JP5242871B2 - N−(インドールカルボニル)ピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、フェニルまたはナフチル基であり、これらの基は未置換であるか、またはR2および/またはR3により置換されており、またはHet1であり、
R2、R3は、それぞれ相互に独立して、Hal、A、OA、OHまたはCNであり、
R4、R5は、それぞれ相互に独立して、H、CN、アシル、Hal、A、OA、OH、CONH2、CONHAまたはCONA2であり、
R4およびR5はまた一緒になって、炭素原子3〜5個を有するアルキレン基であり、
Het1 は、一核状または二核状の不飽和ヘテロ環状環であり、この環は未置換であるか、または1個または2個のHal、A、OAまたはOHにより置換されていて、またこの基は1個、2個または3個の窒素、酸素またはイオウ原子などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、
Aは、炭素原子1〜6個を有するアルキル基であり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、および
前記インドール環はまたイサチン単位により置き換えられていてもよく、
ただし(1H−インドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノンは除外する
で表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物が良好な寛容性とともに価値ある薬理学的性質を有することが見出された。これらの化合物は中枢神経系に対する作用を有する。これらの化合物は、5−HT2Aレセプターに対して強力な親和性を有する:これらの化合物はまた、5−HT2Aレセプター−拮抗作用性を示す。
同様の5−HT2−拮抗作用を示す別種の化合物は、例えばEP0320983に記載されている。
抗不整脈作用性を有する類似のピペラジン誘導体は、例えばEP0431945に記載されている。鎮痛作用性を有する別種のインドールカルボニル誘導体は、EP0599240に記載されている。WO99/11641には、5−HT2−拮抗作用性を有するフェニルインドール誘導体が記載されている。
例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞(脳出血)の後遺症の予防および管理に、および神経弛緩の錐体外路性運動副作用およびパーキンソン病の処置に、およびまたアルツハイマー病の短期間および症状治療に、および筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および脊髄外傷の処置に治療剤として適している。しかしながら、特にこれらの化合物は、抗不安剤、抗うつ剤,抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の、および/または積極情動性強迫挙動(強迫性障害、OCD;例えばWO9524194)、不安状態および例えば、頻脈、震えまたは発汗などの不安状態を伴う精神学的変調(例えば、EP31962)、パニック発作、精神病、精神分裂症、食欲不振、妄想的強迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害およびまた睡眠無呼吸、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物乱用、例えばアルコール、アヘン、ニコチン、精神刺激剤(例えばコカインまたはアンフェタミンなどの乱用(例えば、US6004980)、性的機能障害、全種類の痛み症状、および線維粘液腫(例えば、WO9946245)用の医薬活性化合物として適している。
これらの化合物はまた、心臓血管系障害およびまた例えばWO99/11641、2頁、24−30行に記載されているような錐体外路症候群の処置にも適している。
本発明による化合物はまた、眼内圧の減少および緑内障の処置に適している。
これらの化合物はまた、動物に対して、エルゴバリン(ergovaline)の投与における中毒症状の予防および処置にも適している。
本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、別種の活性化合物と一緒に使用することもできる。使用可能な別種の活性化合物には、WO99/11641、13頁、20−26行に記載されている化合物がある。
これら化合物はまた、別種の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。
従って、本発明は、請求項1に記載の式Iで表わされる化合物および式Iで表わされる化合物の製造方法に関する。
a)式II:
で表わされる化合物を、式III:
で表わされる化合物と反応させること、または
で表わされる化合物を、式V:
L−CH2−CH2−R1 V
式中、Lは、Cl、BrまたはIであるか、または遊離のまたは活性に官能基修飾されているOH基であり、およびR1は、請求項1に記載の意味を有する
で表わされる化合物と反応させること、または
得られた式Iで表わされる塩基を、酸で処理することによって、その塩の1種に変換すること、
を特徴とする上記製造方法である。
本発明は特に、5−HT2Aレセプター−拮抗作用を有する医薬としての請求項1に記載の式Iで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する[ただし、(1H−インドール−5−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノンを除外する]。
インドール環はまた、イサチン(isatin)単位によって置き換えられていてもよい。イサチンは、その2−および3−位置がオキソによって置換されているイソロール=インドール−2,3−ジオンである。
数個が存在する基の全部について、例えばAまたはHetの場合、それらの意味は相互に独立しているものとする。
アルキレンは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
OAは好ましくは、メトキシであり、さらにまたエトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシである。
Halは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
Het1は好ましくは、2−または−3−フリル、2−または−3−チエニル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニルであり、
R4、R5は、それぞれ相互に独立して、好ましくはH、Hal、炭素原子1〜6個を有するアルキル、炭素原子1〜6個を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、さらにまたシアノまたはアシルである。
R4は、好ましくはH、Hal、A、OA、OH、CNまたはアシルである。R5は好ましくは、Hである。
式Iで表わされる好適化合物は、インドール環の4−、5−、6−または7−位置に、R1−CH2−CH2−ピペラジンカルボニル基が置換されている化合物である。
Iaにおいて、R1はフェニルである;
Ibにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個のHalにより置換されている;
Icにおいて、R1はフェニルであり、この基は1個のHalにより置換されており、またはR1はHet1である;
Idにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個のHalにより置換されており、またはR1はHet1である;
Ifにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個のHalにより置換されており、またはR1はHet1である、R4およびR5は、それぞれ相互に独立して、H、HalまたはAである、Het1は不飽和ヘテロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または1個または2個のHalまたはAにより置換されており、また1個または2個の同一または相違するヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する;
Ihにおいて、R1はフェニルであり、この基は未置換であるか、または1個のHalにより置換されており、またはR1はHet1である、R4はH、Hal、CN、アシルまたはAである、R5はHである、R4およびR5は一緒になってまた、炭素原子3〜5を有するアルキレンである、Het1はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または1個または2個のHalまたはAにより置換されている;
およびインドール環はまた、イサチン単位により置き換えられていてもよい。
式IIおよび式Vで表わされる化合物において、基Lは好ましくはClまたはBrである;しかしながら、この基はまた、I、OHまたは別様には、好ましくは活性に官能基修飾されているOH基、特に炭素原子1〜6個を有するアルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ)または炭素原子6〜10個を有するアリールスルホニルオキシ(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、1−または2−ナフタレンスルホニルオキシ)または別様に、トリクロロメトキシ、アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ)であることができ、さらにまたフェノキシであることができる。
一般に、式IIおよび式IIIで表わされる化合物は、公知である;式IIおよび式IIIで表わされる未知の化合物は、公知化合物と同様にして、容易に製造することができる。
一般に、各化合物は、公知であるか、またはすでに開示されている公知方法によって製造することができる。
本発明はまた、少なくとも1種の本発明による医薬およびまた必要に応じて、ベヒクルおよび/または賦形剤、および/または所望により別種の活性化合物を含有する医薬製剤に関する。この場合、医薬は、少なくとも1種の固形、液体および/または半液体ベヒクルおよび/または賦形剤とともに、および適切な場合は、1種または2種以上の追加の活性化合物と組み合わせて、適当な剤型にすることができる。
この場合、本発明による物質は一般に、公知製剤と同様に、しかしながら好ましくは投与単位あたりで約0.1〜500mg、特に5〜100mgの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約0.01〜250mg/体重kg、特に0.02〜100mg/体重kgである。
5−HT2Aレセプターの懸濁液の製造:
ラット前頭皮質を氷冷緩衝液中でホモジネート化する。このホモジネートを、4℃および50,000×gで10分間にわたり遠心処理する。このペレットを、氷冷トリス緩衝液2.5ml中に再懸濁し、追加の緩衝液により10mlにし、次いで上記のとおりに遠心処理する。このペレットを次いで、緩衝液中に再懸濁し、次いで稀釈し、物質60mg/mlを含有するホモジネートを得る。
N−メチルピロリドン(NMP)60ml中の4−カルボキシインドール2.0gおよび2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウダイド8.1gの溶液を、NMP20ml中のエチルジイソプロピルアミン(EDIPA)8.2gおよび4−フェネチルピペラジン2.36gの溶液で処理し、次いで室温で3時間にわたり撹拌する。この混合物を、慣用の仕上げ処理に付し、次いで粗製生成物を得る。この生成物をアセトンに溶解し、次いで塩酸塩を水性塩酸を用いて沈殿させる。乾燥後、(1H−インドール−4−イル)−(4−フェネチルビベラジン−1−イル)メタノン、塩酸塩4.59gを得る、融点:289.3°。
(1H−インドール−4−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:250°;
(1H−インドール−4−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−4−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−4−イル)−[4−(2−[チオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−4−イル)−[4−(2−[2,5−ジクロロチオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:166〜168°;
(1H−インドール−5−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−5−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−5−イル)−[4−(2−[チオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−5−イル)−[4−(2−[2,5−ジクロロチオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:240.9°;
(1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:284.0〜284.4°;
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:204.2〜205.7°;
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:251.0〜252.5°;
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[チオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(3−ホルミル−(1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(3−シアノ−1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:280°;
(1H−インドール−7−イル)−(4−フェネチルピペラジン−1−イル)メタノン、塩酸塩、融点:221°;
(1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:274°;
(1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[チオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[2,5−ジクロロチオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(3−ホルミル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:287°;
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:>300°;
(2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、融点:86.5〜89°;
(2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[チオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[2,5−ジクロロチオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−[4−(2−[チオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン;
(3−ホルミル−1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:279.3°;
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:257.5〜259.0°;
(1H−インドール−4−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:266〜267°;
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[ナフト−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:284.0〜285.5°;
(3−シアノ−1H−インドール−4−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:284.0〜285.5°;
(3−シアノ−1H−インドール−4−イル)−[4−(2−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:213〜215.5°;
(3−アミノカルボニル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:280〜281°;
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、メタンスルホン酸塩、融点:212.5〜214°;
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:301.5〜303.0°;
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、塩酸塩、融点:295.6〜297.0°;
7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン−1−カルボニル}−1H−インドール−2,3−ジオン。
例A:注射バイアル
二重蒸留水3リットル中の式Iで表わされる活性化合物100gおよびリン酸水素2ナトリウム5gの溶液のpHを2N塩酸を用いて6.5に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性化合物5mgを含有する。
例B:座薬
式Iで表わされる活性化合物20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物20mgを含有する。
二重蒸留水940ml中の式Iで表わされる活性化合物1g、NaH2PO4×2H2O9.38g、NaH2PO4×12H2O28.48gおよびベンザルコニウムクロライド0.1gから溶液を調製する。pH6.8に調整し、1リットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例D:軟膏
式Iで表わされる活性化合物500gを、無菌条件下に、石油ゼリー99.5gと混合する。
式Iで表わされる活性化合物1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2gおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で圧縮し、各錠剤が活性化合物10mgを含有するように錠剤を形成する。
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
式Iで表わされる活性化合物2kgを、各カプセルが活性化合物20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例H:アンプル
二重蒸留水60リットル中の式Iで表わされる活性化合物1kgの溶液を、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性化合物10mgを含有する。
Claims (4)
- 請求項1に記載の化合物であって、以下の群:
(1H−インドール−4−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−4−イル)−[4−(2−[2,5−ジクロロチオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−ホルミル−1H−インドール−5−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[チオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−6−イル)−[4−(2−[2,5−ジクロロチオフェン−3−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−ホルミル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(2,3−ジメチル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−ホルミル−1H−インドール−6−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−5−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[ナフト−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−4−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−4−イル)−[4−(2−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−アミノカルボニル−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2−[5−クロロチオフェン−2−イル]エチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
から選択される前記化合物、およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
a)式IV:
で表わされる化合物を、式V:
L−CH2−CH2−R1 V
式中、Lは、Cl、BrまたはIであるか、または遊離のまたは活性に官能基修飾されているOH基であり、およびR1は、請求項1に定義されているとおりである
で表わされる化合物と反応させること、または
b)所望により、基R 4 を、CHO基をCN基に変換することによって、別のR 4 に変換すること、および/または
生成した式Iで表わされる塩基を、酸で処理することによってその塩の1種に変換すること、
を特徴とする上記製造方法。
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