CZ300510B6 - Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ300510B6
CZ300510B6 CZ20020068A CZ200268A CZ300510B6 CZ 300510 B6 CZ300510 B6 CZ 300510B6 CZ 20020068 A CZ20020068 A CZ 20020068A CZ 200268 A CZ200268 A CZ 200268A CZ 300510 B6 CZ300510 B6 CZ 300510B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indol
methanone
formula
piperazine
indolecarbonyl
Prior art date
Application number
CZ20020068A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200268A3 (cs
Inventor
Böttcher@Henning
Greiner@Hartmut
Harting@Jürgen
Bartoszyk@Gerd
Seyfried@Christoph
Amsterdam@Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200268A3 publication Critical patent/CZ200268A3/cs
Publication of CZ300510B6 publication Critical patent/CZ300510B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty N-(indolkarbonyl)piperazinu vzorce I, kde je R.sup.1.n. fenyl nebo naftyl, poprípade substituovaný zbytkem R.sup.2.n. a/nebo R.sup.3.n., nebo Het.sup.1.n.; R.sup.2.n., R.sup.3.n. je Hal, A, OA, OH nebo CN; ze substituentu R.sup.4.n. a R.sup.5.n., které jsou pripojeny v kterékoliv z dostupných poloh indolového kruhu R.sup.4.n. je H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH.sub.2.n., CONHA nebo CONA.sub.2.n. a R.sup.5.n. je H, nebo, alternativne, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenají dohromady alkylen se 3 až 5 C; Het.sup.1.n. je mono- nebo bicyklická heterocyklická nenasycená skupina poprípade mono- nebo disubstituovaná Hal, A, OA, nebo OH a obsahující 1, 2 nebo 3 stejné nebo ruzné heteroatomy, jako je N, O a S; A je alkyl s 1 až 6 C; Hal je F, Cl, Br nebo I; pricemž indolový kruh muže být také nahrazen isatinovou jednotkou, a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty s výjimkou (1H-indol-5-yl)(4-fenethylpiperazin-1-yl)methanonu a 1-((5-methoxy-1H-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenethyl)piperazinu; zpusob jeho prípravy, použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem.

Description

Derivát N-0ndolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek $ jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká dále definovaného derivátu N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsobu jeho přípravy, jeho použití a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Tento derivát je užitečný jako léčivo mající 5-HT2A receptorovou antagonistovou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HT2A antagonistické vlastnosti jsou popsány například v evropském patentovém spise EP 0 320 983.
Podobné deriváty piperazinu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 431 945.
Jiné indol karbony lové deriváty s analgetickými vlastnostmi jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0 599 240.
V přihlášce WO 99/11641 se popisují deriváty fenylindolu s 5—HT2 antagonistickými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I
P1 (I), kde znamená
R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R2 a/nebo R3, nebo znamená skupinu Het1,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH nebo CN, ze substituentu R4 a R5, které jsou připojeny v kterékoliv z dostupných poloh indolového kruhu představuje
R4 H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONA2 a
R5 H nebo alternativně
- 1 CZ 300510 B6
R4, R5 dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy, jako je dusík, kyslík a síra,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž índolový kruh může být také nahrazen isatinovou jednotkou, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenethylpiperazin-l-yl)methanonu a 1-((5methoxy-lH-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenethyl)piperazinu.
Derivát N-(Índolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I je s výhodou zvolen ze souboru zahrnujícího (a) (3-kyano—1 H-indol-7-yl) [4 (4 íluorfenethyl)piperazin 1 yljmethanon.
(b) (3-aminokarbonyl-lH-indol-7-yl) [4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanon a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy derivátu N-{indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I nebo jeho solí s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenethylpiperazin-l-yl)methanonu a 1((5-methoxy - l H indol-7-yl)karbonyl 4 <2-fenethyl)piperazinu. při němž se
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R4 a R5 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce III
kde R1 má význam uvedený výše, nebo
-2 CZ 300510 B6
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(iv), kde R4 a R5 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce V L CIL CIh-R1 (V), kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má význam uvedený výše, a/nebo
c) popřípadě se jedna ze skupin R1, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R1, R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina O A štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
Předmětem vynálezu je dále také derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4—fenethylpiperazin—1yl)-methanonu a 1—((5-methoxy-iH-indol-7-yl)karbonyl)—4—(2-fenethyl)piperazinu pro použití jako léčivo, zejména jako léčivo mající 5—HT2A receptorovou antagonistovou účinnost a zvláště pak pro použití pro léčení psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, projevu náhlé úzkosti, anorexia nervosa, poruch spánku včetně zástavy dechu při spánku, premenstruačního syndromu, pro profylaxi a léčení následků mozkového infarktu, jako jsou mrtvice a mozková ischemie a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování, obsesivní nutkavé poruchy OCD.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu definovaný výše a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.
Konečně je předmětem vynálezu také použití derivátu N-(indolkarbonyl)piperazinu definovaného výše a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-HT2a receptor antagonistické vlastnosti, zvláště vhodných pro léčení výše uvedených chorob.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I ajejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-HT2A; kromě toho mají 5 -HT2a receptorové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5—HT2a je možno použít například následující test (příklad A1): Receptory 5-HT2A jsou vystaveny [3Η]ketanšeřinu (látka známá pro svou afinitu k reeeptoru) a testované sloučenině. Pokles afinity [3H]ketanserinu k reeeptoru je znamením afinity testované látky k reeeptoru 5-HT2A. Detekce se provádí obdobně jako popsal J. E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 0 320 983.
-3CZ 300510 B6
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-ΗΤ2Λ se dá měřit in vitro obdobně jako popsal W. Feniuk a kol. (Mechanismy 5-hydroxytryptaminem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 1 10, vydavatel Fozardem JR, Oxford University Press, New York, 1989). Kontraktilita arterie krysího ocasu, způsobovaná 5hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT? α· V testovacím systému se podrobí cévní prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceným roztokem v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5—hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a změří se druhá koncentrační křivka pro 5HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptor antagonistické vlastnosti in vitro.
5-HT2a receptor antagonistická vlastnost se dá zjišťovat in vivo (M. D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicíně k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků neuroleptik na motorické vedlejší účinky a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se však hodí jako farmaceuticky účinné látky pro anxiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsedantně kompulsivních poruch, OCD; viz například přihlášku WO 95/24194) pro ošetřování stavů úzkosti a také fyziologických změn, které doprovázejí stavy úzkosti, jako je například tachykardie, třes nebo pocení (viz například spis EP 319962), pro léčení záchvatů strachu, psychózy, schizofrenie, anorexie, halucinačního nutkání, agorafobie, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch spánku a také zástavy dechu ve spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruch jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti, jako například na alkoholu, opiátech, nikotinu, psychostimulantech jakojsou například kokain nebo amfetaminy (viz například patentový spis US 6 004 980), poruch sexuálních funkcí, stavů bolesti všech typů a fíbromyalgie (viz například přihlášku WO 99/46245).
Sloučeniny obecného vzorce 1 se hodí k léčení extrapyramidálních vedlejších účinků (EPS) v neuroleptické drogové terapii. EPS jsou charakterizovány syndromy podobnými Parkinsonovým, neposedností a dystonickými reakcemi (viz například EP 337136). Hodní se dále k léčení stavů, jako jsou nechutenství, anorexie nervosa, angína, Reynaudův fenomén, koronární vasospasmus, k profylaxi migrény (viz například EP 208 235), bolesti a neuralgie (viz například spis EP 320 983), k léčení stavů jako jsou Rettův syndrom s autístickými znaky, Aspergerův syndrom nebo autismus a autistické poruchy, stavy koncentrační nedostatečnosti, vývojové poruchy, hyperaktivní stavy s mentálním zpožděným vývojem a stereotypické stavy chování (viz například WO 95/24194).
Kromě toho se hodí k léčení endokrinních poruch, jako je hyperprolaktinaemie, dále při vasospasmických, thrombických poruchách (viz například WO 9946245), hypertensi a gastrointestinálních poruchách.
Hodí se dále k léčení kardiovaskulárních chorob a také extrapyramidálních symptomů popsaných například v patentové publikaci WO 99/11641, str. 2, r. 24 až 30.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižování nítroočního tlaku a k léčení zeleného zákalu. Hodí se také u zvířat k profylaxi a léčení symptomů intoxikace při podávání ergovalinu.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému (WO 99/11641. str. 3, řádky 14 až 15).
-4CZ 300510 Β6
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schizofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v patentové přihlášce WO 99/11641 (str. 13, řádek 20 až 26).
Lze jich dále použít jako výchozích látek k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I spadají rovněž jejich enantiomery a diastereomery ajejích soli. Jak je uvedeno výše indolový kruh těchto sloučenin může být také nahrazen isatinovou jednotkou. Isatin je v poloze 2 a 3 oxoskupinou substituovaný indol, tedy je to indol-2,3-dion.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, například A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6, s výhodou s 1, 2, 3, 4 a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, ísopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo tercbutylová, dále také n-pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethyIpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,32,2-, 2,3-nebo 3,3-dimethylbutylová, 1-nebo 2—ethyl butylová, l-ethyl-l-methylpropylová, 1ethyl-2-methyl propylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová dále trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dále trifluoracetylová nebo pentafluorpropi ony lová skupina. Alkylenovou skupinou se míní skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxy skupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru.
Symbol R1 znamená nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno substituovanou skupinou fenylovou nebo naftylovou, zvláště s výhodou skupinu o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluorm ethoxy fenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo p—methoxy fenylovou, o—, m— nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p—difluormethoxy fenylovou, o-, m- nebo p-ťluormethoxy fenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou,
2- chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methyl fenylovou, 2ehlor-5methytfenylovou,
2—methyl-3-chlorfenylovou,
2-methyl-6-chlorfenylovou,
-methy 1—4-ch 1 o rfe ny I ovou,
2-brom-5-methy 1 feny 1 ovou,
2-methyI-4-bromfenylovou,
-b rom-4-methy 1 fenylovou,
3- methyl-4—bromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo 3,4—dimethoxyfenylovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro—4-trifluormethylfenylovou, 3,52-chlor—6-methyl fenyl ovou,
2- methyl-5-chlorfenylovou,
3- chlor-5-methylfenyIovou, 2-brom~4—methylfenyl ovou, 2-methy 1-3—bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenyIovou,
2— methyl—4—chlorfenylovou,
3- ch lor-4-methy 1 feny lovou, 2-brom-3 -methy lfeny 1 ovo u, 2-brom-6-methyl fenyl ovou, 2-methy l-5-bromfeny lovou, 3 -brom-5-methy 1 fe ny 1 ovou,
-5 CZ 300510 B6 di-(trifluQrmethyl)fenylovou, 2,5-dimethyl fenylovou, 2-hydroxy--3,5-dichlorfenylovou, 2fluor-5-nebo 4-fluor-3-trífluormethylfenylovou, 4 chlor -2- nebo 4-chlor-3-trífluormethylfenylovou, 2-chlor-M- nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo
4-brom-3-tif1uormethylfenylovou, p-j od feny lovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,5-dimethoxy—4 nitrofenylovou, 2-methyl-5-nitrofenylovou, 2,4-dimethyl-3-nitrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4--fluor-3,5-dimethyl fenylovou, 2-fluor-M-bromfenylovou, 2,5-diťluor-4-brom fenylovou, 2.4-dichlor-5--methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou,
3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methyl feny lovou nebo 2,4,6-triisopropylfenylovou.
Symbol R1 znamená také skupinu Het1.
Het1 znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thieny lovou, 1-, 2- nebo
3- pyrrotylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-,
4- nebo 5--oxazoly lovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-,
4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazotylovou, 1,2.3-oxadiazol 4 nebo 5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thÍadíazol—4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyrany1ovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 24-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazoly lovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, Ίnebo 8-ehinazoliny lovou skupinu.
Symbol R1 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, p-chlorfenylovou, p-fluorfeny lovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou a 2- nebo 3-furylovou skupinu.
Symbol R4 znamená s výhodou vodíku, skupinu Hal, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu dále kyanoskupinu a acylovou skupinu, zvláště H, Hal, A, OA, OH, CN nebo Acyl.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu -CH2-CH2-piperazin-karbonylovou a která je v poloze 4, 5, 6 nebo 7 indolového kruhu substituována.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce 1 jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la R1 skupinu fenylovou;
lb R1 skupinu fenylovou, která je nesubstituována neboje monosubstituována atomem halogenu;
lc R1 atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo skupinu Het1;
ld R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinou fenylovou nebo Het1;
Ie R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1;
-6CZ 300510 B6
Het1 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubstituována nebo je monosubstituována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry;
If R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4 atom vodíku, halogenu nebo skupinu A,
R5 atom vodíku nebo skupinu A,
Het1 nenasycenou heterocyklickou skupinu, která je nesubstituována nebo je monosubstítuována nebo disubstituována atomem halogenu nebo skupinou A a obsahuje jeden nebo dva stejné nebo odlišné heteroatomy, jako jsou atom dusíku, kyslíku a síry;
Ig R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4 H, Hal nebo A,
R5 H,
R4 a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A mono substituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo fuiylovou skupinu;
Ih R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou nebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl nebo A,
R5 H,
R4 a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het' nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo furylovou skupinu;
li R1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu substituovanou skupinu fenylovou naftylovou nebo Het1,
R4 H, Hal, CN, Acyl A nebo CONH2,
R5 H,
R4 a R5 také dohromady alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 nesubstituovanou nebo atomem halogenu nebo skupinou A monosubstituovanou nebo disubstituovanou thienylovou nebo furylovou skupinu; a přičemž índolový kruh může být nahrazen isatinovou jednotkou.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistryl, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce II a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-tolylsulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupínu nebo 2-nafitalensulfonyloxyskupinu) nebo také tríchlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
-7CZ 300510 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravit o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylaci nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethy lani] inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčníeh podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakění teplota je přibližně 0 až 150°C, zpravidla 20 až 130 °C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V obsahující skupinu R1. Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsanými způsoby.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heteroeyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pi valová, d iethy 1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methan sulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafitalenmonosulfonová a naftalend i sulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalickými zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HT3A receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingfonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD),
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látky.
Za tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi sjednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
- 8 CZ 300510 B6
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5—HT2A receptorové antagonistové působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní ave veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo top ické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte Iných prostředků.
Prostředky podle vynálezu se mohu sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové a/nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg na dávkovači jednotku, zvláště přibližně 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakění směs se extrahuje ethylacetátein nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al
Příprava suspenze 5—HT2A receptorů:
-9CZ 300510 B6
Čelní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru. Homogenízát se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 °C a 50000 X G. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsán. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenízát, který obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku [3H]ketanserinu, 100 μΐ roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru 105 až 10“l° mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se inkubuje po dobu 15 minut při teplotě 37 °C. Po ukončení inkubace io ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát 5 ml studeného pufru a převedou se do scintílační zkumavky.
Filtry se analyzují kapalinovou scintílační spektrometrií v 8 ml Triton X scintilátorové kapalině.
Příklad 1
Roztok 2,36 g 4-fenethylpiperazinu a 8,2g ethyldiisopropylaminu (EDIPA) ve 20 ml N-methylpyrrolidonu (NMP) se přidá k roztoku 2,0g 4-karboxyindolu a 8,1 g 2—chlor-1-methylpyridiniumjodidu v 60 ml N-methylpyrrolidonu (NMP) a směs se míchá při teplotě místnosti další 3 hodiny. Směs se obvyklým způsobem zpracuje za získání surového produktu. Tento produkt se rozpustí v acetonu a vysráží se hydrochlorid za použití vodné kyseliny chlorovodíkové. Po usušení se získá 4,59 g (IH indol 4 yl>-(4-fenelhylpiperazin-l-yl)methanonhydrochloridu o teplotě tání 289,3 °C.
Následující sloučeniny se získají podobně:
(1 H-indol-4 yl) [4 (4 fluorfenethyljpiperazin 1 vljmethanonhydrochlorid. teplota tání 250 °C, (1 H-indol—4-yl)-[4-(thiofen-2-ylethyi)piperazin 1 yljmethanon.
(1H indol 4 yl}-[4-(5-chlorthioťen-2-ylcthyl(piperazin-1-yl]methanon.
(Π1 indol 4 yl) [4 (thiofen -3-yiethyl(piperazin-1-yl |methanon.
(1 H-indol-4-yl)-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanonhydroch1orid, teplota tání 166 až 168 °C;
(1H-i ndol-5-y 1)-(4-( 4-fluorfen ethyl (piperazin-1-yl jmethanon, (1 H-indol-5-yl)-[4-(thiofen-2-ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (1 H-indol-5-y 1)-(4-( 5-chlorthiofen (piperazin-l-yl]methanon, (1 H-indol-5-yl)-[4-(thiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (1 H-indol-5-y 1)-(4-(2,5 dichlorthioťen-3-ylethvl)piperazin 1 -y]]methanon, (3-formyl-l H-indol-5-y 1) [4 (4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]mcthanonhydrochlorid, teplota tání 240,9 °C;
(111- i n do 1-6-y l)-(4-fenethy 1 (piperazin-1 -y l)methanon, (1H—indol—6—yl)—[4—(4—fluorfenethyl (piperazin—l—yl)methanonhydrochlorid, teplota tání 284,0 až 284,4 °C, (1 H-índol-6-yl)-[4-(thiofen-2-ylethyl)piperazin-l—yljmethanonhydrochlortd, teplota tání 204,2 až 205,7 °C,
- 10CZ 300510 B6 (1 H-indol—6-vl) [4—(5-chlorthiofěn-2-ylethyl)piperazin-l-ylJmethanonhydroch]orid, teplota tání 251,0 až 252,5 °C, (lH-indol—6—yl)—[4—(thiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (1 H-indol—6-vl)-[4' (2,5-dichlorthiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, tep5 lota tání 240 až 241 °C, (3-formyl-l H-indol-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1 -yl] methanon, (3-kyan-lH-indol-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 280 °C;
(lH-indol-7-yl)-(4-fenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 221 °C, io (ΙΗ-indol—7-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin—l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 274 °C, (1 H-indol—7-yl)—[4—(thiofen-2-ylethyl)piperazinl-yl] methanon, (ΙΗ-indol—7-yl)—[4—(5-chlorthiofen—2-ylethyl)píperazin-l—yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 251,0 až 252,5 °C, (ΙΗ-indol—7-yl )-[4-(thiofen-3-yl ethyl )piperazin- 1-y l]methanon, (1 H-indol—7-y l)-[4-(2,5-dichlorthiofen—3-y lethyl)píperazín-1 -yl]methanon, (3-formyl-l H-indol-7-yl)-[4-(4-fIuorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 287 °C, (3—kyan-lH-indol-7—yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin—1—yl]methanonhydrochlorid, teplota tání vyšší než 300 °C;
(2,3-dimethyl— IH—indol—7—yl)-(4-fenethyl)piperazÍn— 1-y1)methanon, (2,3-dimethyl-l H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l“yl)methanon, teplota tání 86,5 až 89 °C, (2,3-dimethyl-l H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-2-ylethyI)piperazin-l-yl]methanon, (2,3—dimethyl— IH—indol—7—yl)—[4-(5-chlorthiofen-2—ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (2,3-dimethyl-l H-indol-7-yl)-[4-(thiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (2,3-dimethyl-l H-indol-7-yl)-[4-(2,5-dichlorthiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-(4-fenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 235 až 237 °C, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(thiofen-2-ylethyI)piperazin-l-yl]methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-ylethyl)pÍperazin-l-yl]methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazol-3-yl)-[4-(thiofen-3-ylethyl)piperazin-l-yl]methanon, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-karbazo1-3-yl)-[4—(2,5—dÍchlorthiofen-3-ylethyl)píperazin-1-yl]methanon;
(3-formyl-l H-indoI-6-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 279,3 °C, (1 H-indol—6—yl)-[4—(5—chlorthiofen-2-ylethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 257,5 až 259,0 °C, (1 H-indol—4-yl)-[4-(5-chlorthÍofen-2-ylethyl)piperazÍn-l-yI]methanonhydrochlorid, teplota tání 266 až 267 °C, (3—kyan— IH—indol-5—yl)—[4—(4—fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 210 °C, (3-kyan-lH-indol-7-yl)-[4-(naft-2-ylethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 284,0 až 285,5 °C, (3-kyan-l H-indol^4-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-1-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 284 až 285,5 °C, (3 -kyan-l H indol 4 yl)- [4 (2 fliiorfenethyl)piperazin-1 -ylJrnethanonhydrochlorid. teplota tání 213 až 215,5 °C,
-11 CZ 300510 B6 (3-kyan-l H-indol-7-yl)-[4-{2-fluorfenethyl)piperazin-1 -yljmethanonhydrochlorid, teplota tání 212,5 až 214 °C, (3-aminokarbonyl-lH-indol-7-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 280 až 281 °C, (3-kyan-l H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonmethansulfonát, teplota tání 212,5 až214°C, (3-kyan-l H-indol-7-yl)-[4-(5-chlorthiofen-2-ylethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 301,5 až 303,0 °C, (3-kyan-l H-indol-7-yl}-{4-fenethy lpiperazin-l-yl)methanonmethan sulfonát, teplota tání 294,7 až 297 °C, (3-kyan-l H-indol-7-yl)-[4-(2,4-difluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanonhydrochlorid, teplota tání 295,6 až 297,0 °C,
7-{4[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-karbonyl}-lH-indol-2,3-dion.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce 1 se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumehloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
- 12 CZ 300510 B6
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového Škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořeČnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
io Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinovýeh kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu je pro 5—HT—2A receptorové antagonistové působení vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims (9)

1. Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I
- 13 CZ 300510 B6 kde znamená
R1 skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R2 a/nebo R3, nebo znamená skupinu Het1,
R2, R3 vždy na sobě nezávisle Hal, A, OA, OH nebo CN, ze substituentů R4 a R5, kteréjsou připojeny v kterékoliv z dostupných poloh indolového kruhu představuje
R4 H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONH2, CONHA nebo CONA2 a R5 H
15 nebo alternativně
R4, R5 dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
Het1 monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou nenasycenou skupinu nesubstituovanou 20 nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou Hal, A, OA, nebo OH a obsahující jeden, dva nebo tri stejné nebo různé heteroatomy, jako je dusík, kyslík a síra,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
25 Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž índolový kruh může být také nahrazen isatinovou jednotkou, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenethy1piperazin-l-yl)methanonu a l-((5-methoxy-l H-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenethyl)piperazinu.
2. Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnuj ícího (a) (
3-kyano-lH-indol-7-yl) [4-ý4-fluorfenethyl)piperazin-l-y1]methanon, (b) (3-amínokarbonyI-l H-indol-7-yl) [4—(4-fluorfenethyl)piperazin-l-yl]methanon ajejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
40 3. Způsob přípravy derivátu N (indolkarbonyi)piperazinu obecného vzorce I podle nároku
1 nebo 2 nebo jeho solí s výjimkou (lH-indol-5-yl)(4-fenethylpiperazin-l-yl)methanonu a l-((5-methoxy-1 H-indol-7-yl)karbonyM-(2-fenethyl)piperazinu, vyznačující se t í m , že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
-14 CZ 300510 B6 kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R4 a R5 má význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ (III), kde Rl má v nároku 1 uvedený význam, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV), kde R4 a R5 má v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
10 L-CH2-CH2-R1 (V), kde znamená L atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 má v nároku 1 uvedený význam, a/nebo
15 c) popřípadě se jedna ze skupin R1, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu R1, R4 a/nebo R5 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
4. Derivát N-(indolkarbony1)pi perazinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty s výjimkou (lH—indol—5—yl) (4-fenethylpiperazin-lyl)methanonu a l-((5-methoxy-lH-indol-7-yl)karbonyl)-4-(2-fenethyl)piperazinu pro použití jako léčivo.
5. Derivát N-ý indol karbony l)p i perazinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití jako léčivo mající 5-HT2A receptorovou antagoni sto vou účinnost.
30
6. Derivát N-( indol karbony l)p i perazinu podle nároku 5 pro použití pro léčení psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, projevu náhlé úzkosti, anorexia nervosa, poruch spánku včetně zástavy dechu při spánku, premenstruačního syndromu, pro profylaxi a léčení následků mozkového infarktu, jako jsou
35 mrtvice a mozková ischemie a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování, obsesivní nutkavé poruchy OCD.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu podle nároku 1 nebo 2 a/nebo jeho fyziolo40 gicky přijatelnou sůl nebo solvát a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.
- 15CZ 300510 B6
8. Použití derivátu N-(indolkarbonyl)piperazinu podle nároku 1 nebo 2 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků majících 5-ΗΤ2λ receptor antagonistické působení.
9. Použití derivátu N-(indolkarbonyl)piperazinu podle nároku 1 nebo 2 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, io projevu náhlé úzkosti, anorexia nervosa, poruch spánku včetně zástavy dechu při spánku, premenstruačního syndromu, pro profylaxi a léčení následků mozkového infarktu, jako jsou mrtvice a mozková ischemie a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování, obsesivní nutkavé poruchy OCD.
CZ20020068A 1999-07-22 2000-07-07 Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ300510B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934433A DE19934433A1 (de) 1999-07-22 1999-07-22 N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200268A3 CZ200268A3 (cs) 2002-04-17
CZ300510B6 true CZ300510B6 (cs) 2009-06-03

Family

ID=7915702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020068A CZ300510B6 (cs) 1999-07-22 2000-07-07 Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6838461B1 (cs)
EP (1) EP1198453B9 (cs)
JP (2) JP5242871B2 (cs)
KR (1) KR100779207B1 (cs)
CN (1) CN1229345C (cs)
AR (1) AR024819A1 (cs)
AT (1) ATE236877T1 (cs)
AU (1) AU770411B2 (cs)
BR (1) BR0012607A (cs)
CA (1) CA2383779C (cs)
CZ (1) CZ300510B6 (cs)
DE (2) DE19934433A1 (cs)
DK (1) DK1198453T5 (cs)
ES (1) ES2192535T3 (cs)
HK (1) HK1048636B (cs)
HU (1) HUP0201988A3 (cs)
MX (1) MXPA02000730A (cs)
MY (1) MY122531A (cs)
NO (1) NO322154B1 (cs)
PL (1) PL201893B1 (cs)
PT (1) PT1198453E (cs)
RU (1) RU2251548C2 (cs)
SK (1) SK286066B6 (cs)
UA (1) UA73518C2 (cs)
WO (1) WO2001007435A2 (cs)
ZA (1) ZA200201486B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19934432A1 (de) * 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US20020095134A1 (en) * 1999-10-14 2002-07-18 Pettis Ronald J. Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform
US20020156453A1 (en) * 1999-10-14 2002-10-24 Pettis Ronald J. Method and device for reducing therapeutic dosage
US8465468B1 (en) 2000-06-29 2013-06-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of substances
DE10102053A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Merck Patent Gmbh Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
BR0210411A (pt) 2001-06-15 2004-08-17 Hoffmann La Roche Derivados 4-piperazinilindol com afinidade para o receptor 5-ht6
BR0210628A (pt) * 2001-06-29 2004-08-10 Becton Dickinson Co Liberação intradérmica de vacinas e agentes terapêuticos genéticos via microcânula
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
GB0203811D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10212564B4 (de) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
WO2004020014A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Becton, Dickinson And Company Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds
DE10246357A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten
WO2005016401A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Becton Dickinson And Company Improved intra-dermal delivery of biologically active agents
EP1658078A4 (en) * 2003-08-26 2009-05-06 Becton Dickinson Co PROCESS FOR THE INTRADERMAL DISTRIBUTION OF THERAPEUTIC AGENTS
US20050256499A1 (en) * 2004-03-03 2005-11-17 Pettis Ronald J Methods and devices for improving delivery of a substance to skin
EP1755605A2 (en) * 2004-04-15 2007-02-28 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Use of (4-alkylpiperazinyl)(phenyl) methanones in the treatment of alzheimer's disease
WO2005115360A2 (en) * 2004-05-11 2005-12-08 Becton, Dickinson And Company Formulations of anti-pain agents and methods of using the same
DE102004047517A1 (de) * 2004-09-28 2006-03-30 Merck Patent Gmbh Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid
PT1831159E (pt) * 2004-12-21 2010-03-03 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e de indano e as suas utilizações
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
MX2008013831A (es) * 2006-05-05 2008-11-10 Merck Patent Gmbh Fosfato de (3-ciano-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino.
US7514433B2 (en) * 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
KR101451799B1 (ko) 2007-05-14 2014-10-16 에스케이바이오팜 주식회사 신규 카바모일옥시 아릴알칸 아릴피페라진계 화합물, 이를함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 투여에 의한통증, 불안증 및 우울증 치료 방법
EP2008656A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bergen Teknologioverforing AS Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia
ES2421237T7 (es) * 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
KR101062376B1 (ko) * 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
US9308323B2 (en) 2011-11-15 2016-04-12 Smiths Medical Asd, Inc. Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump
RU2549963C1 (ru) * 2014-04-08 2015-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена
MX381953B (es) 2016-02-25 2025-03-13 Asceneuron S A Sales de derivados de piperazina obtenidas por adicion de acidos.
GB2554371B (en) * 2016-09-22 2019-10-09 Resolute Energy Solutions Ltd Well apparatus and associated methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0320983A2 (en) * 1987-12-17 1989-06-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl compounds
WO2005099240A1 (ja) * 2004-04-07 2005-10-20 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 情報交換支援装置、情報交換支援方法、及び情報交換支援プログラム

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK174071B1 (da) 1987-09-24 2002-05-21 Jencap Res Ltd Kontraceptivt præparat i form af en pakning omfattende enhedsdoser
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5330986A (en) * 1992-11-24 1994-07-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Indole-7-carboxamide derivatives
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
EP0922042A1 (en) 1996-08-09 1999-06-16 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19934432A1 (de) * 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0320983A2 (en) * 1987-12-17 1989-06-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl compounds
WO2005099240A1 (ja) * 2004-04-07 2005-10-20 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. 情報交換支援装置、情報交換支援方法、及び情報交換支援プログラム

Also Published As

Publication number Publication date
CZ200268A3 (cs) 2002-04-17
CN1229345C (zh) 2005-11-30
SK286066B6 (sk) 2008-02-05
PT1198453E (pt) 2003-08-29
NO322154B1 (no) 2006-08-21
UA73518C2 (en) 2005-08-15
ZA200201486B (en) 2003-07-30
EP1198453B1 (de) 2003-04-09
PL353446A1 (en) 2003-11-17
MY122531A (en) 2006-04-29
US20050096330A1 (en) 2005-05-05
HUP0201988A3 (en) 2003-12-29
JP2003505458A (ja) 2003-02-12
AR024819A1 (es) 2002-10-23
DK1198453T5 (da) 2005-01-31
HK1048636A1 (en) 2003-04-11
EP1198453A2 (de) 2002-04-24
JP5242871B2 (ja) 2013-07-24
HK1048636B (zh) 2006-08-11
PL201893B1 (pl) 2009-05-29
DK1198453T3 (da) 2003-07-21
MXPA02000730A (es) 2002-08-20
ATE236877T1 (de) 2003-04-15
BR0012607A (pt) 2002-04-09
CA2383779A1 (en) 2001-02-01
AU770411B2 (en) 2004-02-19
JP2012006940A (ja) 2012-01-12
CA2383779C (en) 2011-03-29
RU2251548C2 (ru) 2005-05-10
DE19934433A1 (de) 2001-01-25
US7084143B2 (en) 2006-08-01
KR100779207B1 (ko) 2007-11-27
ES2192535T3 (es) 2003-10-16
WO2001007435A3 (de) 2001-08-16
WO2001007435A2 (de) 2001-02-01
AU6270400A (en) 2001-02-13
CN1364157A (zh) 2002-08-14
NO20020307D0 (no) 2002-01-21
KR20020019513A (ko) 2002-03-12
DE50001729D1 (de) 2003-05-15
NO20020307L (no) 2002-03-21
SK512002A3 (en) 2002-05-09
EP1198453B9 (de) 2004-11-10
US6838461B1 (en) 2005-01-04
HUP0201988A2 (hu) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300510B6 (cs) Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
HUP0300052A2 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6723725B1 (en) Indole derivatives
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110707