UA73518C2

UA73518C2 - N-(indolecarbonyl)piperazine derivatives

Info

Publication number: UA73518C2
Application number: UA2002021354A
Authority: UA
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2005-08-15
Also published as: AU770411B2; WO2001007435A3; DE50001729D1; ES2192535T3; HK1048636B; US20050096330A1; SK512002A3; SK286066B6; EP1198453A2; NO20020307L; MY122531A; BR0012607A; WO2001007435A2; KR100779207B1; NO322154B1; HK1048636A1; JP2003505458A; PT1198453E; KR20020019513A; ATE236877T1

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до сполук з формулою д' 1

ОВ х що 70 о в якій

В" позначає фенільний або нафтильний радикал, який може бути незаміщеним чи заміщеним Б 2 і/або КЗ, або являє собою Неї, 75 в2, ВЗ у кожному випадку, незалежно один від одного, позначають НаїЇ, А, СА, ОН або СМ, 27, во у кожному випадку, незалежно один від одного, позначають Н, СМ, ацил, Наї, А, ОА, ОН, СОМН»,

СОМНА або СОМА»,

ВЕ та Ко разом представляють також алкілен, що містить 3-5 атомів С,

Не!" позначає одно- або двоядерну ненасичену гетероциклічну структуру, яка є незаміщеною або моно- чи двозаміщеною НаїЇ, А, ОА або ОН і містить один, два або три однакових чи різних гетероатомів, таких як азот, кисень та сірка,

А позначає алкіл, що містить 1-6 атомів С,

Наї позначає Е, СІ, Вг або І, і де кільце індола також може бути заміщеним ізатином, Ге а також - до їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів, за винятком (1Н-індол-5 іл) - о (4-фенетилпіперазин-1-іл) метанона.

Предмет винаходу полягає у знаходженні нових сполук, які мають цінні властивості, особливо таких, які можна застосовувати у виробництві медичних препаратів.

Встановлено, що сполуки з формулою І, а також їх фізіологічно прийнятні солі та сольвати мають цінні (ее) фармакологічні властивості при хорошому сприйнятті, оскільки вони діють на центральну нервову систему. Для цих сполук характерне високе споріднення до рецепторів 5-НТ од; крім того, вони мають антагоністичні - властивості відносно рецептора 5-Н Год. юю

Для визначення іп міго споріднення до рецепторів 5-НТ зд можна використовувати, наприклад, такий тест с (Приклад АТ). Рецептори 5-НТод одночасно піддають дії ("НІ кетансерина (речовина з відомим спорідненням до рецептора) і тестованої сполуки. Зменшення споріднення | НІ кетансерина до рецептора є ознакою наявності - споріднення до рецептора 5-НТ од у тестованої сполуки. Визначення здійснюють за методикою, описаною в роботі У.Е. І еузеп еї а!., МоіІесшаг Рпагтасоіоду, 1982, 21: 301-314, або за методикою, описаною, наприклад, в ЕР 0320983. «

Ефективність сполук за даним винаходом як антагоністів рецептора 5-НТІ зд можна виміряти іп міго за методикою МУ. Еепішк еї аЇ., Меспапізтве ої 5-пуагохуїгуріатіпе-іпдисей мазосопвігісйоп, іп: Те Регірнега! в) с Асійопз ої 5-Нуйгохугуріатіпе, ед. Богага УК, Охіога Опімегайу Ргезв, Мем ХогК, 1989, р. 110. Рецептори 5-НТод "» є посередниками, від яких залежить скорочуваність артерії пацюкового хвоста під дією 5-гідрокситриптаміну. У " випробувальній системі кільця судини, виготовлені із вентральної артерії пацюкового хвоста, зрошують розчином, насиченим киснем, в середовищі органа. Шляхом введення у розчин підвищених концентрацій Б-гідрокситриптаміну отримують відгук на сукупну концентрацію 5-НТ. Потім в середовище органа додають

Ш- тестовану сполуку у підходящих концентраціях і за результатами вимірювань будують другу криву концентрацій оо 5-НТ. Вплив тестованої сполуки на величину зрушення концентраційної кривої 5-НТ в бік більших концентрацій 5-НТ є мірою антагоністичних властивостей до рецептора 5-НТ а іп мікго. о Визначати іп міго антагоністичні властивості відносно 5-НТ можна за методикою, описаною в роботі М.О. - 20 Зегдаг аї аІ., Рвуспорпагтасоїоду, 1996, 128: 198-205.

Інші сполуки, які теж виявляють антагоністичні властивості відносно 5-НТ од, описані, наприклад, в ЕР со 0320983.

Аналогічні похідні піперазина, які мають антиаритмічні властивості, розкриті, наприклад, в ЕР 0431945.

Інші похідні індолкарбоніла - з аналгезуючими властивостями - описані в ЕР 0599240. У заявці УУО 99/11641 22 описані похідні феніліндола, які виявляють антагоністичні властивості відносно 5-НТ од.

Ф! Сполуки з формулою 1 придатні до застосування як у ветеринарії, так і в людській медицині для лікування функціональних порушень центральної нервової системи та запальних процесів. їх можна застосовувати для о профілактики та купирування ускладнень церебральних інфарктів (церебральний параліч), таких як інсульт та церебральна ішемія, а також для лікування побічних ефектів, які нейролептики виявляють на екстрапірамідальні 60 рухальні нерви, хвороби Паркінсона, для термінової та симптоматичної терапії хвороби Альцгеймера, і для лікування аміотрофічного латерального склероза. Ці сполуки придатні також як терапевтичні препарати для лікування травм головного та спинного мозку. Однак особливу цінність вони представляють як фармацевтичні діючі сполуки для виробництва транквілізаторів, антидепресантів, антипсихотичних препаратів, нейролептиків, протигіпертонічних засобів і/або композицій, які позитивно діють на маніакальні стани бо (маніакально-нав'язливий розлад, ОСО; наприклад, УМО 9524194), тривожні стани, і на фізіологічні зміни, якими супроводжуються такі тривожні стани, наприклад, тахікардія, тремори або пітливість (наприклад, ЕР 319962), на паніки, психози, шизофренію, втрату апетиту, маячні нав'язливі ідеї, боязнь відкритого простору, мігрень, хвороба Альцгеймера, розлади сну та апное уві сні, пізні дискінезії, розлади здатності до навчання, вікові розлади пам'яті, харчові розлади, такі як ненормально підвищене почуття голоду, токсикоманія, наприклад,

Зловживання алкоголем, наркотиками, нікотином, психостимуляторами, такими, як, наприклад, кокаїн або амфетаміни (наприклад, 5 6004980), на функціональні статеві розлади, на хворобливі відчуття усіх типів і на фіброміальгію (наприклад, УУО 9946245).

Сполуки з формулою (1) придатні для лікування екстрапірамідальних побічних ефектів (ЕР), які виявляються при призначенні нейролептичних препаратів. Для ЕРЗ характерні синдроми типу хвороби 7/0 Паркінсона, акатизія та дистонічні реакції (наприклад, ЕР 337136). Крім того, ці сполуки придатні для лікування втрати апетиту на нервовому грунті, стенокардії, синдрома Рейнауда, спазмів коронарних судин, для профілактики мігреней (наприклад, ЕР 208235), болей у невралгії (наприклад, ЕР 320983), для лікування синдрома Ретта з аутичними симптомами, синдрома Аспергера, аутизму та аутичних розладів, концентраційного дефіциту, розладів розвитку, гіперактивних станів з психічним недорозвитком та стереотипними поведінковими /5 бтанами (наприклад, УУО 9524194).

Крім того, ці сполуки придатні для лікування ендокринних розладів - таких, як гіперпролактинемія, їх корисно застосовувати також при спазмах судин, тромботичних розладах (наприклад, УУО 9946245), гіпертонії та шлунково-кишкових розладах.

Більше того, вони придатні для лікування серцево-судинних розладів, а також екстрапірамідальних симптомів, наприклад, таких, що описані у М/О 99/11641 на сторінці 2, рядки 24-30.

Сполуки за даним винаходом придатні також для зниження внутрішньоочного тиску і для лікування глаукоми.

Крім того, вони придатні для профілактики та лікування симптомів інтоксикації у тварин, які з'являються при призначенні ерговаліна. Сполуки придатні також для лікування розладів серцево-судинної системи (МО 99/11641, сторінка З, рядки 14-15). сч

Сполуки за даним винаходом можна також застосовувати спільно з іншими активними речовинами при лікуванні шизофренії. Можливі інші діючі речовини згадані у УУО 99/11641 на сторінці 13, рядки 20-26. і)

Крім того, їх можна застосовувати як проміжні сполуки для виробництва кінцевих фармацевтично активних сполук.

Винахід відноситься до М-(індолкарбоніл)- похідних піперазина з формулою 1 та їх солей з фізіологічно со зо прийнятними кислотними залишками. Винахід відноситься також до сольватів, наприклад, гідратів або алкоголятів цих сполук. -

Відповідно, винахід відноситься до сполук з формулою І! і до способу одержання сполук з формулою І! за ю пунктом 1 формули винаходу.

Спосіб одержання сполук з формулою І за пунктом 1, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) ме)

Зв Мметанона, відрізняється тим, що ї- а) проводять реакцію сполуки з формулою ЇЇ е во «

М

У - І о) с в) . » в якій Ї позначає СІ, Вг, І або вільну чи хімічно активну функціонально модифіковану групу ОН, а В" та В? набирають значення, указані у пункті 1, і сполуки з формулою ЇЇ -і Го В! нм ШІ (95) с в якій В! має значення, указане в пункті 1, або

Б) проводять реакцію сполуки з формулою ІМ - тд со ОВ

М Що щі мМ 25 о

Ф, в якій В" та ВЕ? мають значення, указані в пункті 1, і сполуки з формулою М іме)

І-сНо-снНо-В! М 60 в якій І позначає СІ, Вг, І або вільну чи хімічно активну функціонально модифіковану групу ОН, а ВК" має значення, указане у пункті 1, або с)" якщо це потрібно, один із радикалів В", В" і/або 2? перетворюють в інший радикал В", В" і/або Е? шляхом розщеплення, наприклад, групи ОА з утворенням групи ОН і/або перетворення групи СНО в групу СМ, і/або 65 одержану основу з формулою І перетворюють в одну з її солей за допомогою обробки кислотою.

Винахід також відноситься до сполук з формулою | за пунктом 1, а також до їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як до медичних препаратів, за винятком (1Н-індол-5-ил)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) метанона.

Винахід відноситься особливо до сполук з формулою | за пунктом 1, а також до їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів як до медичних препаратів, які виявляють антагоністичну дію на рецептор 5-НІ од.

Винахід також відноситься до сполук з формулою І, їх знантіомерів і діастереомерів, а также їх солей.

Кільце індола може також бути заміщене ізатином. Ізатин являє собою ізолол, заміщений оксогрупою в положеннях 2- та 3- :хіндол-2,3-діон.

Для всіх радикалів, які зустрічаються багаторазово, таких, наприклад, як А або Наї, справедливо, що значения, яких вони набувають, не залежать один від одного. 70 Радикал А позначає алкіл і містить від 1 до 6, краще 1,2,3 або 4, особливо 1 або 2, атомів С. Алкіл являє собою, таким чином, особливо, наприклад, метил, крім того, етил, Н-пропіл, ізопропіл, п-бутил, сек-бутил або трет-бутил, а також пентил, 1-, 2- або З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2, 2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, З-або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-зтилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метил-пропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, а також трифторметил або /5 пентафторетил.

Ацил переважно містить 1-6 атомів С і являє собою, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, а також трифторацетил або пентафторпропіоніл.

Алкілен являє собою пропілен, бутилен або пентилен.

ОА позначає переважно метокси-, а також етокси-, п-пропокси-, ізопропокси-, п-бутокси-, ізобутокси-, 2о сек-бутокси- або трет-бутоксигруппу.

Наї позначає фтор, хлор, бром або йод, особливо фтор або хлор.

В" являє собою незаміщений, переважно - як зазначено - монозаміщений феніл або нафтил, особливо краще - феніл, о-, т- або р-толіл, о-, т- або р-етилфеніл, о-, т -або р-пропілфеніл, о-, т- або р-ізопропілфеніл, о-, т- або р-трет-бутилфеніл, о-, т -або р-трифторметилфеніл, о-, т- або р-гідроксифеніл, о-, т- або су р-нітрофеніл, о-, т -або р-трифторметоксифеніл, о-, т- або р-ціанофеніл, о-, т- або р-метоксифеніл, о-, т- або р-етоксифеніл, о-, т- або р-фторфеніл, о-, т- або р-бромфеніл, о-, т- або р-хлорфеніл, о-, т- або і9) р-дифторметоксифеніл, о-, т- або р-фторметоксифеніл, а також - переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, та 3,4- або 3З,Б-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 34- або З5Б-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2-хлор-3З-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-б6-метил-, 2-метил-З-хлор-, ее) 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-б-хлор-, З-хлор-4-метил-, З-хлор-5-метил- або З-метил-4-хлорфеніл, 2-бром-3З-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-б6-метил-, 2-метил-З-бром-, 2-метил-4-бром, - 2-метил-5-бром-, 2-метил-б-бром-, З-бром-4-метил, З-бром-5-метил- або З-метил-4-бромфеніл, 2,4- або 2, зю

Б-динітрофеніл, 2,5- або 34-диметоксифеніл, З-нітро-4-хлорфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або

З,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, також переважно 2-нітро-д4--рифторметилфеніл, о З,5-дитрифторметилфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, 2-фтор-5- або вк. 4-фтор-З-трифторметилфеніл, 4-хлор-2- або 4-хлор-З-трифторметилая-, 2-хлор-4- або 2-хлор-5-трифторметилфеніл, 4-бром-2 або 4-бром-З-трифторметилфеніл, р-йодофеніл, 2-нітро-4-метокси-феніл, 2,5-диметокси-4-нітрофеніл, 2-метил-5-нітрофеніл, 2,4-диметил-З-нітрофеніл, « 4-фтор-3З-хлорфеніл, 4-фтор-3,5-диметилфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 2,А-дихлор-Б-метилфеніл, З-бром-б-метокси-феніл, З-хлор-б-метокси-феніл, 2-метокси-Б-метилфеніл або й с 2,4,6-триізопропілфеніл. ц КЕ" позначає також Не! ,» Не позначає переважно 2- або З-фурил, 2- або З-тієніл, 1-,2- або З-пірроліл, 1-, 2-, 4- або

Б-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або б5Б-піразоліл, 2-, 4-або 5Б-оксазоліл, 3-, 4- або б5Б-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або б5Б-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, більше того, краще -| 1,2,3-тріазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-тріазол-1-, -3- або -5-іл, 1- або 5-тетразоліл, сю 1,2,3-оксадіазол-4-або-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3 -або-5-іл; 1, З, 4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1, 2, 4-тіадіазол-3 -або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 2-, 3-, 4-, 5- або 6-2Н-тіопіраніл, 2-, 3- або 1 4Н-тіопіраніл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або шу 20 7-бензотієніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, б або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6б- або 7-бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- с або 7-бензтіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензізотіазоліл, 4, 5-, 6- або 7-бензо-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, З3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-циннолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл. 29 в найкраще позначає феніл, р-хлорфеніл, р-фторфеніл, тіофен-2-іл, 5-хлортіофен-2-іл,

ГФ! 2,5-дихлортіофен-З-іл та 2- або З-фурил.

ВУ, 2? являють собою у кожному випадку, незалежно один від одного, переважно Н, На), алкіл, що містить о 1-6 атомів С, алкоксигрупу, що містить 1-6 атомів С або гідроксильну групу, і, більше того, ціано- або ацилову групу. 60 ВЕ? позначає переважно Н, На), А, ОА, ОН, СМ або ацил.

ВЕ? переважно позначає Н.

Кращими є такі сполуки з формулою І, в яких В -СНо-СНо-піперазинкарбонільний радикал заміщує 4-, 5-, 6- або 7-положення у кільці індола. 65 Відповідно, винахід особливо відноситься до таких сполук з формулою І, в яких принаймні один із згаданих радикалів має одне із зазначених вище кращих значень. Деякі кращі групи сполук можна описати такими підформулами від Іа до Ії, які відповідають формулі І і в яких радикали, не визначені більш детально, набувають значень, указаних у формулі І, але в яких в'а ВЕ! позначає феніл; в ІБ КЕ! позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Наї; в Іс ВЕ! позначає феніл, який є монозаміщеним Наї! або Неї; в їй В" позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Наї|, або Неї"; ве В" позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Наї! або Неї. 70 | Нег позначає ненасичену гетероциклічну структуру, яка є незаміщеною, або моно- чи двозаміщеною Наї або

А і містить один чи два однакових або різних гетероатома, таких, як азот, кисень або сірка; в єв! позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним На)! або Не",

ВЕ та Ко у кожному випадку, незалежно один від одного, являють собою Н, На)! або А,

Не! позначає ненасичену гетероциклічну структуру, яка є незаміщеною, або моно- чи двозаміщеною Наї або 75. А і містить один чи два однакових або різних гетероатома, таких як азот, кисень чи сірка; в Ід 2 позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним Наї! або Неї,

ВЕ та Ко разом представляють собою також алкілен, що містить 3-5 атомів С,

Не! позначає тієніл або фурил, які є незаміщеними, або моно- чи двозаміщеними На)! або А, в Іп КЕ! позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним На), або Неї"

В" позначає Н, На), СМ, ацил або А,

ВЕ? позначає Н,

В та в? разом також являють собою алкілен, що містить 3-5 атомів С, Га

Не! позначає тієніл або фурил, які є незаміщеними, або моно- чи двозаміщеними Наї| або А; о в Її В! позначає феніл або нафтил, які є незаміщеними або монозаміщеними На)! або Не",

ВЕ" позначає Н, Наї, СМ, ацил, А або СОМН,

В? позначає Н,

ВЕ та Ко разом є також алкіленом, який містить 3-5 атомів С, 09

Зо Не! позначає тієніл або фурил, які є незаміщеними, або моно- чи двозаміщеними Наї або А, -- і де кільце індола також може бути заміщене ізатином. ю

Сполуки з формулою І, а також вихідні речовини для їх одержання можуть бути виготовлені за відомими методиками, які описані в літературі (наприклад, в класичних роботах Ношреп-УУеуї, Меїподеп адег Огдапізспеп со

Спетіе |Меїйодз ої Огдапіс Спетівігу)|), Сеогд Тпіете Мегіад, зішНдап-Огдапіс Кеасійопв, допйп УМіеу апа 5опв, їч-

Іпс., Мем МогК), а саме - при реакційних умовах, які відомі і придатні для згаданих реакцій. У даному випадку можна використати також варіанти, які самі по собі відомі, але не описані тут більш детально.

Якщо знадобиться, то вихідні речовини для заявленого способу можуть бути утворені на місці таким чином, щоб не виділяти їх із реакційної суміші, а негайно застосовувати для проведення наступної реакції, в якій « 70 одержують сполуки з формулою І. З другого боку, реакції можна проводити поетапно. ш-в

У сполуках з формулами ІІ та М радикал І позначає переважно СІ чи ВГ; тим не менше, це може бути також І, с ОН або, при інших обставинах, краще хімічно активна функціонально модифікована група ОН, особливо :з» алкілсульфонілоксигрупа, що містить 1-6 атомів С (наприклад, метансульфонілоксигрупа) або арилсульфонілоксигрупа, що має 6-10 атомів ІФ; (наприклад, бензолсульфонілоксигрупа, р-толуолсульфонілоксигрупа, 1- або 2-нафталінсульфонілоксигрупа) або, в іншому випадку, трихлорметокси-, -1 алкоксигрупи, такі як, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси- або бутокси-, більше того, також феноксигрупи.

Сполуки з формулою І переважно можуть бути одержані в реакції сполук з формулою ІІ і сполук з формулою і МІ. с Як правило, вихідні речовини з формулами ЇЇ та І відомі; невідомі сполуки з формулами ЇЇ та І легко 5р Можна приготувати таким же чином, як і відомі сполуки. - Реакцію між сполуками ІІ та І проводять за методиками, які описані в літературі для алкілування або «со ацилування амінів. Тим не менше, можна також проводити реакцію сполук в присутності індиферентного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол; кетони, такі як ацетон, бутанон; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, п-бутанол; ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ) або діоксан аміди, такі як диметилформамід (ОМЕ) або М-метилпіролідон; нітрили, такі як ацетонітрил, а також підходящі суміші цих розчинників один з одним або з водою. Може виявити позитивний вплив додавання (Ф. агента, який зв'язує кислоту, наприклад - лужного металу або гідроксида лужноземельного металу, карбоната г або бікарбоната, або іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, краще - калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої як триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін, або во надлишку похідної сполуки піперазина з формулою ІІ. В залежності від вибраних умов час проведення реакції може змінюватись від декількох хвилин до 14 днів; температуру проведення реакції можна змінювати в інтервалі приблизно від 0 до 1502С, звичайно її вибирають в інтервалі від 20 до 13020.

Крім того, сполуки з формулою І можна одержувати в реакції амінів з формулою ІМ і компонентів з формулою

М, які містять радикал В. 65 Як правило, відповідні компоненти відомі або можуть бути одержані за відомими методиками, як уже описано.

Одержану основу з формулою | можна за допомогою кислоти перетворити в асоційовану з кислотними залишками сіль. Придатними для цієї реакції є такі кислоти, які призводять до одержання фізіологічно прийнятних солей. Таким чином, можна використати неорганічні кислоти, такі як, наприклад, сірчану кислоту, галогеноводневі кислоти, такі як соляна кислота або бромистоводнева кислота, фосфорні кислоти, такі як ортофосфорна кислота, азотну кислоту, сульфамінову кислоту, крім того, органічні кислоти, зокрема, аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моно- або поліосновні карбонові, сульфонові або сірчані кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалова кислота, диетилоцтова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, пімелова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, винна кислота, яблучна кислота, бензойна кислота, салицилова кислота, 7/0 2-фенілпропіонова кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метан- або етансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетан-сульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, р-толуолсульфонова кислота, нафталінмоно- та -дисульфонові кислоти, а також лаурилсульфонова кислота.

Вільні основи з формулою | можна, якщо потрібно, одержати із їх солей за допомогою обробки сильними /5 основами, такими як гідроксиди натрію чи калію, або карбонати натрію чи калію, якщо в молекулі не присутні інші кислотні групи. У тих випадках, коли сполуки формули І! мають вільні кислотні групи, утворити солі можна аналогічним чином за допомогою обробки основами. Придатними основами є гідроксиди лужних металів або органічні основи у формі первинних, вторинних або третинних амінів.

Крім того, винахід відноситься до медичних препаратів за винаходом, які виявляють антагоністичну дію на 2о рецептор 5-НТод, для лікування психозів, шизофренії, депресії, невроголічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, харчових розладів, таких як ненормально підвищене відчуття голоду та невротична втрата апетиту, передменструального синдрома і/або для полегшення маніакальних станів (маніакально-нав'язливий розлад,

Ос). сч

Винахід також відноситься до фармацевтичного приготування препаратів, до складу яких входить принаймні один препарат за даним винаходом, а також, при потребі, носії і/або ексципієнти і, якщо потрібно, інші (8) активні сполуки. У цьому випадку медикаменти можна формувати у підходящому дозуванні спільно з принаймні одним твердим, рідким і/або напіврідким носієм або ексципієнтом і, при потребі, в комбінації з однією або більше інших активних сполук. со зо Винахід, крім того, відноситься до застосування сполук за даним винаходом і/або їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів для виробництва медикаментів, які виявляють антагоністичну дію на рецептор - 5-НТад. ІС

Винахід також відноситься до застосування сполук за даним винаходом і/або їх фізіологічно прийнятних солей та сольватів у виробництві медикаментів, які виявляють антагоністичну дію на рецептор 5-НТ од, ме) зв призначених для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби ї-

Паркінсона, аміотрофічного латерального склероза, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, харчових розладів, таких як ненормально підвищене почуття голоду та невротична втрата апетиту, передменструального синдрома і/або для полегшення маніакальних станів (маніакально-нав'язливий розлад, ОСО).

Фармацевтичні композиції можна застосовувати у людській медицині та ветеринарії. Підходящими носіями є « органічні або неорганічні речовини, придатні для ентеральних (наприклад, оральних) або парентеральних з с призначень, або для місцевого застосування, і які не вступають в реакції з новими сполуками, наприклад - вода, овочеві олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатина, вуглеводні, такі як лактоза та крохмаль, ;» стеарат магнію, тальк та вазелін. Для ентерального призначення застосовують, зокрема, таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, суспензії, краплі або суппозиторії; для парентерального призначення застосовують розчини, краще - масляні або водяні, а також суспензії, емульсії або імплантанти; для місцевих призначень -І застосовують мазі, креми чи порошки. Крім того, нові сполуки можна ліофілізувати, і одержані ліофілізати застосовують, наприклад, у виробництві препаратів для ін'єкцій. о Зазначені препарати можна стерилізувати; вони можуть містити такі ексципієнти, як змащувальні речовини, с консерванти, стабілізатори і/або змочувальні агенти, емульгатори, солі для дії на осмотичний тиск, буферні речовини, барвники, речовини, що відвертають запахи і/або ароматизатори. Крім того, якщо потрібно, вони - можуть також містити одну або більше інших активних сполук, наприклад, один або більше вітамінів. с У цьому випадку речовини за даним винаходом призначають, як правило, за аналогією з відомими раніше препаратами, переважно у дозах від приблизно 0,1мг до 50Омг, краще від 5мг до ЗО0Омг на одну дозу. Денна доза переважно має містити діючої речовини приблизно від 0,01 до 25Омг/кг ваги тіла, краще від 0,02 до 10Омг/кг ов ваги тіла.

У цьому випадку речовини за даним винаходом, як правило, призначають переважно в дозах приблизно від 1 (Ф) до 500мг, краще від 5 до 100Омг на одну дозу. Денна доза має знаходитись переважно у приблизному діапазоні ка від 0,02 до 1Омг/кг ваги тіла. Індивідуальна доза для кожного конкретного пацієнта залежить, тим не менше, від усіх типів факторів, наприклад, від ефективності застосованої специфічної сполуки, від віку, ваги тіла, бо загального стану здоров'я, статі, дієти, тривалості призначення і застосованого курсу лікування, а також від швидкості екскреції, фармацевтичної комбінації і ступеню важкості конкретного розладу, проти якого застосовується терапія. Кращим є оральне призначення.

По всьому тексту даного винаходу всі температури зазначені у «С. У наведених нижче прикладах вираз "звичайна обробка" означає: якщо необхідно, видаляють розчинник, якщо необхідно, додають воду, якщо б5 Необхідно, суміш підганяють - залежно від потрібного складу кінцевого продукту - до рН між 2 та 10 і екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, відділяють органічну фазу, висушують над сульфатом натрію,

фільтрують і концентрують з наступним очищенням залишку хроматографією на силікагелі і/або перекристалізацією.

Приклад А1

Приготування суспензії рецепторів 5-Н Год:

Фронтальну ділянку кори головного мозку пацюка гомогенізували у льодяному буфері. Гомогенну суміш центрифугували впродовж 10 хвилин при 42 і 50000 Ха. Таблетку повторно суспензували в 2,5мл льодяного трис-буфера, за допомогою додаткового буфера довели об'єм до 10мл і центрифугували, як уже описано. Потім таблетку повторно суспензували в буфері і розчиняли, в результаті одержали гомогенізат, який містив бОмг 7/0 матеріалу/мл.

О,їмл суспензії, 100мкл 5нМ розчину |ЗНІ кетансерина, 100мкл розчину тестованої сполуки (концентрація в діапазоні від 1072 до 107Умоль/л) додали в інкубаційні трубки і за допомогою буферу довели об'єм до мл.

Трубки інкубували впродовж 15 хвилин при 372С. Після зупинки інкубування за допомогою занурювання трубок у ванночку з льодом охолоджену суспензію фільтрували через скляний фільтр у вакуумі. Фільтри тричі промивали за допомогою бмл холодного буферу, потім переносили в сцинтиляційні трубки. Фільтри аналізували за допомогою рідинної сцинтиляційної спектрометрії у вмл сцинтилятора Тритон Х.

Приклад 1

Розчин 2,0г 4-карбоксиіндола і 8,1г 2-хлор-1-метилпіридинію йодида в бОмл М-метилпіролідона (ММР) обробили розчином 2,36бг 4-фенетилпіперазина і 8,2г етилдізопропіламіна (ЕОІРА) в 20мл ММР з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж З годин. Суміш піддали звичайній обробці і одержали неочищений продукт. Його розчинили в ацетоні і осадили гідрохлорид за допомогою водного розчину соляної кислоти. Після висушування одержали 4,59г (1Н-індол-4іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, температура плавлення 289,390. о т.п. 289,32, с у о іч -

М со «-

Аналогічним чином одержані такі сполуки: ою (1Н-індол-4-іл)-І4-(4-рторфенетил) піперазин-1-іл)| метанон, гідрохлорид, т.п. 25090; (1Н-індол-4іл)-(4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, о (1Н-індол-4-іл)-І4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, - (1Н-індол-4-іл)-І(І4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, (1Н-індол-4-іл)-І4--2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 166-16820. (1Н-індол-5-іл)-І4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл| метанон, « (1Н-індол-5-іл)-І(4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, (1Н-індол-5-іл)-І4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, - с (1Н-індол-5-іл)-(4-тіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, а (1Н-індол-5-іл)-І4-(2,5-дихлортіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, "» (З-форміл-1Н-індол-5-іл)-(4-(4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 240,99; (1Н-індол-6-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, (1Н-індол-6-іл)-І4-(4-рторфенетил)піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 284,0-284,490; - (1Н-індол-б6-іл)-І(4-(тіофен-2-іл)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 204,2-205,790; оо (1Н-індол-6-іл)-І4-(5-хлортіофен-2-ил) піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 251,0-252,59; (1Н-індол-б6-іл)-І(4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, і-й (1Н-індол-б6-іл)-(І4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 240-2419; -к 70 (3-форміл-(1Н-індол-6-іл)-І(4-(4-фрторфенетил) піперазин-1-илі| метанон, (3З-ціано-1Н-індол-б6-іл)-(І4-(4-рторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 28029;

ІЧ е) . : . . : , (1Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) метанон, гідрохлорид, т.п. 2219; (1Н-індол-7-іл)-І4-(4-фторфенетил) піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 2749; (1Н-індол-7-іл)-І(І4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, (1Н-індол-7-іл)-І4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 251,0-252,59; (Ф) (1Н-індол-7-іл)-І(І4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, ко (1Н-індол-7-іл)-І4-(2,5-дихлортіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, (З-форміл-1Н-індол-7-іл)-(4-(4-фторфенетил піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 2879; во (3З-ціано-1Н-індол-7-іл)-І4-(4-рторфенетил) піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 23009; (2, З-диметил-1Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл) метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-(І4-(4-рторфенетил) піперазин-1-іл| метанон, 86,5-899; (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-І(4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-(4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, 65 (2,3-диметил-1Н-індол-7-ил)-(4-(тіофен-3-іл) піперазин-1-іл| метанон, (2,3-диметил-1Н-індол-7-іл)-І4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл| метанон,

(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, т.п. 235-2379; (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-І(4-«(4-фторфенетил)піперазин-1-іл| метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-(4-(тіофен-2-іл) піперазин-1-іл)| метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-(4-(5-хлортіофен-2-іл)піперазин-1-іл| метанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-з3-іл)-(4-(тіофен-3-іл)піперазин-1-ілІметанон, (6,7,8,9-тетрагідро-5Н-карбазол-3-іл)-І4-(2,5-дихлортіофен-3-іл)піперазин-1-іл| метанон, (З-форміл-(1Н-індол-б-іл)-І(4--4-фрторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 279,39; (1Н-індол-б6-іл)-І4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 257,5-259,09; (1Н-індол-4-іл)-І4-(5-хлортіофен-2-іл) піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п. 266-2679; (З-ціано-1Н-ідол-5-іл)-І4--4-фрторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 2109; (3З-ціано-1Н-індол-7-іл)-(4-(нафт-2-ілетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 284,0-285,59; (3З-ціано-1Н-індол-4-іл)-І4-(4-рторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 284,0-285,59; (3З-ціано-1Н-індол-4-іл)-І4-(2-фторфенетил)піперазин-1-іл| метанон, гідрохлорид, т.п.213-215,50. (З-ціано-1Н-індол-7-іл)-І4-(2-фторфенетил)піперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, т.п. 212,5-2149; (З-амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)-І(4--4-фторфентил)піперазин-1-іл|метанон, гідрохлорид, т.п. 280-2819; (З-ціано-1Н-індол-7-іл)-І4-(4-рторфенетил)піперазин-1-іл)їметанон, метансульфонат, т.п. 212,5-2149; (З-ціано-1Н-індол-7-іл)-(І4-(5-хлортіофен-2-іл)піперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, т.п. 301,5-303,09; (3З-ціано-1Н-індол-7-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанон, метансульфонат, т.п. 294.7-2979; (3З-ціано-1Н-індол-7-іл)-І4-(2,4-дифторфенетил)піперазин-1-іл)метанон, гідрохлорид, т.п. 295,6-297,09; 7-4-(2-(4-фторфенил)етиліпіперазин-1-карбоніл|-1Н-індол-2,3-діон.

Наступні приклади відносяться до фармацевтичних препаратів:

Приклад А: Флакони для ін'єкцій с

Розчин 100г активної сполуки з формулою | та 5г динатрійводеньфосфату у Зл двічі дистильованої води довели до рН 6,5 за допомогою 2 М соляної кислоти, простерилізованої фільтрацією, розлили в ін'єкційні о флакони, ліофілізували і асептично закупорили. Кожен флакон містить 5 мг активної сполуки.

Приклад В: Суппозиторії

Суміш 20г активної сполуки з формулою І сплавили з 100г сойового лецитину і 1400г масла какао, розлили у со зо форми і дали охолодитись. Кожен суппозиторій містить 20мг активної сполуки.

Приклад С: Розчин --

Розчин приготували із 1г активної сполуки з формулою І, 9,38г МаНоРО, х 2Н2О, 28,48г МанНоРо, х 12Н50 і ю 0О,1г бензалконія хлорида в 940мл двічі дистильованої води. Розчин довели до рН 6,8, об'єм довели до 1л і стерилізували опроміненням. Цей розчин можна застосовувати у вигляді крапель для очей. ме)

Приклад 0: Мазь ча 5б0Омг активної сполуки з формулою | змішали з 99,5г вазеліну при асептичних умовах.

Приклад Е: Таблетки

Суміш кг активної сполуки з формулою І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг талька та 0,кг стеарата магнію пресували звичайним способом так, щоб кожна таблетка містила 1Омг активної сполуки. «

Приклад Е: Таблетки з покриттям -о с Так само, як і в прикладі Е, таблетки пресували, потім звичайним способом наносили покриття із сахарози, картопляного крохмалю, талька, трагаканта і барвника. :з» Приклад 0: Капсули 2кг активної сполуки з формулою | розфасували у тверді желатинові капсули за стандартною методикою таким чином, щоб кожна капсула містила 2Омг активної сполуки. -І Приклад Н: Ампули

Розчин кг активної сполуки з формулою І в бОл двічі дистильованої води розлили по ампулах, ліофілізували і при асептичних умовах і асептично закупорили. Кожна ампула містить 1Омг активної сполуки.

Claims

- 70 Формула винаходу ІЧ е)

1. Похідні М-(індолкарбоніл)піперазину формули ве й Ко ви Ф) --а-ьн Юм С Н щу 60 і) де В" означає фенільний або нафтильний радикал, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним ВК? та/або ВУ, бо або Неї,

В? та КЗ кожен, незалежно один від одного, означає На|, А, ОА, ОН або СМ, ВЕ означає Н, СМ, ацил, Наї, А, СА, ОН, СОМНо, СОМНА чи СОМА», В означає Н, В та 2? разом альтернативно означають алкілен з 3-5 атомами вуглецю, Неї означає моноциклічну або біциклічну, незаміщену гетероциклічну кільцеву систему, яка є незаміщеною або монозаміщеною або дизаміщеною НаїЇ, А, ОА чи ОН та яка містить один, два або три однакових чи різних гетероатоми, таких як азот, кисень та сірка, А означає алкіл з 1-6 атомами вуглецю, Наї означає ЕК, СІ, Вг чи І, та де кільце індолу може також бути заміщене ізатином, та їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону та 1-(5-метоксі-1Н-індол-7-іл)карбоніл)-4-(2-фенетил)піперазину. 19 2. Сполуки формули І за п. 1, вибрані з групи, що містить:

(а). (З-ціано-1Н-індол-7-іл)-І(4--4-фторфенетил)піперазин-1-іл|метанон,

(в). (З-амінокарбоніл-1Н-індол-7-іл)-І4-(4-рторфенетил)піперазин-1-іл|метанон, та їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати.

З. Сполуки формули І за п. 1 або 2 та їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону та 1-(5-метоксі-1Н-індол-7-іл)карбоніл)-4-(2-фенетил)піперазину, як медикаменти.

4. Сполуки формули І за п. 1 або 2 та їхні фізіологічно прийнятні солі та сольвати, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону та 1-(5-метоксі-1Н-індол-7-іл)карбоніл)-4-(2-фенетил)піперазину, як медикаменти, які виявляють антагоністичну с 29 дію на рецептор 5-НТод. Ге)

5. Спосіб одержання сполук формули !, що вказані в п. 1 або 2, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону та 1-(5-метоксі-1Н-індол-7-іл)карбоніл)-4-(2-фенілетил)піперазину, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполуки формули ЇЇ со де ЩІ - Во Іс) М і о н і - в) в якій І означає СІ, Вг, І або вільну або хімічно активну функціонально модифіковану ОН групу, « та ВЕ та Е? мають значення, вказані в п. 1, з с зі сполукою формули ЇЇ з» ШІ " ша чо ЕЕ ні -І в якій В! має значення, вказані в пункті 1, Мамі та/або ос одержану основу формули І перетворюють на одну з її солей обробкою кислотою. цу 6. Спосіб одержання сполук формули І за п. 5, який відрізняється тим, що за необхідністю один з радикалів ЕК", К7 та/або КЕ? перетворюють на інший радикал К", 7 та/або К?, ІЧ е) наприклад, шляхом відщеплення групи ОА утворюють групу ОН та/або перетворюють групу СНО в групу СМ.

7. Спосіб одержання сполук формули !, що вказані в п. 1 або 2, за винятком (1Н-індол-5-іл)-(4-фенетилпіперазин-1-іл)уметанону та 1-(5-метоксі-1Н-індол-7-іл)карбоніл)-4-(2-фенілетил)піперазину, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполуки формули ІМ о де , М іме) во Кф, 60 М й н Ів) 65 в якій В" та Е? мають значення, вказані в п. 1, зі сполукою формули М

І-сно-сСНоВ!, М в якій Ї означає СІ, Вг, І або вільну чи хімічно активну функціонально модифіковану групу ОН та В має значення, вказані в п. 1, та/або одержану основу формули І перетворюють на одну з її солей обробкою кислотою.

8. Спосіб одержання сполук формули І за п. 7, який відрізняється тим, що за необхідності один з радикалів Б", Б" та/(або КО перетворюють на інший радикал ВК", КК" та/або Б, наприклад, шляхом відщеплення групи СА утворюють групу ОН та/або перетворюють групу СНО в групу СМ.

9. Медичний препарат, що містить сполуку, вказану в п. 4, для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, харчових розладів, як-от ненормально підвищене почуття голоду, напади паніки, невротична втрата апетиту, розладів сну, включаючи апное уві сні, передменструального синдрому, для профілактики та подолання наслідків церебрального інфаркту, як-от інсульти та церебральна ішемія, та/або для 75 полегшення маніакально-нав'язливого розладу (СО).

10. Медичний препарат за п. 9, який, за необхідності, містить ексципієнти та/або адюванти та, за необхідності, інші активні інгредієнти, такі як галоперидол, хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, трифторперазин, хлоропротиксен, тіотиксен, клозапін, оланзапін, пімозид, моліндон, локсапін, сульпірид, рисперидон, ксаномелін, фанансерин та ципразидон.

11. Застосування сполук, що вказані в п. 1 або 2, та/або їхніх фізіологічно прийнятних солей та сольватів для виробництва медичного препарату, який виявляє антагоністичну дію на рецептор 5-НТ од.

12. Застосування за п. 11 для виробництва медичного препарату для лікування психозів, шизофренії, депресії, неврологічних розладів, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантінгтона, харчових розладів, як-от ненормально підвищене почуття голоду, с напади паніки, невротична втрата апетиту, розладів сну, включаючи апное уві сні, передменструального о синдрому, для профілактики та подолання наслідків церебрального інфаркту, як-от інсульти та церебральна ішемія, та/або для полегшення маніакально-нав'язливого розладу (ОСО). Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 99 мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «- науки України. ІФ) (зе) і -

- . и? -і (95) 1 - 70 ІЧ е) іме) 60 б5