular de 1 ó 2 átomos de C. En particular, alquilo representa, por ejemplo, metilo, lueqo etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terbutilo, luego también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3, 3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2- trimetilpropilo, luego también trifluorometilo o pentafluoroetilo. Acilo tiene preferentemente 1 a 6 átomos de C y representa, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, luego trifluoroacetilo o pentafluoropropionilo. Alquileno representa propileno, butileno o pentileno. OA representa preferentemente metoxi, luego también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terbutoxi. Hal representa flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro. R1 representa fenilo o naftilo no sustituido, preferentemente - tal como se indicó anteriormente monosustituido, en particular representa preferentemente fenilo, o-, m- ó p-tolilo, o-, m- ó p-etilfenilor o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- ó p-isopropilfenilo, o-, m- ó p-terbutilfenilo, o-, m- ó p-trifluorometilfenilo, o-, m- ó p-hidroxifenilo, o-, m- ó p-nitrofenilo, o-, m- ó p- (trifluorometoxi) -fenilo, o-, m- ó p-cianofenilo, o-, m- ó p-metoxifenilo, o-, m- ó p-etoxifenilo, o-, m- ó p-fluorofenilo, o-, m- ó p-bromofenilo, o-, m- ó p-clorofenilo, o-, m- ó p- (difluorometoxi) -fenilo, o-, m- ó p- (fluorometoxi) -fenilo, luego preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ó 3, 5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- ó 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil-ó 3-metil-4-bromofenilo, 2,4- ó 2, 5-dinitrofenilo, 2,5- ó 3, 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ó 3, 4, 5-triclorofenilo, 2, 4, 6-tri-terbutil-fenilo, luego preferentemente 2-nitro-4- (trifluorometil) fenilo, 3, 5-di- (trifluorometil) -fenilo, 2,5-di-metil-fenilo, 2-hidroxi-3, 5-diclorofenilo, 2-fluoro-5- ó 4-fluoro-3- (trifluorometil) -fenilo, 4-cloro-2- ó 4-cloro-3-(trifluorometil) -, 2-cloro-4- ó 2-cloro-5- (trifluorometil) -fenilo, 4-bromo-2- ó 4-bromo-3- (trifluorometil) -fenilo, p-yodofenilo, 2-nitro-4-metoxifenilo, 2, 5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 2-metil-5-nitrofenilo, 2, 4-dimetil-3-nitro-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3, 5-dimetilfenilo, 2-fluoro-4-bromo-fenilo, 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 2,4- dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo ó 2,4,6-triisopropilfenilo. R1 también representa Het1. Het1 representa preferentemente 2- ó 3-furilo, 2-ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, luego preferentemente 1, 2, 3-triazol-l-, -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -4- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, -oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazalilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazalilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo. Los significados particularmente preferidos de R1 son el fenilo, p-clorofenilo, p-fluorofenilo, tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2, 5-dicloro-tiofen-3-ilo y 2- ó 3-furilo. Los significados preferidos de R4, R5 son independientemente H, Hal, alquilo de 1 a 6 átomos de C, alcoxi de 1 a 6 átomos de C o hidroxi, luego ciano o acilo. R4 representa preferentemente H, Hal, A, OA, OH, CN o acilo. R5 representa preferentemente H. Se prefieren aquellos compuestos de fórmula I, en los cuales el radical R1 -CH2-CH2-piperazin-carbonilo se encuentra como sustituyente de la posición 4-, 5-, 6- ó 7-del anillo del indol. En consecuencia, son ante todo objeto del presente invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar representados por las fórmulas parciales la a Ii que se indican a continuación, que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se indican detalladamente en forma explícita tienen el significado indicado para la fórmula I, a saber: en la R1 representa fenilo; en Ib R1 representa fenilo no sustituido o monosustituido con Hal; en le R1 representa fenilo monosustituido con Hal, o Het1; en Id Rl representa fenilo no sustituido o monosustituido con Hal, o Het1; en le R1 representa fenilo no sustituido o monosustituido con Hal, o Het1. Het1 representa un sistema heterociclico insaturado que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como el nitrógeno, el oxigeno y el azufre, y que se encuentra no sustituido o mono o disustituido con Hal o A; en If R1 representa fenilo no sustituido o mono-sustituido con Hal, o Het1, R,R5 representan independientemente H, Hal o A, Het1 representa un sistema heterociclico insaturado que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como el nitrógeno, el oxigeno y el azufre, y que se encuentra no sustituido o mono o disustituido con Hal o A, en Ig R1 representa fenilo no sustituido o monosustituido con Hal, o Het1, R4, R5 representan independientemente H, Hal o A, R4 y R5 también representan juntos un alquileno de 3 a 5 átomos de C, Het1 representa tienilo o furilo no sustituido o mono o disustituido con Hal o A; en Ih R1 representa fenilo no sustituido o monosustituido con Hal, o Het1, R4 representa H, Hal CN, acilo o A, R5 representa H, R4 y R5 también representan juntos un alquileno de 3 a 5 átomos de C, Het1 representa tienilo o furilo no sustituido o mono o disustituido con Hal o A; en Ii R1 representa fenilo o naftilo no sustituido o monosustituido con Hal, o Het1, R4 representa H, Hal CN, acilo, A o CONH2, R5 representa H, R4 y R5 también representan juntos un alquileno de 3 a 5 átomos de C, Het1 representa tienilo o furilo no sustituido o mono o disustituido con Hal o A; y en donde el anillo del indol también puede estar reemplazado por una unidad de isatina. Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como los materiales de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos en si conocidos, tal como los que se describen en la literatura (por ejemplo, los trabajos estándar como los de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; "Organic Reactions" (Reacciones Orgánicas), John Wiley & Sons, Inc., New York), y en las condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para estas reacciones. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto. Si se desea, los materiales de partida para el procedimiento reivindicado también se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar directamente para formar los compuestos de fórmula I. Por el contrario, también es posible llevar a cabo la reacción en etapas. El resto L de los compuestos de fórmulas II y V representa preferentemente Cl o Br; también puede representar I, CH o preferentemente un grupo de OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo, en particular, un grupo de alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (por ejemplo, metanosulfoniloxi) o de arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de C (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 1- ó 2-naftalenosulfoniloxi) , o también un grupo de triclorometoxi, alcoxi tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, y luego también fenoxi. Los compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos preferentemente por reacción de compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III. Los compuestos de fórmulas II y III suelen ser conocidos; los compuestos desconocidos de fórmulas II y III pueden ser preparados fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos. La reacción de los compuestos II y III transcurre conforme a métodos tales como los conocidos de la literatura para la alquilación o acilación de aminas. También es posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Entre los disolventes adecuados se pueden nombrar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el benceno, tolueno o xileno; las cetonas tales como la acetona o la butanona; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol o n-butanol; los éteres tales como el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; las amidas tales como la dimetilformamida (DMF) o la N-metilpirrolidona; los nitrilos tales como el acetonitrilo o eventualmente también las mezclas de estos disolventes entre si o las mezclas con agua. A veces conviene agregar un agente capturador del ácido, por ejemplo un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil y un metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente una sal de potasio, sodio o calcio, o bien agregar una base orgánica tal como la trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinoleina, o un exceso del derivado de piperazina de fórmula II. Los tiempos de reacción pueden ser de alqunos minutos y hasta de 14 dias, dependiendo de las condiciones empleadas, y las temperaturas de reacción se encuentran comprendidas entre aproximadamente 0 y 150 °C, generalmente entre 20 y 130°C. También se pueden obtener compuestos de fórmula I por reacción de una amina de fórmula IV con un componente de fórmula V que contiene el resto R1. Estos componentes suelen ser conocidos o pueden ser obtenidos conforme a métodos conocidos, tal como se indicó más arriba. Una base de fórmula I se puede convertir en su sal correspondiente por adición de un ácido. Para esta reacción son adecuados los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhidrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido nitrico y el sulfámico, y también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, dietilacético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, benzoico, salicilico, 2-fenilpropionico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotinico, isonicotinico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenomonosulfónico, naftalenodisulfónico y laurilsulfúrico. Si se desea, también se pueden liberar las bases de fórmula I de sus sales por tratamiento con bases fuertes tales como el hidróxido de sodio o de potasio, o el carbonato de sodio o de potasio, siempre y cuando no existan otros grupos ácidos en la molécula. En los casos en que los compuestos de fórmula I tienen grupos de ácido libre, la formación de la sal también se puede llevar a cabo por tratamiento con bases. Las bases adecuadas son los hidróxidos de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, o bien las bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias. El objeto de la invención también está constituido por los medicamentos según la invención que tienen una acción antagonista del receptor 5-HT2 y que se destinan al tratamiento de las psicosis, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos neurológicos, los trastornos de la memoria, el Mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, la anorexia nerviosa, el síndrome premenstrual y/o a ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos (OCD) . Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica, que contiene al menos un medicamento de la invención y eventualmente excipientes y/o sustancias auxiliares y eventualmente otras sustancias activas. Para estos fines, los medicamentos pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liquido y/o semiliquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales. Otro objeto de la invención es el empleo de los compuestos de la invención y/o de sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar un medicamento que actúa como antagonista del receptor de 5-HT2A. También es objeto de la invención el empleo de los compuestos de la invención y/o de sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar un medicamento que actúa como antaqonista del receptor de 5-HT2A y que se destina al tratamiento de las psicosis, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos neurológicos, los trastornos de la memoria, el Mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, la anorexia nerviosa, el síndrome premenstrual y/o a ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos (CCD) . Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamentos. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o la aplicación tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, los polietilenglicoles, la gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la vaselina. Para la administración enteral se emplean, en particular, las tabletas, grageas, cápsulas, jarabes, jugos, gotas o supositorios, para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica, los ungüentos cremas y polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las composiciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o aromas. Si se desea, también pueden contener una o varias sustancias activas adicionales como, por ejemplo, una o varias vitaminas. Las sustancias de la invención se administran, por lo general, de manera análoga a la de los preparados conocidos, preferentemente en dosis comprendidas entre aproximadamente 0.1 y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 250 mg/kg, en particular, entre 0.02 y 100 mg/kg de peso corporal. Por lo general, las sustancias de la invención se administran preferentemente en dosis comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración por via oral. Todas las temperaturas indicadas en este texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja o trata de manera usual" significa lo siguiente: se remueve el disolvente en caso que sea necesario, si es necesario se agrega agua, si es necesario se ajusta el pH a valores comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra el filtrado y se purifica por cromatografía sobre gel de silice y/o por recristalización.

Ejemplo Al Preparación de una suspensión de receptores 5-HT2A: Se homogeniza la corteza frontal de rata en un tampón helado. Lo homogeneizado se centrifuga durante 10 minutos a 4°C y 50000 X. Se resuspende la pelotilla en 2.5 ml de tampón Tris helado, se rellena con 10 ml de solución tampón adicional y se centrifuga de la manera descrita más arriba. Luego se resuspende la pelotilla en la solución tampón y se lo diluye para formar un homogeneizado que contiene 60 mg de material/ml. En los tubitos de incubación se agregan 0.1 ml de la suspensión, 100 µl de una solución 5nM de [3H] cetanserina, 100 µl de una solución de la sustancia de ensayo (concentración en el rango de 10~5 y 10"10) y se completa hasta 1 ml con la solución tampón. Los tubitos se incuban durante 15 minutos a 37 °C. La incubación se interrumpe al introducir los tubitos en un baño de hielo, y luego se filtra la suspensión enfriada a través de un filtro de vidrio y con vacio. Los filtros se lavan 3 veces con 5 ml de solución tampón fria y se transfieren a un tubito de centelleo. Los filtros se analizan por espectrometría de liquido de centelleo en 8 ml de un líquido de centelleo de tritón X.

Ejemplo 1 Una solución de 2.0 g de 4-carboxiindol y 8.1 g de yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio en 60 ml de N-metipirrolidona (NMP) se mezcla con una solución de 2.36 g de 4-fenetil-piperazina y 8.2 g de etildisopropilamina (EDIPA) en 20 ml de NMP, y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se trabaja la mezcla de manera usual y se obtiene el producto crudo. Se disuelve este último en acetona y se precipita el clorhidrato con ácido clorhídrico acuoso. Después de secar se obtienen 4.59 g del clorhidrato de la (lH-indol-4-il) - (4-fenetil-piperazin-1- il) -metanona, p.f. 289.3°C.

Los compuestos que se indican a continuación se obtienen de manera análoqa. (lH-indol-4-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona,' clorhidrato, p.f. 250°C; (lH-indol-4-il) - [4- (tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-4-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-4-il) - [4- (tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-4-il) - [4- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 166-168°; (lH-indol-5-il) - [4- (4-fluorofenetil) -pirerazin-1-il] -metanona, (lH-indol-5-il) - [4- (tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-5-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-5-il) - [4- (tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-5-il) - [4- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -piperazin-l- il] -metanona, (3-formil-lH-indol-5-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-1- il] -metanona, clorhidrato, p.f 240.9°; (lH-indol-6-il) - (4-fenetil-piperazin-l-il) -metanona, (lH-indol-6-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 284.0-284.4°; (lH-indol-6-il) - [4- (tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 204.2-205.7°; (lH-indol-6-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 251.0-252.5°; ( ÍH-indol-6-il) - [4- (tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-6-il) - [4- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -piperazin-1-il] -metanona, clorhidrato, p.f 240-241°; (3-formil-lH-indol-6-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, (3-ciano-lH-indol-6-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 280°, (lH-indol-7-il) - (4-feneti1-piperazin-1-il) -metanona, clorhidrato, p.f. 221°; (lH-indol-7-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 274°; (lH-indol-7-il) - [4- (tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-7-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 251.0-252-5°; (lH-indol-7-il) - [4- (tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (lH-indol-7-il) - [4- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (3-formil-lH-indol-7-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 287°; (3-cuani-lH-indol-7-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-1-il] -metanona, clorhidrato, p.f 300°; (2, 3-dimetil-lH-indol-7-il) - (4-fenetil-piperazin-l-il) -metanona, (2, 3-dimetil-lH-indol-7-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, p.f. 86.5-89°; (2, 3-dimetil-lH-indol-7-il) - [4- (tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (2, 3-dimetil-lH-indol-7-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (2, 3-dimetil-lH-indol-7-il) - [4- (tiofen-3-il) -piperazin-1-il] -metanona, (2, 3-dimetil-lH-indol-7-il) - [4- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (6,7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il) - (4-fenetil-piperazin- 1-il) -metanona, clorhidrato, p.f. 235-237°; (6,7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, (6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il) - [4- (tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (6,7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, (6,7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il) - [4- (tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (6,7,8, 9-tetrahidro-5H-carbazol-3-il) - [4- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -piperazin-l-il] -metanona, (3-formil-lH-indol-6-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 279.3°; (lH-indol-6-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 257.5-259.0°; (lH-indol-4-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 266-267°; (3-ciano-lH-indol-5-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-1-il] -metanona, clorhidrato p.f. 210°; (3-ciano-lH-indol-7-il) - [4- (naft-2-iletil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 284.0-285.5°, (3-ciano-lH-indol-4-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 284.0-285.5°; (3-ciano-lH-indol-4-il) - [4- (2-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 213-215.5°; (3-ciano-lH-indol-7-il) - [4- (2-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 212.5-214°; (3-aminocarbonil-lH-indol-7-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 280-281°; (3-ciano-lH-indol-7-il) - [4- (4-fluorofenetil) -piperazin-1-il] -metanona, metanosulfonato, p.f. 212.5-214°; (3-ciano-lH-indol-7-il) - [4- (5-cloro-tiofen-2-il) -piperazinil] -metanona, clorhidrato, p.f. 301.5-303.0°; (3-ciano-lH-indol-7-il) - (4-fenetil-piperazin-l-il) -metanona, metanosulfonato, p.f. 294.7-297°; (3-ciano-lH-indol-7-il) - [4- (2, 4-difluorofenetil) -piperazin-l-il] -metanona, clorhidrato, p.f. 295.6-297.0°; 7-{ 4- [2- (4-fluorofenil) -etil] -piperazin-1-carbonil } -1H-indol-2, 3-diona.

Los ejemplos que siquen se refieren a las composiciones farmacéuticas: Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se llenan los frascos con la solución, se liofiliza y se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 g de lecitina de soja y 1400 y de manteca de cacao, luego se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de una sustancia activa de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2H20, 28.48 g de NaH2P04 x 12 H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: pomada En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99.5 y de vaselina.

Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descripta en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo 6: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.

Ejemplo H: ampollas Se llenan las ampollas con una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada, luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.

Se hace contar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siquientes.

1. Compuestos de fórmula I caracterizados porque R1 representa un radical fenilo o naftilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con R2 y/o R3 o es Het1, R2 y R3 representan cada uno independientemente entre sí,

Hal, A, OA, OH o CN, R4 representa H, CN, acilo, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA o CONA2, R5 representa H, R4 y R5, juntos, son alternativamente alquileno que tiene 3 a 5 átomos de C, Het1 es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o heterocíclico insaturado, el cual es substituido o no substituido por Hal, A, OA u OH, y el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como el nitrógeno, el oxígeno y el azufre, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, y en donde el anillo del indol también puede estar reemplazado por una unidad de isatina, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, con exclusión de la (lH-indol-5-il) - (4-fenetil-piperazin-l-il) -metanona y 1- ( (5-metoxi-lH-indol-7-il) carbonil) -4- (2-feniletil) piperazina. 2. Un proceso para preparar los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, con la exclusión de la (lH-indol-5-il) - (4-fenetil-piperazin-l-il) -metanona, y 1— (5-metoxi-lH-indol-7-il) carbonil) -4- (2-feniletil) piperazina, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula II en el cual L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente transformado en un grupo reactivo, y R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o b) un compuesto de fórmula IV en el cual R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V L-CH?-a^-R1 (V) , en donde L representa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente transformado en un grupo reactivo, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o c) si se desea, se transforma eventualmente uno de los radicales R1, R4 y/o R5 en otro radical R1, R4 y/o R5, por ejemplo, escindiendo un grupo OA para formar un grupo OH y/o transformando un grupo CHO en un grupo CN, y/o se transforma una base de fórmula I, así obtenida, en una de sus sales por tratamiento con un ácido.

3. Compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, con exclusión de la (lH-indol-5-il) - (4-fenetil-piperazin-l-il) -metanona, y 1- ( (5-metoxi-lH-indol-7-il) carbonil) -4- (2-feniletil) piperazina que constituye un medicamento.

4. Compuesto de fórmula I, de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque sus solvatos y sales aceptables desde el punto fisiológico, constituyen un medicamento que actúa como antaqonista del receptor 5-HT2A.

5. Medicamento de conformidad a la reivindicación 4, caracterizado porque es para el tratamiento de las psicosis, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos neurolóqicos, los trastornos de la memoria, el Mal de Parkinson, la esclerosis lateral aminotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, los transtornos alimenticios tales como la bulimia, la anorexia nerviosa, el síndrome premestrual y/o para ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos (OCD) .

6. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un medicamento de conformidad a la reivindicación 5, y, si se desea, excipientes y/o sustancias auxiliares y si se desea, otros inqredientes activos.

7. Empleo de los compuestos según la reivindicación 1, y/o de sus sales fisiológicamente aceptables, y solvatos de los mismos, para la preparación de un medicamento que tiene una actividad antagonística del receptor 5-HT2A.

8. Empleo según la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las psicosis, la esquizofrenia, la depresión, los trastornos neurolóqicos, los trastornos de la memoria, el Mal de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, los trastornos alimenticios tales como la bulimia, la anorexia nerviosa, el síndrome premestrual y/o a ejercer una influencia positiva sobre los comportamientos obsesivos y compulsivos (OCD) .