PL201893B1 - Pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny, sposób ich otrzymywania, preparat farmaceutyczny zawierający pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny, sposób ich otrzymywania, preparat farmaceutyczny zawierający pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL201893B1 PL201893B1 PL353446A PL35344600A PL201893B1 PL 201893 B1 PL201893 B1 PL 201893B1 PL 353446 A PL353446 A PL 353446A PL 35344600 A PL35344600 A PL 35344600A PL 201893 B1 PL201893 B1 PL 201893B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methanone
- piperazine
- compounds
- indol
- Prior art date
Links
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 title claims description 13
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 title claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- BJLPQVTZQXCBTI-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1h-indol-7-yl)-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=12NC=CC2=CC(OC)=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 BJLPQVTZQXCBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- WOSOETCNFILDMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 WOSOETCNFILDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- SOONQGBOUDZOIC-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 SOONQGBOUDZOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N Pruvanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 AQRLDDAFYYAIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 3,3-dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 108
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FQTYJQMAYDFXKR-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)-(4-thiophen-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=CS1 FQTYJQMAYDFXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYZMAFTPQTGSX-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 GYYZMAFTPQTGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGBUICYOXJWRI-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)-[4-(2-thiophen-2-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CS1 FUGBUICYOXJWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJWPKRTMICCQN-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)-[4-(2-thiophen-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC=1C=CSC=1 BOJWPKRTMICCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LEDCUPJBICJXJD-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-6-yl-[4-(2-thiophen-2-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC=1SC=CC1 LEDCUPJBICJXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 FIVCRRVYLAXYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPVFKPUPOSRPPI-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-yl-[4-(2-thiophen-2-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CS1 BPVFKPUPOSRPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCNGMWFKCDWPAR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-yl-[4-(2-thiophen-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC=1C=CSC=1 KCNGMWFKCDWPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNZQLGCNBDVCR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 RZNZQLGCNBDVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAVAAQSVUQWCB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-yl-[4-(2-thiophen-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC=1C=CSC=1 SFAVAAQSVUQWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZNEEVSUHRPJW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 FVZNEEVSUHRPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUMZNDMYIZBCK-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-[4-(2-thiophen-2-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CS1 NSUMZNDMYIZBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDHPENZMDCVQZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-yl-[4-(2-thiophen-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=2C=CNC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC=1C=CSC=1 DPDHPENZMDCVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCJRIVVOPACMOF-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl-[4-(2-thiophen-2-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2NC=3CCCCC=3C2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CS1 BCJRIVVOPACMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIELGMSZIUMTSX-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl-[4-(2-thiophen-3-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2NC=3CCCCC=3C2=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC=1C=CSC=1 GIELGMSZIUMTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTKQTHTZFKGFD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=C(C=O)C3=CC=2)CC1 NPTKQTHTZFKGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDGTNIPZHMQHT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=C(C3=CC=2)C#N)CC1 ZZDGTNIPZHMQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indol-1-ium-3-carbonitrile;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=C(C=3C=CC=2)C#N)CC1 UYGNZRVLPYZLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXARYHPHGDJDAG-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC(=O)C(=O)C=3C=CC=2)CC1 LXARYHPHGDJDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJDAAFYSENETEK-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F AJDAAFYSENETEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHJONKUAUHIVHW-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 FHJONKUAUHIVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XRKUMPRADPKOIH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C(C=C1)F)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C(C=C1)F)F XRKUMPRADPKOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTGJOIFQGYFHW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=CC=C1)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=C(C=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=CC=C1)F USTGJOIFQGYFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLPCMJYVNWMOF-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F XZLPCMJYVNWMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRFHTIXTKBLRW-UHFFFAOYSA-N Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(#N)C1=CNC2=CC=CC(=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F SNRFHTIXTKBLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPLXTBOZQDWQJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C(C=C1)F SZPLXTBOZQDWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZGSMHFSXZOBF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(=CC=2C=3CCCCC3NC12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1=CC(=CC=2C=3CCCCC3NC12)C(=O)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=C1 XMZGSMHFSXZOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDNYWGUPHFJBF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)CC1 FBDNYWGUPHFJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N Ergovaline Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 BGHDUTQZGWOQIA-VQSKNWBGSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- UQGHRKLAGLIVDG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1Cl UQGHRKLAGLIVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCXVEHUGQCALV-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-6-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)=C1Cl CYCXVEHUGQCALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNIKXFACLZCIL-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)=C1Cl KJNIKXFACLZCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSCNTCPDGCNHBI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC=1C=C(Cl)SC=1Cl PSCNTCPDGCNHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHEMKQQXSVCAKW-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C3C=4CCCCC=4NC3=CC=2)=C1Cl MHEMKQQXSVCAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAVMIAIPNIKIC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 REAVMIAIPNIKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHWYAZAALIVLU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-5-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C=CNC3=CC=2)CC1 BGHWYAZAALIVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGMLRIZWIVSMP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-7-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3NC=CC=3C=CC=2)CC1 YDGMLRIZWIVSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDBLMOASSURQI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C=4CCCCC=4NC3=CC=2)CC1 QCDBLMOASSURQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJBYTFKPIHNUHE-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-4-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 ZJBYTFKPIHNUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKCBDVLSGYTNM-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2,3-dimethyl-1h-indol-7-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(Cl)S1 BPKCBDVLSGYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBQVTJMIVAZXNN-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(5-chlorothiophen-2-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazol-3-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C=C3C=4CCCCC=4NC3=CC=2)CC1 GBQVTJMIVAZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N ergovaline Natural products O=C(N[C@@]1(C)C(=O)N2[C@H](C(C)C)C(=O)N3[C@@H]([C@]2(O)O1)CCC3)[C@@H]1C=C2[C@H](N(C)C1)Cc1c3c([nH]c1)cccc23 BGHDUTQZGWOQIA-RKUMIMICSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a pochodne N - (indolkarbonylo-)piperazyny o wzorze I, w którym od- powiednie symbole oznaczaj a: - R 1 - niepodstawiony lub podstawiony przez R 2 i/lub R 3 rodnik fenylo- wy lub naftylowy, lub Het 1 , - R 2 , R 3 - ka zdorazowo, niezale znie od siebie Hal, A, OA, OH lub CN, - R 4 - H, CN, acyl, Hal, A, OA, OH, CONH 2 , CONHA lub CONA 2 , - R 5 - H, - R 4 i R 5 - razem odpowiedni alkilen zawieraj acy 3-5 atomów C, - Het 1 - oznacza monocykliczny nienasycony 4-7 cz lonowy pier- scie n heterocykliczny, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal i który zawiera jeden heteroatom, taki jak tlen i siarka, - A - alkil zawieraj acy 1-6 atomów C, - Hal - F, Cl, Br lub l, przy czym pier scie n indolowy mo ze by c tak ze zast apiony przez jednostk e izatyny, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, z wy laczeniem (1H-indolo-5-yl)-(4-fenetyl-piperazyno-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1 H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny. Zwi azki te s a silnymi antago- nistami receptora 5-HT 2A i maj a zastosowanie w leczeniu psychoz, schizofrenii, depresji, zaburze n neurologicznych, zaburze n pami eci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheime- ra, choroby Huntingtona, zaburze n w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia czy anoreksja nerwi- cowa, objawów przedmiesi aczkowych i/lub zachowa n przymusowych (zaburze n obsesyjno-kom- pulsywnych, OCD). PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R1 niepodstawiony lub podstawiony przez R2 i/lub R3 rodnik fenylowy lub naftylowy, lub
Het1,
R2, R3 każdorazowo, niezależnie od siebie Hal, A, OA, OH lub CN,
R4 H, CN, acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA lub CONA2, R 5 H
R4 i R5 razem odpowiedni alkilen zawierający 3-5 atomów C,
Het1 oznacza monocykliczny nienasycony 4-7 członowy pierścień heterocykliczny, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal i który zawiera jeden heteroatom, taki jak tlen i siarka,
A alkil zawierają cy 1-6 atomów C,
Hal F, Cl, Br lub l, przy czym pierścień indolowy może być także zastąpiony przez jednostkę izatyny, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, z wyłączeniem (1H-indolo-5-yl)-(4-fenetylpiperazyno-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny.
Celem wynalazku było znalezienie nowych związków chemicznych mających cenne właściwości, a szczególnie takich, które mogą być wykorzystywane do produkcji leków.
Okazało się, że związki o wzorze l oraz ich fizjologicznie tolerowane sole posiadają cenne właściwości farmakologiczne, przy jednoczesnej dobrej tolerancji, polegające na działaniu na centralny układ nerwowy. Związki te mają silne powinowactwo do receptorów 5-HT2A; wykazują też właściwości antagonistyczne do tego receptora.
Aby potwierdzić in vitro powinowactwo do receptorów 5-HT2A, możliwe jest przeprowadzenie następującego testu (Przykład A1). Receptory 5-HT2A poddaje się działaniu ketanserinu [3H] (substancji znanej z jej powinowactwa do receptora), a następnie poddaje działaniu tej substancji testowany związek. Spadek powinowactwa ketanserinu [3H] do receptora jest oznaką powinowactwa testowanego związku do receptora 5-HT2A. Próbę przeprowadza się analogicznie do opisu J. E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 lub do opisu, na przykład, zamieszczonego w opisie patentowym EP 0320983.
Skuteczność związków według wynalazku, jako antagonistów receptora 5-HT2A można zmierzyć in vitro analogicznie do W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, w: The Peripheral Actions of 5-hydroxytryptamine, wydawnictwo Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, str. 110. Tak, więc skurczenie się ogonowej tętnicy szczura, spowodowane działaniem 5-hydroksytryptaminą za pośrednictwem receptorów 5-HT2A. W celu przeprowadzenia testu, naczynia pierścieniowe, spreparowane z końcowej części tętnicy ogonowej szczura poddano przepłukiwaniu w kąpieli organicznej z nasyconym kwaśnym roztworem. Otrzymany wzrost stężenia 5-hydroksytryptaminy w roztworze odpowiadało łącznemu stężeniu 5-HT. Następnie testowany związek dodano do kąpieli organicznej w odpowiednim stężeniu i wyznaczono drugą krzywą stężenia dla 5-HT. Moc testowanego związku powoduje przesunięcie krzywej stężeń 5-HT w kierunku wysokich stężeń i jest miarą właściwości antagonistycznych receptora 5-HT2A in vitro.
Antagonistyczne właściwości 5-HT2A mogą być oznaczane in vivo analogicznie do M. D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Inne związki wykazujące podobne działanie antagonistyczne do 5-HT2 zostały opisane, na przykład, w opisie patentowym EP 0320983.
Podobne pochodne piperazyny o właściwościach antyarytmicznych zostały opisane, na przykład w opisie patentowym EP 0431945. Inne karbonylowe pochodne indoli o analogicznych właściwościach są opisane w opisie patentowym EP 0599240. W opisie patentowym WO 99/11641 są opisane pochodne fenyloindolu, które posiadają właściwości antagonistyczne 5-HT2.
Związki o wzorze l mogą być stosowane w weterynarii i medycynie do leczenia zaburzeń funkcyjnych centralnego układu nerwowego, jak również do leczenia stanów zapalnych. Mogą być one używane w profilaktyce oraz jako kontynuacja leczenia zawałów mózgu (udarów mózgu) takich jak wylew lub niedokrwienie mózgu oraz do leczenia pozapiramidalnych motorycznych efektów ubocznych neuroleptyków, a także do zaburzeń Parkinsona, do leczenia ostrych i symptomatycznych chorób Alzheimera i stwardnienia bocznego. Znajdują też zastosowanie w leczeniu terapeutycznym mózgu
PL 201 893 B1 i urazów kręgosłupa. Szczególnie odpowiednie są jako farmakologiczne substancje aktywne do środków uspokajających, antydepresyjnych, antypsychozowych, neuroleptycznych, do leczenia nadciśnienia i/lub zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (obsessive-compulsive disorders OCD; por. opis patentowy WO 9524194), stanów lękowych, także do leczenia fizjologicznych zmian wywołanych stanami lękowymi, jak na przykład częstoskurcz, drgawki czy nadmierna potliwość (por. opis patentowy EP 319962), do leczenia ataków paniki, psychoz, schizofrenii, anoreksji, urojonych obsesji, agorafobii, migreny, choroby Alzheimera, zaburzeń snu takich jak bezdech senny, spowolnienia ruchów, zaburzeń w nauce, uzależnionych od wieku zaburzeń pamięci, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia, nadużywania używek takich jak na przykład alkohol, środki nasenne, nikotyna czy psychostymulatory jak na przykład kokaina lub amfetamina (por. opis patentowy US 6004980), zaburzeń funkcji płciowych, stanów bólowych wszystkich typów i fibromialgii (por. opis patentowy WO 9946245).
Związki o wzorze l nadają się do leczenia pozapiramidalnych efektów ubocznych (EPS) w terapii neuroleptycznej. EPS charakteryzuje się symptomami podobnymi do tych, jakie występują przy chorobie Parkinsona, akatchezja (niepokój ruchowy przy chorobie Parkinsona) i zanik reakcji (por. opis patentowy EP 337136). Związki te są też odpowiednie do leczenia anoreksji, anginy, zjawiska Reynaud'sa, zakrzepicy naczyniowej, w profilaktyce migrenowej (por. opis patentowy EP 208235), w leczeniu bólu i nerwobólu (por. opis patentowy EP 320983), w leczeniu syndromu Rett z cechami autystycznymi, syndromu Asperger lub w leczeniu autyzmu i zaburzeń autystycznych, zaburzeń koncentracji, zaburzeń rozwojowych, stanach hiperaktywnych z niedorozwojem umysłowym i stereotypowymi stanami zachowawczymi (por. opis patentowy WO 9524194).
Ponadto, związki te są odpowiednie w leczeniu zaburzeń pracy gruczołów wewnętrznych, jak hiperprolaktinemia, także w przypadku skurczy naczyń, zaburzeń zakrzepowych (por. opis patentowy WO 9946245), nadciśnienia oraz zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Mogą być też wykorzystywane w leczeniu zaburzeń układu krążenia, a takż e pozapiramidalnych symtomów, jak to opisano w opisie patentowym WO 99/1 1641, str. 2, wersy 24-30.
Związki według wynalazku można też wykorzystywać do obniżania ciśnienia śródgałkowego, a takż e do leczenia jaskry. Są też odpowiednie dla zwierzą t w profilaktyce i leczeniu objawów zatrucia spowodowanego podawaniem ergowaliny.
Związki te są również odpowiednie do leczenia zaburzeń działania układu krążenia (opis patentowy WO 99/11641, str. 3, wersy 14-15).
Związki według wynalazku mogą też być stosowane wraz z innymi substancjami biologicznie czynnymi w leczeniu schizofrenii. Możliwe substancje aktywne są wymienione w opisie patentowym WO 99/11641, strona 13, wersy 20-26.
Związki według wynalazku mogą być także stosowane jako półprodukty do tworzenia dalszych leczniczych substancji aktywnych.
Istotą wynalazku są pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny o wzorze l oraz ich fizjologicznie tolerowane kwaśne sole addycyjne.
Istotą wynalazku są także związki o wzorze l i sposoby otrzymywania związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1.
Sposób otrzymywania, zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1 albo 2, pochodnych N-(indolkarbonylo-)piperazyny o wzorze l, z wyłączeniem (1H-indolo-5-yl)-(4-fenetylpiperazyno-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny, charakteryzuje się tym, że
a) związek o wzorze II, w którym
L oznacza Cl, Br, l lub woln ą lub reaktywnie funkcyjnie zmodyfikowaną grupę OH,
R4 i R5 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, reaguje ze związkiem o wzorze III, w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, lub
b) związek o wzorze IV, w którym
R4 i R5 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, reaguje ze związkiem o wzorze V, w którym
L oznacza Cl, Br, l lub wolną lub reaktywnie funkcyjnie zmodyfikowaną grupę OH,
R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, lub
PL 201 893 B1
c) jeśli stosowne, jeden z rodników R1, R4 i/lub R5 jest przekształcany w inny rodnik R1, R4 i/lub
R5, na przykład, przez rozszczepienie grupy OA z utworzeniem grupy OH i/lub przekształcenie grupy
CHO w grupę CN, i/lub powstała zasada o wzorze l jest przekształcana w jedną z jej soli w wyniku reakcji z kwasem.
Istotą wynalazku są również związki o wzorze l zdefiniowane w zastrzeżeniu 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, z wyłączeniem (1H-indol-5-yl)-(4-fenentylpiperazyn-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny, jako leki.
Istotą wynalazku są w szczególności związki o wzorze l zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, jak również ich fizjologicznie tolerowane sole jako leki wykazujące działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
Istotą wynalazku są też związki o wzorze l, oraz ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich sole.
Pierścień indolowy może także być zastąpiony jednostką izatynową. Izatyna jest podstawionym indolem przez podstawniki tlenowe w miejscu 2- i 3- (indol-2,3-dion).
Dla wszystkich rodników, które występują kilkakrotnie, jak na przykład A lub Hal, pozostaje prawdziwe twierdzenie, że ich znaczenia są niezależne wzajemnie od siebie.
Rodnik A oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 6, korzystnie 1, 2, 3 lub 4, szczególnie 1 lub 2, atomy C. Grupa alkilowa oznacza, zatem na przykład, metyl, II także etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, secbutyl lub tert-butyl, także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dimetylobutyl, 1- lub 2-etylobutyl, 1-etylo-1-metylopropyl, 1-etylo-2-metylopropyl, 1,1,2- lub 1,2,2-trimetylopropyl, także trifluorometyl lub pentafluoroetyl.
Grupa acylowa zawiera najlepiej 1-6 atomów C i oznacza, na przykład, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, także trifluoroacetyl lub pentafluoropropionyl.
Grupa alkilenowa oznacza propylen, butylen lub pentylen.
OA korzystnie oznacza grupę metoksy, także etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy lub tert-butoksy.
Hal oznacza fluor, chlor, brom lub jod, szczególnie fluor lub chlor.
R1 oznacza niepodstawiony, korzystnie - jak sygnalizowano - monopodstawiony fenyl lub naftyl, szczególnie preferowany fenyl o-, m- lub p-tolil, o-, m- lub p-etylofenyl, o-, m- lub p-propylofenyl, o-, m- lub p-izopropylofenyl, o-, m- lub p-tertbutylofenyl, o-, m- lub p-trifluorometylofenyl, o-, m- lub p-hydroksyfenyl, o-, m- lub p-nitrofenyl, o-, m- lub p-(trifluorometoksy)fenyl, o-, m- lub p-cyjanofenyl, o-, m- lub p-metoksyfenyl, o-, m- lub p-etoksyfenyl, o-, m- lub p-fluorofenyl, o-, m- lub p-bromofenyl, o-, m- lub p-chlorofenyl, o-, m lub p-(difluorometoksy)fenyl, o-, m- lub p-(fluorometoksy)fenyl, także preferowane 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-difluorofenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dichlorofenyl, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4-lub 3,5-dibromofenyl, 2-chloro-3-metylo-, 2-chloro-4-metylo-, 2-chloro-5-metylo-, 2-chloro-6-metylo-, 2-metylo-3-chloro-, 2-metylo-4-chloro-, 2-metylo-5-chloro-, 2-metylo-6-chloro-, 3-chloro-4-metylo-, 3-chloro-5-metylo- lub 3-metylo-4-chlorofenyl, 2-bromo-3-metylo-, 2-bromo-4-metylo-, 2-bromo-5-metylo-, 2-bromo-6-metylo-, 2-metylo-3-bromo-, 2-metylo-4-bromo-, 2-metylo-5-bromo-, 2-metylo-6-bromo-, 3-bromo-4-metylo-, 3-bromo-5-metylo- lub 3-metylo-4-bromofenyl, 2,4- lub 2,5-dinitrofenyl,
2,5- lub 3,4-dimetoksyfenyl, 3-nitro-4-chlorofenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- lub 3,4,5-trichlorofenyl, 2,4,6-tri-tert-butylofenyl, także preferowane 2-nitro-4-(trifluorometylo)fenyl, 3,5-di(trifluorometylo)fenyl,
2,5-dimetylofenyl, 2-hydroksy-3,5-dichlorofenyl, 2-fluoro-5- lub 4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenyl, 4-chloro-2- lub 4-chloro-3-(trifluorometylo)-, 2-chloro-4- lub 2-chloro-5-(trifluorometylo)fenyl, 4-bromo-2- lub 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenyl, p-jodofenyl, 2-nitro-4-metoksyfenyl, 2,5-dimetoksy-4-nitrofenyl, 2-metylo-5-nitrofenyl, 2,4-dimetylo-3-nitrofenyl, 4-fluoro-3-chlorofenyl, 4-fluoro-3,5-dimetylofenyl, 2-fluoro-4-bromofenyl, 2,5-difluoro-4-bromofenyl, 2,4-dichloro-5-metylofenyl, 3-bromo-6-metoksyfenyl, 3-chloro-6-metoksyfenyl, 2-metoksy-5-metylofenyl lub 2,4,6-triizopropylofenyl.
R1 oznacza także Het1.
Het1 oznacza korzystnie 2- lub 3-furyl, 2- lub 3-tienyl, 1-, 2- lub 3-pirrolyl, 1-, 2-, 4- lub 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- lub 5-pirazolyl, 2-, 4- lub 5-oksazolyl, 3-, 4- lub 5-izoksazolyl, 2-, 4- lub 5-tiazolyl, 3-, 4- lub 5-izotiazolyl, 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-pirimidynyl, także preferowane 1,2,3-triazol-1-, -4- lub -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- lub -5-yl, 1- lub 5-tetrazolyl, 1,2,3-oksadiazol-4- lub -5-yl, 1,2,4-oksadiazol-3- lub -5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2- lub -5-yl, 1,2,4-tiadiazol-3- lub -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4- lub -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- lub 6-2H-tiopyranyl, 2-, 3- lub 4-4-H-tiopyranyl, 3- lub 4-piridazinyl, pirazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-indolil, 1-, 2-, 4- lub 5-benzimidazoil, 1-, 3-, 4-,
PL 201 893 B1
5-, 6- lub 7-benzopirazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- lub 7-benzoksazolyl, 3-, 4- 5-, 6- lub 7-benzizoksazolyl, 2-, 4-,
5-, 6- lub 7-benzotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- lub 7-benzoizotiazolyl, 4-, 5-, 6- lub 7-benz-2,1,3-oksadiazolyl,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinolyn, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-cinnolinyl,
2-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chinazolinyl.
R1 oznacza w bardzo szczególnych przypadkach fenyl, p-chlorofenyl, p-fluorofenyl, tiofen-2-yl, 5-chlorotiofen-2-yl, 2,5-dichlorotiofen-3-yl oraz 2- lub 3-furyl.
R4, R5 oznaczają każdorazowo niezależnie jeden od drugiego w szczególności H, Hal, alkil zawierający 1-6 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-6 atomów C lub grupę hydroksylową, także cyjanową lub acylową.
R4 oznacza korzystnie H, Hal, A, OA, OH, CN lub acyl. R5 oznacza korzystnie H. Zanim związki o wzorze l ulegną związaniu, rodnik R1-CH2-CH2-piperazynokarbonylo zostaje podstawiony do pierścienia indolowego w miejscu 4-, 5-, 6- lub 7-.
Istotą wynalazku są szczególnie te związki o wzorze l, w których co najmniej jeden ze wspomnianych rodników posiada jedno z preferowanych znaczeń wskazanych powyżej. Niektóre preferowane grupy związków mogą być szerzej opisane w poniższych przypisach la do Ig, które odpowiadają wzorowi 1 i których rodniki nie zostały bardziej szczegółowo oznaczone we wzorze l, ale w których:
w la R1 oznacza fenyl;
w Ib R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony albo monopodstawiony przez Hal;
w Ic R1 oznacza fenyl, który jest monopodstawiony przez Hal lub oznacza Het1;
w Id R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal lub oznacza
Het1;
w le R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal lub oznacza
Het1,
Het1 oznacza monocykliczny nienasycony 4-7 członowy pierścień heterocykliczny, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal i który zawiera jeden heteroatom, taki jak tlen i siarka;
w If R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal lub oznacza
Het1,
R4, R5 oznacza każdorazowo niezależnie jeden od drugiego, w szczególności H, Hal lub A,
Het1 oznacza monocykliczny nienasycony 4-7 członowy pierścień heterocykliczny, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal i który zawiera jeden heteroatom, taki jak tlen i siarka;
w Ig R1 oznacza fenyl, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal lub oznacza
Het1,
R4, R5 oznacza każdorazowo niezależnie jeden od drugiego, w szczególności H, Hal lub A,
R4 i R5 oznaczają razem także alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza tienyl lub furyl niepodstawiony, monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal;
w Ih R1 oznacza fenyl niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal lub oznacza Het1,
R4 oznacza H, Hal, CN, Acyl lub A,
R5 oznacza H,
R4 i R5 oznaczają razem także alkilen zawierający 3-5 atomów C,
Het1 oznacza tienyl lub furyl niepodstawiony, monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal, w li R1 oznacza fenyl lub naftyl niepodstawiony lub monopodstawiony przez Hal,
R4 oznacza H, Hal, CN, acyl, A lub CONH2,
R5 oznacza H,
R4 i R5 oznaczają razem także alkilen zawierający 3-5 atomów węgla,
Het1 oznacza tienyl lub furyl niepodstawiony, monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal, przy czym pierścień indolowy może być zastąpiony także przez jednostkę izatynową.
Związki o wzorze l oraz substancje wyjściowe do ich produkcji są otrzymywane poza tym sposobami znanymi per se, takimi jak opisane w literaturze (np. w klasycznych monografiach takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organie Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), mianowicie w warunkach prowadzenia reakcji znanych jako odpowiednie dla wspomnianych reakcji. Możliwe jest też stosowanie w tym przypadku innych znanych wariantów, które nie zostały tu wspomniane bardziej szczegółowo.
PL 201 893 B1
Jeśli jest to stosowne, substancje wyjściowe dla zastrzeżonego procesu mogą być też otrzymane in situ w ten sposób, że nie są one odizolowane od mieszaniny reakcyjnej, ale natychmiast reagują dając związki o wzorze I. Z drugiej strony, możliwe jest też prowadzenie reakcji stopniowo.
W związkach o wzorze II i V, rodnik L oznacza korzystnie Cl lub Br, jakkolwiek może też oznaczać l, OH lub poza tym preferowane reaktywne funkcyjnie zmodyfikowane grupy OH, w szczególności alkilosulfonyloksy posiadające 1-6 (np. metylosulfonyloksy) lub arylosulfonyloksy zawierające 6-10 atomów C (np. benzosulfonyloksy, p-toluenosulfonyloksy, 1- lub 2-naftalenosulfonyloksy) lub poza tym trichlorometoksy, alkoksy, takie jak, na przykład metoksy, etoksy, propoksy lub butoksy, także pentoksy.
Związki o wzorze l można korzystnie otrzymywać w reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze III.
Z reguły substancje wyjściowe do otrzymywania związków II i III są znane; nieznane związki ze wzoru II i III mogą być łatwo przygotowane analogicznie do związków znanych.
Reakcja związków II i III przebiega zgodnie z metodami znanymi z literatury na temat alkilowania i acylowania amin. Jakkolwiek, możliwe jest reagowanie tych związków w obecności obojętnego rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen; ketony jak aceton, butanon; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery takie jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; amidy jak dimetyloformamid (DMF) lub N-metylopirolidon; nitryle jak acetonitryl, i, jeśli odpowiednie, także mieszaniny tych rozpuszczalników lub ich mieszaniny z wodą. Korzystny może być dodatek czynników wiążących kwasy, na przykład wodorotlenków, metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, węglanów lub biwęglanów, lub innych soli mocnych kwasów i metali alkalicznych oraz metali ziem alkalicznych najlepiej potasu, sodu lub wapnia, lub dodatek zasady organicznej jak na przykład trietyloaminy, dimetyloaniliny, pirydyny lub chinoliny lub nadmiar pochodnych piperazyny o wzorze II. W zależności od stosowanych warunków, czas trwania reakcji zawiera się w zakresie od kilku minut do 14 dni; temperatura reakcji zawiera się w przybliżeniu w zakresie od 0 do 150°, zwykle między 20 a 130°.
W dodatku, zwią zki o wzorze l mogą być otrzymywane w reakcji amin o wzorze IV ze skł adnikiem wzoru V, który stanowi R1.
Każdorazowo składniki są z reguły znane lub mogą być otrzymywane, jak już napisano w oparciu o znane sposoby otrzymywania.
Zasada o wzorze l może być uzyskiwania w wyniku przekształcenia w zasocjowaną kwaśną sól przy użyciu kwasu. Dla tej reakcji odpowiednimi kwasami są te, które dostarczają fizjologicznie bezpieczne sole. Tak, więc stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwasy halogenowodorowe takie jak chlorowodór, bromowodór, kwasy fosforowe takie jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas siarkawy, a także kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aryloalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub poliwęglowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- i etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenomono- i -disulfonowy oraz kwas laurylosiarkowy.
Wolne zasady o wzorze l mogą, jeśli jest to stosowne, mogą być uwolnione z ich soli przez działanie na nie silnymi zasadami takimi jak wodorotlenki lub węglany sodu lub potasu, jeśli nie występują inne grupy kwasowe w cząsteczce. W przypadku, gdy związek o wzorze l posiada wolne grupy kwasowe, tworzenie soli może być podobnie osiągnięte przez oddziaływanie z zasadami. Odpowiednimi zasadami są wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zasady organiczne w formie pierwszo-, drugo- i czwartorzędowych amin.
Istotą wynalazku są ponadto leki wykazujące antagonistyczne działanie dla receptora 5-HT2A, do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia, ataków paniki, anoreksji nerwicowej, zaburzeń snu, w tym bezdechu sennego, objawów przedmiesiączkowych, do zapobiegania i zwalczania skutków zawału mózgowego, takich jak wylew czy miejscowe niedokrwienie mózgu, i/lub do pozytywnego oddziaływania na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD).
Istotą wynalazku jest także preparat farmaceutyczny zawierający między innymi co najmniej jeden z leków według wynalazku, a także, jeśli odpowiednie, nośniki i/lub substancje pomocnicze.
PL 201 893 B1
W tym przypadku, leki mogł yby być razem doprowadzone do odpowiedniej dawki, z co najmniej jednym stałym, ciekłym i/lub półciekłym nośnikiem lub substancją pomocniczą.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków według wynalazku i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do produkcji leków, wykazujących działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków według wynalazku i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leków wykazujących działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia, ataków paniki, anoreksji nerwicowej, zaburzeń snu, w tym bezdechu sennego, objawów przedmiesiączkowych, do zapobiegania i zwalczania skutków zawału mózgowego, takich jak wylew czy miejscowe niedokrwienie mózgu, i/lub do pozytywnego oddziaływania na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD).
Preparaty farmaceutyczne mogą być stosowane jako środki lecznicze w medycynie i weterynarii. Odpowiednimi nośnikami są substancje organiczne i nieorganiczne, które są odpowiednie do podawania wewnętrznego (np. doustnego) lub zewnętrznego lub domiejscowo i nie reagowałyby z nowymi związkami, jak na przykład z wodą, olejem roślinnym, alkoholem benzylowym, glikolem polietylenowym, żelatyną, węglowodanami jak laktoza i skrobia, stearynianem magnezu, talkiem i wazeliną. W szczególności tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, soki, krople lub czopki stosowane do użytku wewnętrznego, roztwory, szczególnie roztwory olejowe i wodne, ponadto zawiesiny, emulsje lub implanty, stosowane do użytku zewnętrznego i maści, kremy lub pudry do użytku miejscowego. Nowe związki mogą być także liofilizowane, a liofilizacja wykorzystywana jest na przykład w produkcji zastrzyków.
Wspomniane preparaty mogą być sterylizowane i/lub zawierać substancje pomocnicze takie jak smary, środki konserwujące, stabilizatory i/lub środki nawilżające, emulgatory, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, przyprawy smakowe i/lub środki zapachowe. Mogą one, jeśli jest to stosowne, zawierać jeden lub kilka innych substancji aktywnych, np. jedną lub kilka witamin.
W tym przypadku regułą jest, ż e substancje wedł ug wynalazku mogą być podawane analogicznie do znanych preparatów, szczególnie w dawkach zawierających się w zakresie 0.1 do 500 mg na jednostkę, korzystnie w przybliżeniu między 5 a 300 mg/jednostkę dawki. Dzienna dawka powinna zawierać się w przedziale między 0.01 a 250 mg/kg, najkorzystniej między 0.02 a 100 mg/kg wagi ciała.
W tym przypadku regułą jest, że substancje zgodne z wynalazkiem powinny być podawane najlepiej w dawkach w przybliżeniu między 1 a 500 mg, korzystnie między 5 a 100 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka powinna zawierać się w przedziale w przybliżeniu 0.02-10 mg/kg wagi ciała. Dawki specyficzne dla każdego pacjenta indywidualnie zależą od bardzo wielu czynników, na przykład od skuteczności zastosowanego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu przyjmowania leku, szybkości wydzielania, kombinacji substancji leczniczych oraz mocy działania na poszczególne choroby, dla których terapia została przepisana. Stosowanie doustne jest preferowane.
Wszystkie temperatury podawane są w °C. W poniższych przykładach „praca w zwykłych warunkach” oznacza: jeśli jest to konieczne, rozpuszczalnik jest usuwany, jeśli konieczne, dodawana jest woda, jeśli konieczne, mieszanina jest kontrolowana, zależnie od budowy produktu końcowego, aby pH utrzymywało się w granicach od 2 do 10, ekstrakcja przeprowadzana jest octanem etylu lub dichlorometanem, faza organiczna wysuszona nad siarczanem sodowym, przefiltrowana i zatężona, a pozostałość oczyszczona metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
P r z y k ł a d A1
Preparatyka zawiesiny receptorów 5-HT2A:
Przednia warstwa korowa szczura jest homogenizowana z lodowatym buforem. Homogenat jest wirowany przez 10 minut w 4°C z obrotami 50.000. Granulka jest powtórnie zawieszana w 2.5 ml lodowatego potrójnego buforu, łączona z 10 ml dodatkowego buforu i odwirowywana jak opisano. Następnie granulka jest ponownie zawieszana w buforze i rozcieńczana tak, aby otrzymać homogenat, który zawiera 60 mg surowca/ml.
0.1 ml zawiesiny, 100 μΐ 5nM roztworu [3H] ketanserinu, 100 μΐ roztworu testowanego związku (stężenie w zakresie od 10-5 do 10-10 mol/litr) umieszcza się w ogrzewanych rurkach i łączy z 1 ml buforu. Rurki są inkubowane przez 15 minut w 37°C. Po zakończeniu ogrzewania przez zanurzenie rurki do łaźni lodowej, ochłodzoną zawiesinę filtruje się przez szklany filtr pod próżnią. Filtrat jest
PL 201 893 B1 przemywany 3 x 5 ml zimnego buforu i przenoszony do scyncylacyjnej rurki. Filtrat jest analizowany za pomocą cieczowej spektrometrii scyncylacyjnej w 8 ml scyncylacyjnego fluidu Triton X.
P r z y k ł a d 1
Roztwór 2 g 4-karboksyindolu i 8.1 g jodku 2-chloro-1-metylopirydyny w 60 ml N-metylopirolidonu (NMP) poddano działaniu roztworu 2.36 g 4-fenetylopiperazyny i 8.2 g etylodiizopropyloaminy (EDIPA) w 20 ml NMP i mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę obrabiano w zwykły sposób i otrzymano surowy produkt, który rozpuszczono w acetonie i strącono chlorowodorek stosując wodny roztwór kwasu solnego. Po suszeniu uzyskano 4.59 g chlorowodorku (1H-indol-4-yl)-(4-fenetylo-
Analogicznie otrzymano następujące związki:
chlorowodorek (1H-indol-4-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu o temp. topnienia 250°C, (1H-indol-4-yl)-[4-(tiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-4-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-4-yl)-[4-(tiofen-3-yloetylo)piperazyn-1-yl]-metanonu, chlorowodorek (1H-indol-4-yl)-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu o temp. topnienia 166-168°C, (1H-indol-5-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-5-yl)-[4-(tiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-5-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-5-yl)-[4-(tiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-5-yl)-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (3-formylo-1H-indol-5-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp.
top. 240.9°C, (1H-indol-6-yl)-(4-fenetylopiperazyn-1-yl)-metanon, chlorowodorek (1H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. top. 284.0-284.4°C, chlorowodorek (1H-indol-6-yl)-[4-(tiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. top.204.2-205.7°C, chlorowodorek (1H-indol-6-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. top. 251.0-252.5°C, (1H-indol-6-yl)-[4-(tiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (1H-indoI-6-yl)-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, o temp.
topn. 240-241°C, (3-formylo-1H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorofenetyl)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorofenetyl)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp.
topn. 280°C, chlorowodorek (1H-indol-7-yl)-(4-fenetylopiperazyn-1-yl)-metanonu, temp. topn. 221°C, chlorowodorek (1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 274°C (1H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (1H-indol-7-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 251.0-252.5°C, (1H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (1H-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (3-formylo-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn.
287°C,
PL 201 893 B1 chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp.
topn. powyżej 300°C, (2,3-dimetylo-1H-indol-7-yl)-(4-fenetylopiperazyn-1-yl)-metanon, (2,3-dimetylo-1H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-2-yl)-piperazyn-1-yl]-metanonu, o temp. topn. 86.5-89°C, (2,3-dimetylo-1H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (2,3-dimetylo-1H-indol-7-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (2,3-dimetylo-1H-indol-7-yl)-[4-(tiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (2,3-dimetylo-1H-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-(4-fenetylopiperazyn-1-yl)-metanonu, temp.
topn. 235-237°C, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(4-fluorofenoetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(tiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(tiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(2,5-dichlorotiofen-3-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanon, chlorowodorek (3-formylo-1H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn.
279.3°C, chlorowodorek (1H-indol-6-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 257.5-259.0°C, chlorowodorek (1H-indol-4-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 266-267°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-5-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 210°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-[4-(naftylo-2-yl-etylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 284.0-285.5°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-4-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 284.0-285.5°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-4-yl)-[4-(2-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 213-215.5°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-[4-(2-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 212.5-214°C, chlorowodorek (3-aminokarbonyl-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 280-281°C, metylosulfonian (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 212.5-214°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-[4-(5-chlorotiofen-2-yloetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 301.5-303.0°C, metylosulfonian (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-(4-fenetylopiperazyn-1-yl)-metanonu, temp. top 294.7-297.0°C, chlorowodorek (3-cyjano-1H-indol-7-yl)-[4-(2,4-difluorofenetylo)-piperazyn-1-yl]-metanonu, temp. topn. 295.6-297.0°C,
7-{4-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]piperazyn-1-karbonylo}-1H-indolo-2,3-dion.
Poniższe przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
P r z y k ł a d A: Zastrzyki
Roztwór 100 g związku aktywnego o wzorze l oraz V g dwusodowego wodorofosforanu w 3 litrach podwójnie destylowanej wody doprowadza się do pH 6.5 za pomocą 2N kwasu solnego, przeprowadza się sterylną filtrację, umieszcza się w ampułkach, poddaje liofilizacji i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 5 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g aktywnego związku o wzorze l stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do formy i pozostawia do ostygnięcia. Każdy z czopków zawiera 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d C: Roztwór
Roztwór przygotowywany jest z 1 g aktywnego związku o wzorze l, 9.38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28.48 g NaH2PO4 x 12H2O i 0.1 g chlorku benzakonium w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Doprowadza się
PL 201 893 B1 go do pH 6.8, dopełnia do 1 l i sterylizuje przez napromieniowane. Roztwór może być stosowany jako krople do oczu.
P r z y k ł a d D: Maść
500 mg związku aktywnego o wzorze l miesza się z 99.5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
P r z y k ł a d E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg związku aktywnego o wzorze l, 4 kg laktozy, 1.2 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 10 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane
Analogicznie do Przykładu E, tabletki są prasowane i powlekane w zwykły sposób sacharozą, skrobią ziemniaczaną, talkiem, tragakantem i barwnikiem.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg aktywnego związku o wzorze l umieszcza się w twardej kapsule z żelatyny w zwykły sposób tak, aby każda kapsuła zawierała 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d H: Ampułki
Roztwór 1 kg aktywnego związku o wzorze l w 60 l podwójnie destylowanej wody umieszcza się w ampułkach, liofilizuje w aseptycznych warunkach i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg związku aktywnego.
Claims (9)
1. Pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R1 niepodstawiony lub podstawiony przez R2 i/lub R3 rodnik fenylowy lub naftylowy, lub Het1,
R2, R3 każdorazowo, niezależnie od siebie Hal, A, OA, OH lub CN,
R4 CN, acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA lub CONA2,
R5 H,
R4 i R5 razem odpowiedni alkilen zawierający 3-5 atomów C,
Het1 oznacza monocykliczny nienasycony 4-7 członowy pierścień heterocykliczny, który jest niepodstawiony lub monopodstawiony lub dipodstawiony przez Hal i który zawiera jeden heteroatom, taki jak tlen i siarka,
A alkil zawierają cy 1-6 atomów C,
Hal F, Cl, Br lub l, przy czym pierścień indolowy może być także zastąpiony przez jednostkę izatyny, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, z wyłączeniem (1H-indolo-5-yl)-(4-fenetyl-piperazyno-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny.
2. Pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny o wzorze l, wybrane z grupy obejmującej a) (3-cyjano-1H-indolo-7-yl)[4-(4-fluorofenetyl)piperazyno-1-yl]-metanon, b) (3-aminokarbonylo-1H-indolo-7-yl)[4-(4-fluorofenetyl)piperazyno-1-yl]-metanon, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
3. Sposób otrzymywania związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1 albo 2, z wyłączeniem (1H-indolo-5-yl)-(4-fenetyl-piperazyno-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny, znamienny tym, że
a) związek o wzorze II, w którym
L oznacza Cl, Br, l lub wolną lub reaktywnie funkcyjnie zmodyfikowaną grupę OH,
R4 i R5 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, reaguje ze związkiem o wzorze III, w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, lub b) związek o wzorze IV, w którym
R4 i R5 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, reaguje ze związkiem o wzorze V, w którym
L oznacza Cl, Br, l lub wolną lub reaktywnie funkcyjnie zmodyfikowaną grupę OH,
R1 ma znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1, lub
PL 201 893 B1
c) jeśli stosowne, jeden z rodników R1, R4 i/lub R5 jest przekształcany w inny rodnik R1, R4 i/lub
R5, na przykład, przez rozszczepienie grupy OA z utworzeniem grupy OH i/lub przekształcenie grupy
CHO w grupę CN, i/lub powstała zasada o wzorze l jest przekształcana w jedną z jej soli w wyniku reakcji z kwasem.
4. Związki o wzorze l zdefiniowane w zastrz. 1 albo 2 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, z wyłączeniem (1H-indolo-5-yl)-(4-fenetyl-piperazyno-1-yl)metanonu oraz 1-((5-metoksy-1H-indolo-7-yl)-karbonylo)-4-(2-fenetyl)piperazyny, jako leki.
5. Związki o wzorze l zdefiniowane w zastrz. 1 albo 2 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, jako leki mające działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
6. Lek według zastrz. 5, do terapii psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia, ataków paniki, anoreksji nerwicowej, zaburzeń snu, w tym bezdechu sennego, objawów przedmiesiączkowych, do zapobiegania i zwalczania skutków zawału mózgowego, takich jak wylew czy miejscowe niedokrwienie mózgu, i/lub do pozytywnego oddziaływania na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD).
7. Preparat farmaceutyczny zawierający witaminy oraz co najmniej jeden lek zdefiniowany w zastrz. 6 oraz dodatkowo, jeżeli stosowne, nośnik i/lub substancję pomocniczą.
8. Zastosowanie związków wzorze l, zdefiniowanych w zastrz. 1 albo 2 oraz ich fizjologicznie tolerowanych soli do otrzymywania leku wykazującego działanie antagonistyczne dla receptora 5-HT2A.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, do otrzymywania leku do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego, choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia, ataków paniki, anoreksji nerwicowej, zaburzeń snu, w tym bezdechu sennego, objawów przedmiesiączkowych, do zapobiegania i zwalczania skutków zawału mózgowego, takich jak wylew czy miejscowe niedokrwienie mózgu, i/lub do pozytywnego oddziaływania na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934433A DE19934433A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353446A1 PL353446A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL201893B1 true PL201893B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=7915702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353446A PL201893B1 (pl) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny, sposób ich otrzymywania, preparat farmaceutyczny zawierający pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny oraz ich zastosowanie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6838461B1 (pl) |
| EP (1) | EP1198453B9 (pl) |
| JP (2) | JP5242871B2 (pl) |
| KR (1) | KR100779207B1 (pl) |
| CN (1) | CN1229345C (pl) |
| AR (1) | AR024819A1 (pl) |
| AT (1) | ATE236877T1 (pl) |
| AU (1) | AU770411B2 (pl) |
| BR (1) | BR0012607A (pl) |
| CA (1) | CA2383779C (pl) |
| CZ (1) | CZ300510B6 (pl) |
| DE (2) | DE19934433A1 (pl) |
| DK (1) | DK1198453T5 (pl) |
| ES (1) | ES2192535T3 (pl) |
| HK (1) | HK1048636B (pl) |
| HU (1) | HUP0201988A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA02000730A (pl) |
| MY (1) | MY122531A (pl) |
| NO (1) | NO322154B1 (pl) |
| PL (1) | PL201893B1 (pl) |
| PT (1) | PT1198453E (pl) |
| RU (1) | RU2251548C2 (pl) |
| SK (1) | SK286066B6 (pl) |
| UA (1) | UA73518C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001007435A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201486B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
| IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
| US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
| US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
| DE10102053A1 (de) * | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline |
| BR0210411A (pt) | 2001-06-15 | 2004-08-17 | Hoffmann La Roche | Derivados 4-piperazinilindol com afinidade para o receptor 5-ht6 |
| BR0210628A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-08-10 | Becton Dickinson Co | Liberação intradérmica de vacinas e agentes terapêuticos genéticos via microcânula |
| DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
| GB0203811D0 (en) | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
| DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
| EP1539241A2 (en) * | 2002-08-30 | 2005-06-15 | Becton, Dickinson and Company | Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds |
| DE10246357A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten |
| EP1635876A4 (en) * | 2003-06-13 | 2009-05-06 | Becton Dickinson Co | IMPROVED INTRADERMAL ADMINISTRATION OF BIOACTIVE AGENTS |
| JP2007503435A (ja) * | 2003-08-26 | 2007-02-22 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | 治療薬の皮内送達法 |
| WO2005091922A2 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Becton, Dickinson And Company | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
| CA2564068A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-17 | Samaritan Pharmaceuticals, Inc. | Use of (4-alkylpiperazinyl) (phenyl) methanones in the treatment of alzheimer's disease |
| WO2005115360A2 (en) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Becton, Dickinson And Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
| DE102004047517A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| BRPI0515860B8 (pt) * | 2004-12-21 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de tetralin e indano, seus usos, e composição farmacêutica |
| GT200600042A (es) * | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
| BRPI0711556A2 (pt) | 2006-05-05 | 2011-11-08 | Merck Patent Gmbh | fosfato de (3-ciano-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-i l]metanona cristalina |
| US7514433B2 (en) * | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| BRPI0811245B1 (pt) * | 2007-05-14 | 2021-05-25 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd | Composto derivado de carbamoilóxi-aril-alcanoil-aril-piperazinas e seus usos |
| EP2008656A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Bergen Teknologioverforing AS | Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia |
| WO2009023253A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Arena Pharmaceuticals Inc. | IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
| KR101062376B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
| US9308323B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-04-12 | Smiths Medical Asd, Inc. | Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump |
| RU2549963C1 (ru) * | 2014-04-08 | 2015-05-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) | Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена |
| EP3419976B1 (en) | 2016-02-25 | 2021-04-07 | Asceneuron SA | Acid addition salts of piperazine derivatives |
| GB2554371B (en) * | 2016-09-22 | 2019-10-09 | Resolute Energy Solutions Ltd | Well apparatus and associated methods |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101601B1 (fi) | 1987-09-24 | 1998-07-31 | Jencap Research Ltd | Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmisteen valmistusmenetelmässä |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
| ZA954689B (en) | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
| WO1998006715A1 (en) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
| GB9718712D0 (en) * | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
| DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
| DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| WO2005099240A1 (ja) * | 2004-04-07 | 2005-10-20 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | 情報交換支援装置、情報交換支援方法、及び情報交換支援プログラム |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934433A patent/DE19934433A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 DE DE50001729T patent/DE50001729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 HK HK03100811.4A patent/HK1048636B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 PL PL353446A patent/PL201893B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 UA UA2002021354A patent/UA73518C2/uk unknown
- 2000-07-07 US US10/031,367 patent/US6838461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 CZ CZ20020068A patent/CZ300510B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 JP JP2001512519A patent/JP5242871B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 KR KR1020027000315A patent/KR100779207B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 SK SK51-2002A patent/SK286066B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 ES ES00949288T patent/ES2192535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 CN CNB00810719XA patent/CN1229345C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CA CA2383779A patent/CA2383779C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006464 patent/WO2001007435A2/de not_active Ceased
- 2000-07-07 EP EP00949288A patent/EP1198453B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 BR BR0012607-1A patent/BR0012607A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 DK DK00949288T patent/DK1198453T5/da active
- 2000-07-07 PT PT00949288T patent/PT1198453E/pt unknown
- 2000-07-07 AU AU62704/00A patent/AU770411B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 AT AT00949288T patent/ATE236877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 MX MXPA02000730A patent/MXPA02000730A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 RU RU2002103302/04A patent/RU2251548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 HU HU0201988A patent/HUP0201988A3/hu unknown
- 2000-07-20 MY MYPI20003320A patent/MY122531A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103775A patent/AR024819A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020307A patent/NO322154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ZA ZA200201486A patent/ZA200201486B/en unknown
-
2004
- 2004-12-17 US US11/013,908 patent/US7084143B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-29 JP JP2011166851A patent/JP2012006940A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201893B1 (pl) | Pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny, sposób ich otrzymywania, preparat farmaceutyczny zawierający pochodne N-(indolkarbonylo-)piperazyny oraz ich zastosowanie | |
| US20030130287A1 (en) | Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists | |
| US6723725B1 (en) | Indole derivatives | |
| KR100854481B1 (ko) | 피페라진일카르보닐퀴놀린 및 이소퀴놀린 | |
| ZA200202291B (en) | Piperidine alcohols. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110707 |