RU2251548C2 - Производные n-(индолкарбонил)пиперазина, способы их получения, фармацевтический препарат, соединения - Google Patents
Производные n-(индолкарбонил)пиперазина, способы их получения, фармацевтический препарат, соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2251548C2 RU2251548C2 RU2002103302/04A RU2002103302A RU2251548C2 RU 2251548 C2 RU2251548 C2 RU 2251548C2 RU 2002103302/04 A RU2002103302/04 A RU 2002103302/04A RU 2002103302 A RU2002103302 A RU 2002103302A RU 2251548 C2 RU2251548 C2 RU 2251548C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- methanone
- formula
- compounds
- piperazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным N-(индолкарбонил)пиперазина общей формулы (I), в которой R1 - фенил, нафтил, возможно замещенные, R2 и/или R3 - Het1 или R2 и R3 каждый Hal, А, ОА, CN, R4 - H, CN, ацил, Hal, CONH2, CONHA или CONA2, R5=H, R4 и R5 вместе алкилен С3-С5, Het1 - ароматическая гетероциклическая кольцевая группа, возможно замещенная одним или двумя атомами галогена и содержащая один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород и сера, А - С1-6алкил, Hal - F, Cl, Br и I, и кольцо индола может быть заменено изатином, исключая (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон и 1-((5-метокси-1Н-индол-7-ил)карбонил)-4-(2-фенилэтил)пиперазин.
Названные соединения являются сильными антагонистами 5-НТ2A и пригодны для лечения психоза, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, например невротических, ненормально повышенного чувства голода или потери аппетита и предменструального синдрома, и/или для облегчения маниакальных состояний (навязчивое маниакальное расстройство, OCD). 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к соединениям с формулой I
в которой R1 обозначает фенильный или нафтильный радикал, который может быть незамещенным или замещенным R2 и/или R3, либо представляет собой Het1,
R2, R3 в каждом случае, независимо друг от друга, обозначают Hal, А, ОА, ОН или CN,
R4, R5 в каждом случае, независимо друг от друга, обозначают Н, CN, ацил, Hal, A, OA, ОН, CONH2, CONHA или CONA2,
R4 и R5 вместе представляют также алкилен, включающий 3-5 атомов С,
Het1 обозначает одно- или двухъядерную ненасыщенную гетероциклическую структуру, которая является незамещенной или моно- или дизамещенной Hal, А, ОА или ОН и содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород и сера,
А обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов С,
Hal обозначает F, Cl, Вr или I,
и где кольцо индола тоже может быть замещено изатином,
а также - к их физиологически приемлемым солям и сольватам, за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона.
Предмет изобретения заключается в нахождении новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять в производстве медицинских препаратов.
Обнаружено, что соединения с формулой I, а также их физиологически приемлемые соли и сольваты обладают ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости, поскольку они воздействуют на центральную нервную систему. Для этих соединений характерно высокое сродство к рецепторам 5-НТ2А; кроме того, они обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецептору 5-НТ2А.
Для определения in vitro сродства к рецепторам 5-НТ2А можно использовать, например, следующий тест (пример А1). Рецепторы 5-НТ2А одновременно подвергают воздействию [3Н]кетансерина (вещество с известным сродством к рецептору) и тестируемого соединения. Уменьшение сродства [3Н]кетансерина к рецептору является признаком наличия сродства к рецептору 5-НТ2А. у тестируемого соединения. Определение производят по методике, описанной в работе J.E.Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314, или по методике, описанной, например, в ЕР 0320983.
Эффективность соединений по данному изобретению в качестве антагонистов рецептора 5-НТ2А можно измерить in vitro по методике W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. Рецепторы 5-НТ2А являются посредниками, от которых зависит сокращаемость артерии крысиного хвоста под воздействием 5-гидрокситриптамина. В испытательной cистеме кольца сосуда, приготовленные из вентральной артерии крысиного хвоста, подвергают орошению раствором, насыщенным кислородом, в среде органа. Путем введения в раствор повышенных концентраций 5-гидрокситриптамина получают отклик на совокупную концентрацию 5-НТ. Затем в среду органа добавляют тестируемое соединение в подходящих концентрациях и по результатам измерений строят вторую кривую концентраций 5-НТ. Влияние тестируемого соединения на величину сдвига концентрационной кривой 5-НТ в сторону больших концентраций 5-НТ является мерой антагонистических свойств к рецептору 5-НТ2А in vitro.
Определять in vivo антагонистические свойства по отношению к 5-НТ2А можно по методике, описанной в работе M.D.Serdar et ai., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Другие соединения, которые тоже проявляют антагонистические свойства по отношению к 5-НТ2А, описаны, например, в ЕР 0320983. Аналогичные производные пиперазина, обладающие антиаритмическими свойствами, раскрыты, например, в ЕР 0431945. Другие производные индолкарбонила - с аналгезирующими свойствами - описаны в ЕР 0599240. В заявке WO 99/11641 описаны производные фенилиндола, которые проявляют антагонистические свойства по отношению к 5-НТ2А.
Соединения с формулой I пригодны к применению как в ветеринарии, так и в человеческой медицине, для лечения функциональных расстройств центральной нервной системы и воспалительных процессов. Их можно применять для профилактики и купирования осложнений церебральных инфарктов (церебральный паралич), таких, как инсульт и церебральная ишемия, а также - для лечения побочных эффектов, которые нейролептики оказывают на экстрапирамидальные двигательные нервы, болезни Паркинсона, для срочной и симптоматической терапии болезни Альцгеймера и для лечения амиотрофического латерального склероза. Эти соединения пригодны также в качестве терапевтических препаратов для лечения травм головного и спинного мозга. Однако особую ценность они представляют в качестве фармацевтических действующих соединений для производства транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотических препаратов, нейролептиков, противогипертонических средств и/или композиций, положительно воздействующих на маниакальные состояния (маниакально-навязчивое расстройство, OCD; например, WО 9524194), тревожные состояния и на физиологические изменения, которыми сопровождаются такие тревожные состояния, например тахикардия, треморы или потение (например, ЕР 319962), на паники, психозы, шизофрению, потерю аппетита, бредовые навязчивые идеи, боязнь открытого пространства, мигрень, болезнь Альцгеймера, расстройства сна и апноэ во сне, поздние дискинезии, расстройства способности к обучению, возрастные расстройства памяти, пищевые расстройства, такие, как ненормально повышенное чувство голода, токсикомания, например злоупотребление алкоголем, наркотиками, никотином, психостимуляторами, такими, как, например, кокаин или амфетамины (например, US 6004980), на функциональные половые расстройства, на болезненные ощущения всех типов и на фибромиалгию (например, WO 9946245). Соединения с формулой (I) пригодны для лечения экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS), которые проявляются при назначении нейролептических препаратов. Для EPS характерны синдромы типа болезни Паркинсона, акатизия и дистонические реакции (например, ЕР 337136). Кроме того, эти соединения пригодны для лечения потери аппетита на нервной почве, стенокардии, синдрома Рейнауда, спазмов коронарных сосудов, для профилактики мигреней (например, ЕР 208235), болей и невралгии (например, ЕР 320983), для лечения синдрома Ретта с аутическими симптомами, синдрома Аспергера, аутизма и аутических расстройств, концентрационного дефицита, расстройств развития, гиперактивных состояний с психическим недоразвитием и стереотипными поведенческими состояниями (например, WO 9524194).
Кроме того, эти соединения пригодны для лечения эндокринных расстройств, таких, как гиперпролактинемия, их полезно применять также при спазмах сосудов, тромботических расстройствах (например, WO 9946245), гипертонии и желудочно-кишечных расстройствах.
Более того, они пригодны для лечения сердечно-сосудистых расстройств, а также экстрапирамидальных симптомов, например описанных в WО 99/11641 на странице 2, строки 24-30.
Соединения по данному изобретению пригодны также для снижение внутриглазного давления и для лечения глаукомы. Кроме того, они пригодны для профилактики и лечения симптомов интоксикации у животных, которые появляются при назначении эрговалина. Соединения пригодны также для лечения расстройств сердечно-сосудистой системы (WO 99/11641, страница 3, строки 14-15). Соединения по данному изобретению можно также применять совместно с другими активными веществами при лечении шизофрении. Возможные другие действующие вещества упомянуты в WO 99/11641 на странице 13, строки 20-26.
Кроме того, их можно применять в качестве промежуточных соединений для производства конечных фармацевтически активных соединений.
Изобретение относится к N-(индолкарбонил)-производным пиперазина с формулой I и к их солям с физиологически приемлемыми кислотными остатками. Изобретение относится также к сольватам, например гидратам или алкоголятам этих соединений.
Соответственно, изобретение относится к соединениям с формулой I и к способу получения соединений с формулой I по пункту 1 формулы изобретения.
Способ получения соединений с формулой I по пункту 1, за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона, отличается тем, что
а) проводят реакцию соединения с формулой II
в которой L обозначает Сl, Вr, I либо свободную или химически активную функционально модифицированную группу ОН,
a R4 и R5 принимают значения, указанные в пункте 1,
и соединения с формулой III
в которой R1 имеет указанное в пункте 1 значение,
или
b) проводят реакцию соединения с формулой IV
в которой R4 и R5 имеют значения, указанные в пункте 1,
и соединения с формулой V
в которой L обозначает Сl, Вr, I либо свободную или химически активную функционально модифицированную группу ОН, а R1 имеет значение, указанное в пункте 1,
или
с)* если это нужно, один из радикалов R1, R4 и/или R5 превращают в другой радикал радикал R1, R4 и/или R5 путем расщепления, например, группы OA с образованием группы ОН и/или преобразования группы СНО в группу CN,
и/или полученное основание с формулой I преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
Изобретение также относится к соединениям с формулой I по пункту 1, а также к их физиологически приемлемым солям и сольватам как к медицинским препаратам, за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона.
Изобретение относится, в особенности, к соединениям с формулой I по пункту 1, а также к их физиологически приемлемым солям и сольватам как к медицинским препаратам, оказывающим антагонистическое воздействие на рецептор 5-НТ2А.
Изобретение также относится к соединения с формулой I, их энантиомерам и диастереомерам, а также их солям.
Кольцо индола может также быть замещено изатином. Изатин представляет собой изолол, который замещен оксогруппой в положениях 2- и 3- = индол-2,3-дион.
Для всех радикалов, которые встречаются многократно, таких, например, как А или Hal, справедливо, что принимаемые ими значения не зависят друг от друга.
Радикал А обозначает алкил и содержит от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, в особенности 1 или 2, атомов С. Алкил представляет собой, таким образом, в особенности, например, метил, кроме того этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, а также трифторметил или пентафторэтил.
Ацил предпочтительно содержит 1-6 атомов С и представляет собой, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, а также трифтордцетил или пентафторпропионил.
Алкилен представляет собой пропилен, бутилен или пентилен.
ОА обозначает предпочтительно метокси-, а также этокси-, n-пропокси-, изопропокси-, n-бутокси-, изооутокси-, втор-бутокси- или трет-бутоксигруппу.
Hal обозначает фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор или хлор.
R1 представляет собой незамещенный, предпочтительно - как указано - монозамещенный фенил или нафтил, особо предпочтительно фенил, о-, m- или р- толил, о-, m- или р-этилфенил, о-, m- или р-пропилфенил, о-, m- или р-изопропилфенил, о-, m- или р-трет-бутилфенил, о-, m- или р-трифторметилфенил, о-, m- или р-гидроксифенил, о-, m- или р-нитрофенил, о-, m- или р-трифторметоксифенил, о-, m- или р-цианофенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- или р-этоксифенил, о-, m- или р-фторфенил, о-, m- или р-бромфенил, о-, m- или р-хлорфенил, о-, m- или р-дифторметоксифенил, о-, m- или р-фторметоксифенил, а также предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- и 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил- или 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил, 3-бром-5-метил- или 3-метил-4-бромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, также предпочтительно 2-нитро-4-трифторметилфенил, 3,5-дитрифторметилфенил, 2,5-диметилфенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, 2-фтор-5- или 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-хлор-2- или 4-хлор-3-трифторметил-, 2-хлор-4- или 2-хлор-5-трифторметилфенил, 4-бром-2- или 4-бром-3-трифторметилфенил, р-йодофенил, 2-нитро-4-метоксифенил, 2,5-диметокси-4-нитрофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4-диметил-3-нитрофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил.
R1 обозначает также Het1.
Het1 обозначает предпочтительно 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-,2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, - 4- или - 5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензо-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.
R1 наиболее предпочтительно обозначает фенил, р-хлорфенил, р-фторфенил, тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил, 2,5-дихлортиифен-3-ил и 2- или 3-фурил.
R4, R5 представляют собой в каждом случае, независимо друг от друга, предпочтительно Н, Hal, алкил, содержащий 1-6 атомов С, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов С или гидроксильную группу, и более того, циано- или ациловую группу.
R4 обозначает предпочтительно Н, Hal, А, ОА, ОН, CN или ацильную группу,
R5 предпочтительно обозначает Н.
Предпочтительными являются такие соединения с формулой I, в которых R1-СН2-СН2-пиперазинокарбонильный радикал замещает 4-, 5-, 6- или 7-положения в кольце индола.
Соответственно, изобретение относится в особенности к таким соединениям с формулой I, в которых, по крайней мере, один из упомянутых радикалов имеет одно из указанных выше предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть описаны следующими подформулами от Iа до Ii, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные подробнее, принимают значения, указанные в формуле I, но в которых
в Ia | R1 | обозначает фенил; |
в Ib | R1 | обозначает фенил, который не замещен или монозамещен Hal; |
в Ic | R1 | обозначает фенил, который монозамещен Наl, или Het1; |
в Id | R1 | обозначает фенил, который незамещен или монозамещeн Hal, или Het1; |
в Ie | R1 | обозначает фенил, который незамещен или монозамещен Hal, или Het1, |
Het1 | обозначает ненасыщенную гетероциклическую структуру, которая является незамещенной, либо моно- или дизамещенной Hal или А и содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород или сера; |
|
в If | R1 | обозначает фенил, который незамещен или монозамещен Hal или Het1, |
R4 и R5 в каждом случае, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal или А, | ||
Het1 | обозначает ненасыщенную гетероциклическую структуру, которая является незамещенной либо моно- или дизамещенной Наl или А и содержит один или два одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород или сера; |
|
в Ig | R1 | обозначает фенил, который незамещен или монозацещен Hal или Het1, |
R4 и R5 в каждом случае, независимо друг от друга, представляют собой Н, Hal или А, | ||
R4 и R5 вместе представляют также алкилен, содержащий 3-5 атомов С, | ||
Het1 | обозначает тиенил или фурил, которые являются незамещенными, либо; моно- или дизамещенными Hal или А, |
|
в Ih | R1 | обозначает фенил который является незамещенным или монозамещенным Hal, или Het1, |
R4 | обозначает Н, Hal, CN, ацил или А, | |
R5 | обозначает Н, | |
R4 и R5 вместе также представляют собой алкилен, содержащий 3-5 атомов С, | ||
Het1 | обозначает тиенил или фурил, которые являются незамещенными, либо моно- или дизамещенными Нal или А; |
|
в Ii | R1 | обозначает фенил или нафтил, которые являются незамещенным или монозамещенным Нal или Het1, |
R4 | обозначает Н, Hal, CN, ацил, А или CОNH2, | |
R5 | обозначает Н, | |
R4 и R5 вместе являются также алкиленом, который содержит 3-5 атомов С; | ||
Het1 | обозначает тиенил или фурил, которые являются незамещенными либо моно- или дизамещенными Hal или А, |
|
и где кольцо индола также может быть замещено изатином. |
Соединения с формулой I, а также исходные вещества для их получения могут быть приготовлены по известным методикам, которые описаны в литературе (например, в классических работах Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart-Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для упомянутых реакций. В данном случае можно использовать также варианты, которые сами по себе известны но не описаны здесь более подробно.
Если потребуется, исходные вещества для заявленного способа могут также быть образованы на месте таким образом, чтобы не выделять их из реакционной смеси, а немедленно применить для проведения следующей реакции, в которой получают соединения с формулой I. С другой стороны, реакции можно проводить поэтапно.
В соединениях с формулами III и V радикал L обозначает предпочтительно Сl или Вr; тем не менее это может также быть I, ОН или, при других обстоятельствах, предпочтительно химически активная функционально модифицированная группа ОН, в особенности алкилсульфонилоксигруппа, содержащая 1-6 атомов С (например, метансульфонилоксигруппа) или арилсульфонилоксигруппа, включающая 6-10 атомов С (например, бензолсульфонилокспгруппа, р-толуолсульфонилоксигруппа, 1- или 2-нафталинсульфонилоксигруппа) или, в ином случае, трихлорметокси-, алкоксигруппы, такие, как, например, метокси-, этокси-, пропокси- или бутокси-, более того, также феноксигруппы.
Соединения с формулой I предпочтительно могут быть получены в реакции соединений с формулой II и соединений с формулой III.
Как правило, исходные вещества с формулами II и III известны; неизвестные соединения с формулами II и III легко можно приготовить таким же образом, как и известные соединения.
Реакцию между соединениями II и III проводят по методикам, которые описаны в литературе для алкилирования или ацилирования аминов. Тем не менее можно также проводить реакцию соединений в присутствии индифферентного растворителя. Пригодными растворителями являются, например, углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол; кетоны такие, как ацетон, бутанон; спирты, такие, как метанол, этанол, изопропанол, n-бутанол; эфиры, такие, как тетрагидрофуран (THF) или диоксан; амиды такие, как диметилформамид (DMF) или N-метилпирролидон; нитрилы, такие, как ацетонитрил, а также подходящие смеси этих растворителей друг с другом или с водой. Может оказать положительное влияние добавление агента, связывающего кислоту, например щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната либо другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, такого, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, либо избытка производного соединения пиперазина формулы II. В зависимости от выбранных условий, время проведения реакции может изменяться от нескольких минут до 14 дней; температуру проведения реакции можно варьировать в интервале примерно от 0 до 150° C, обычно ее выбирают в интервале от 20 до 130° C.
Кроме того, соединения с формулой I можно получать в реакции аминов с формулой IV и компонентов с формулой V, включающих радикал R1.
Как правило, соответствующие компоненты известны или могут быть получены по известным методикам, как уже описано.
Полученное основание формулы I можно, при помощи кислоты, преобразовать в ассоциированную с кислотными остатками соль. Пригодными для этой реакции являются такие кислоты, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, водородгалогеновые кислоты, такие, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие, как ортофосфорная кислота, азотная кислота, сульфаминовая кислота, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пиваловая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимеловая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовач кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты, а также лаурилсульфоновая кислота.
Свободные основания с формулой I можно, если потребуется, получить из их солей при помощи обработки сильными основаниями, такими, как гидроокиси натрия или калия, либо карбонаты натрия или калия, если в молекуле не присутствуют другие кислотные группы. В тех случаях, когда соединения с формулой I имеют свободные кислотные группы, образовать соли можно аналогичным образом, при помощи обработки основаниями. Пригодными основаниями являются гидроокиси щелочных металлов или органические основания в форме первичных, вторичных или третичных аминов.
Кроме того, изобретение относится к медицинским препаратам по изобретению, которые проявляют антагонистическое действие к рецепторам 5-НТ2А, для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких, как ненормально повышенное чувство голода и невротическая потеря аппетита, предменструального синдрома и/или для облегчения маниакальных состояний (маниакально-навязчивое расстройство, OCD).
Изобретение также относится к фармацевтическому приготовлению препаратов, включающих, по крайней мере, один медицинский препарат по данному изобретению, а также, если требуется, носители и/или эксципиенты и, если требуется, другие активные соединения. В этом случае медикаменты можно формовать в подходящей дозировке совместно с, по крайней мере, одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или эксципиентом и, если требуется, в комбинации с одним или более других активных соединений.
Изобретение, кроме того, относится к применению соединений по данному изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для производства медикаментов, оказывающих антагонистическое действие на рецептор 5-НТ2А.
Изобретение также относится к применению соединений по данному изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов в производстве медикаментов, оказывающих антагонистическое действие на рецептор 5-НТ2А, предназначенных для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких, как ненормально повышенное чувство голода и невротическая потеря аппетита, предменструального синдрома и/или для облегчения маниакальных состояний (маниакально-навязчивое расстройство, ОCD).
Фармацевтические композиции можно применять в человеческой медицине и ветеринарии. Подходящими носителями являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтеральных (например, оральных) или парэнтеральных назначений, или для местного применения, и не вступают в реакции с новыми соединениями, например вода, овощные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие, как лактоза и крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Для энтерального назначения применяют, в частности, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, суспензии, капли или суппозитории; для парэнтерального назначения применяют растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии или имплантанты; для местных назначений применяют мази, кремы или порошки. Кроме того, новые соединения можно лиофилизировать, и полученные лиофилизаты применяют, например, в производстве препаратов для инъекций.
Указанные препараты можно стерилизовать; они могут содержать такие эксципиенты, как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействие на осмотическое давление, буферные вещества, красители, отдушки и/или ароматизаторы. Кроме того, если требуется, они могут также содержать одно или более других активных соединений, например один или более витаминов.
В этом случае вещества по данному изобретению назначает, как правило, по аналогии с известными ранее препаратами, предпочтительно в дозах между приблизительно 0,1 и 500 мг, в особенности между 5 и 300 мг на одну дозу. Дневная доза предпочтительно должна содержать действующего вещества примерно от 0,01 до 250 мг/кг веса тела, в особенности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела.
В этом случае вещества по данному изобретению, как правило, назначают предпочтительно в дозах приблизительно от 1 до 500 мг, в особенности от 5 до 100 мг на одну дозу. Дневная доза должна предпочтительно находиться в приблизительном диапазоне от 0,02 до 10 мг/кг веса тела. Индивидуальная доза для каждого конкретного пациента зависит тем не менее от всех типов факторов, например от эффективности применяемого специфического соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности назначения и применяемого курса лечения, а также - от скорости экскреции, фармацевтической комбинации и степени тяжести конкретного расстройства, против которого применяется терапия. Оральное назначение является предпочтительным.
По всему тексту данного изобретения все температуры указаны в ° С. В приведенных ниже примерах выражение "обычная обработка" означает: если необходимо, удаляют растворитель, если необходимо, добавляют воду, если необходимо, смесь подгоняют - в зависимости от нужного состава конечного продукта - к рН между 2 и 10 и экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, с последующей очисткой остатка хроматографией на силикагеле и/или перекристаллизацией.
Пример A1
Приготовление суспензии рецепторов 5-НТ2А
Фронтальный участок коры головного мозга крысы гомогенизировали в ледяном буфере. Гомогенную смесь центрифугировали в течение 10 минут при 4° С и 50000 х g. Таблетку повторно суспензировали в 2,5 мл ледяного трис-буфера, при помощи дополнительного буфера довели объем до 10 мл и центрифугировали, как уже описано. Затем таблетку повторно суспензировали в буфере и растворяли, в результате был получен гомогенизат, который содержал 60 мг материала/мл. 0,1 мл суспензии, 100 мкл 5 нМ раствора [3Н] кетансерина, 100 мкл раствора тестируемого соединения (концентрация в диапазоне от 10-5 до 10-10 моль/л) добавили в инкубационные трубки и, при помощи буфера, довели объем до 1 мл. Трубки инкубировали в течение 15 минут при 37° С. После остановки инкубирования при помощи погружения трубок в ванночку со льдом охлажденную суспензию фильтровали через стеклянный фильтр в вакууме. Фильтры трижды промывали при помощи 5 мл холодного буфера, затем переносили в сцинтиляционные трубки. Фильтры анализировали при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии в 8 мл сциктиллятора Тритон X.
Пример 1
Раствор 2,0 г 4-карбоксииндола и 8,1 г 2-хлор-1-метилпиридиния йодида в 60 мл N-метилпирролидона (NMP) обработали раствором 2,36 г 4-фенэтилпиперазина и 8,2 г этилдиизопропиламина (EDIPA) в 20 мл NMP с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь подвергли обычной обработке и получили неочищенный продукт. Его растворили в ацетоне и осадили гидрохлорид при помощи водного раствора соляной кислоты. После высушивания получили 4,59 г (1Н-индол-4-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, гидрохлорид, т.пл. 289,3° .
Аналогичным образом получены следующие соединения:
(1Н-индол-4-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.250°,
(1Н-индол-4-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-4-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-4-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-4-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.п.166-168° ,
(1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-5-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-5-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-5-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-5-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(3-формил-1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.240,9° ,
(1Н-индол-6-ил)-[4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,
(1Н-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.284,0-284,4° ,
(1H-индол-6-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.204,2-205,7° ,
(1H-индол-6-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.251,0-252,5° ,
(1H-индол-6-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1H-индол-6-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.240-241° ,
(3-формил-(1H-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
(3-циано-1Н-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.280° ,
(1Н-индол-7-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, гидрохлорид, т.пл.221° ,
(1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.274° ,
(1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-7-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.251,0-252,5° ,
(1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(1Н-индол-7-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(3-формил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.287° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.>300° ,
(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон,
(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, т.пл.86,5-89° ,
(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперадин-1-ил]метанон,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, гидрохлорид, т.пл.235-237° ,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(тиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(тиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-[4-(2,5-дихлортиофен-3-ил)пиперазин-1-ил]метанон,
(3-формил-(1Н-индол-6-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.279,3° ,
(1H-индол-6-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.257,5-259,0° ,
(1Н-индол-4-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.266-267° ,
(3-циано-1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.210° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(нафт-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.284,0-285,5° ,
(3-циано-1Н-индол-4-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.284,0-285,5° ,
(3-циано-1Н-индол-4-ил)-[4-(2-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.213-215,5° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(2-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метаном, гидрохлорид, т.пл.212,5-214° ,
(3-аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.280-281° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, метансульфонат, т.пл.212,5-214° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.301,5-303,0° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанон, метансульфонат, т.пл.294,7-297° ,
(3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(2,4-дифторфенэтил)пиперазин-1-ил]метанон, гидрохлорид, т.пл.295,6-297,0° ,
7-{4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-карбонил}-1Н-индол-2,3-дион.
Следующие примеры относятся к фармацевтическим препаратам.
Пример А.
Флаконы для инъекций
Раствор 100 г активного соединения с формулой I и 5 г динатрийводородфосфата в 3 л дважды дистиллированной воды довели до рН 6,5 при помощи 2 н. соляной кислоты, простерилизовали фильтрацией, разлили в инъекционные флаконы, лиофилизировали и асептически закупорили. Каждый флакон содержит 5 мг активного соединения.
Пример В.
Суппозитории
Смесь 20 г активного соединения с формулой I сплавили со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разлили в формы и дали остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.
Пример С.
Раствор
Раствор приготовили из 1 г активного соединения с формулой I, 9,38 г NaH2PO4× 2H2O, 28,48 г NaH2PO4× 12H2O и 0,1 г бензалкония хлорида в 940 мл дважды дистиллированной воды. Раствор довели до рН 6,8, объем довели до 1 л и стерилизовали облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.
Пример D. Мазь
500 мг активного соединения с формулой I смешали с 99,5 г вазелина при асептических условиях.
Пример Е. Таблетки
Смесь 1 кг активного соединения с формулой I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессовали обычным способом так, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.
Пример F. Таблетки с покрытием
Так же, как и в примере Е, таблетки прессовали, затем обычным способом наносили покрытия из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример G. Капсулы
2 кг активного соединения с формулой 1 расфасовали в твердые желатиновые капсулы по стандартной методике таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.
Пример Н. Ампулы
Раствор 1 кг активного соединения с формулой I в 60 л дважды дистиллированной воды разлили по ампулам, лиофилизировали при асептических условиях и асептически закупорили. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.
ПРИЛОЖЕНИЕ
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ
При однократном введении (орально и внутриборюшинно) крысам и мышам гидрохлорид (3-циан-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона показал низкое системное токсическое воздействие. Указанное соединение не повлияло на способность к воспроизведению потомства и не оказало ни тератогенного, ни гентоксического воздействия. Соединение не вызвало раздражающего действия на кожу или глаза и не повлияло на чувствительность животных. Проведение расширенных исследований функциональных и нефункциональных параметров иммунной системы, а также тестов, проверяющих безопасность воздействия исследуемого соединения на центральную нервную систему и дыхательную функцию, показали отсутствие вредного действия гидрохлорида (3-циан-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона.
Важные токсикологические сведения были получены при проведении многочисленных тестов на токсичность с крысами, собаками и обезьянами, а также при проведении двух испытаний in vitro, проверяющих безопасность воздействия исследуемого соединения на сердечно-сосудистую систему.
Многочисленные тесты на токсичность проводились после воздействия исследуемого соединения на различные виды животных в течение периода времени более 4 недель. При этом отмечалось, что степень воздействия исследуемого соединения существенно различается в зависимости от вида испытуемых животных (собака > обезьяна > крыса). Такие явления, как снижение потребления пищи, потеря веса тела и увеличение веса печени наиболее часто наблюдались при высоких уровнях воздействия исследуемого соединения. Реже наблюдались повреждения слизистой оболочки желудка у собак (двусмысленные данные, не подтвержденные при повторных исследованиях) и маргинальное стимулирование щитовидной железы у обезьян. Полагают, что большинство повреждений может быть вызвано тиоцианатными метаболитами исследуемого соединения, которые образуются у собак в значительно большей степени, чем у других животных. При этом токсилогическая значимость явления увеличения веса печени у собак остается под вопросом.
Для изучения фармакологической безопасности исследуемого соединения в отношении сердечно-сосудистой функции были проведены испытания в условиях in vitro, в условиях in vivo, а также серия испытаний для определения токсичной дозы. Значение показателя IC50, равное 240 нг/мл, было определено методом HERG на СНО клетках. Продолжительность воздействия на изолированных клетках собаки Purkinje увеличивалась при концентрации 3000 нМ. При проведении испытаний в условиях in vitro концентрация исследуемого соединения в плазме была во много раз выше, чем максимальная концентрация в плазме человека при проведении исследований на добровольцах. Более того, испытания, проведенные in vivo на собаках породы коротконогая гончая и на обезьянах, показали, что многократное введение исследуемого соединения в дозах, составляющих до 45 мг/кг/доза (для собак) и до 135 мг/кг/доза (для обезьян), в течение 6 недель не оказывает вредного воздействия на сердечно-сосудистую систему.
Показатели биологической активности | |||||||
Связывание IC50 (нм) | Антагонизм (мг/кг) in vivo | ||||||
Название соединения | EMD | 5НТ2А | 5НТ2С | D2 | 1А | sc | ро |
Гидрохлорид (1Н-индол-4-ил)- (4-фенетилпиперазин-1-ил)метанона |
252408 | 4 | 2000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (1Н-индол-4-ил)- [4-(2,5-дихлортиофен-3-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона |
273702 | 29 | |||||
Гидрохлорид (1Н-индол-4-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
272906 | 4 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (1Н-индол-4-ил)- [4-(5-хлортиофен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона |
304123 | 10 | |||||
Гидрохлорид (1Н-индол-5-ил)-[4-(4-фенетил)пиперазин-1-ил]метанона | 5-5315 | 3 | >1000 | ||||
Гидрохлорид (1Н-индол-6-ил)- [4-(2,5-дихлортиофен-3-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона |
273701 | 140 | |||||
Гидрохлорид (1Н-индол-6-ил)- [4-(4-фенетил)шшеразин-1-ил]метанона |
273538 | 8 | 1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (1Н-индол-6-ил)-[4-(5-хлортиофен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона | 281079 | 38 | |||||
(1Н-Индол-6-ил)-[4-(тиофен-3-илэтил)пиперазин-1-ил]метанон | 273540 | 120 | |||||
Гидрохлорид (1Н-индол-7-ил)- (4-фенетилпиперазин-1-ил)метанона |
269751 | 4 | >1000 | >1000 | >1000 | 0,3 | 2 |
Гидрохлорид (1Н-индол-7-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
273548 | 0,6 | 800 | >1000 | 620 | 0,1 | 0,3 |
Гидрохлорид (1Н-индол-7-ил)- [4-(5-хлортиофен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона |
281078 | 6 | 3000 | >1000 | |||
(2,3-Диметил-1Н-индол-7-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанон |
271478 | 3 | 1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3–аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
326948 | 1 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-4-ил)- [4-(2-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
322952 | 2 | 400 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-4-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
319831 | 7 | 370 | >1000 | |||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-5-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
309746 | 3 | 300 | >1000 | 30 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-6-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
281016 | 14 | >1000 | >1000 | |||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-7-ил)- (4-фенетилпиперазин-1-ил)метанона |
328950 | 2 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-7-ил)- [4-(2,4-дифторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
329341 | 0,7 | 800 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-7-ил)- [4-(2-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
322954 | 1 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-7-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
281014 | 1 | >1000 | >1000 | >1000 | 0,01 | 0,06 |
Метансульфонат(3-циано-1Н-индол-7-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
326950 | 2 | >1000 | >1000 | 66 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-7-ил)- [4-(5-хлортиофен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона |
327029 | 4 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-циано-1Н-индол-7-ил)- [4-(нафт-2-илэтил)пиперазин-1-ил]метанона |
319830 | 69 | >1000 | >1000 | |||
Гидрохлорид (3-формил-1Н-индол-5-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
280598 | 4 | 900 | >1000 | >1000 | ||
Гидрохлорид (3-формил-1Н-индол-6-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
280473 | 8 | >1000 | ||||
Гидрохлорид (3-формил-1Н-индол-7-ил)- [4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанона |
280472 | 4 | 1000 | >1000 | 3 | ||
Гидрохлорид (6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-(4-фенетилпиперазин-1-ил)метанона | 249001 | 29 | 2000 | >1000 | >1000 | ||
1-(1Н-индол-4-ил)-1-[4-(1-метил-2-фенилэтил) пиперазин-1-ил]метанон |
513106 | 15 | |||||
1-(1Н-индол-4-ил)-1-{4-[2-(4-метоксифенил)этил]пиперазин-1-ил}метанон | 505465 | >10 | >1000 | ||||
1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-1-(1Н-индол-4-ил)метанон |
505434 | 1 | >1000 | ||||
1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-1-(1Н-индол-6-ил)метанон |
513109 | 13 | |||||
1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-1-(1Н-индол-7-ил)метанон |
513107 | 3 | |||||
2-Хлор-7-(1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-метаноил)-1Н-индол-3-карбонитрил |
510713 | ||||||
7-(1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-метаноил)-1Н-индол-3-карбонитрил |
413446 | 31 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
7-(1-{4-[2-(4-цианофенил)этил]пиперазин-1-ил}-метаноил)-1Н-индол-3-карбонитрил | 392887 | 28 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
7-(1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-метаноил)-1Н-индол-3-карбонитрил |
390920 | 4 | >1000 | >1000 | >1000 | ||
Амид 7-(1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-метаноил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты |
513246 | ||||||
Метиламид 7-(1-{4-[2-(4-фторфенил)этил] пиперазин-1-ил}-метаноил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты |
505287 | 10 | >1000 | ||||
7-{4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-карбонил) -1Н-индол-2,3-дион |
330100 | 40 | >1000 |
Claims (9)
1. Производные N-(индолкарбонил)пиперазина формулы I
в которой R1 обозначает фенильный или нафтильный радикал, каждый из которых является незамещенным или замещенным R2 и/или R3, либо представляет собой Het1,
R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают Hal, A, OA или CN,
R4 обозначает Н, CN, ацил, Hal, CONH2, CONHA или CONA2,
R5 обозначает Н,
R4 и R5 вместе альтернативно представляют собой алкилен, содержащий 3-5 атомов углерода,
Het1 обозначает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, необязательно замещенную одним или двумя атомами галогена и содержащую один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких, как азот, кислород и сера,
А обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
Hal обозначает F, Cl, Вr или I,
и где кольцо индола также может быть заменено изатином,
и их физиологически приемлемые соли и сольваты,
за исключением (1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона и 1-((5-метокси-1Н-индол-7-ил)карбонил)-4-(2-фенилэтил)пиперазина.
2. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей
(а) (3-циано-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанон,
(б) (3-аминокарбонил-1Н-индол-7-ил)-[4-(4-фторфенетил)пиперазин-1-ил]метанон
и их физиологически приемлемые соли и сольваты.
3. Способ получения соединений формулы I по п.1, за исключением [1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона и 1-((5-метокси-1Н-индол-7-ил)карбонил)-4-(2-фенилэтил) пиперазина, отличающийся тем, что проводят взаимодействие между соединением формулы II
в которой L обозначает Cl, Вr, I или свободную либо химически активную функционально модифицированную группу ОН,
R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1,
и соединением формулы III
в которой R1 имеет значение, указанное в п.1,
и, если требуется, один из радикалов R1, R4 и/или R5 преобразуют в другой радикал R1, R4 и/или R5 посредством, например, преобразования группы СНО в группу CN, и/или полученное основание с формулой I преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
4. Способ получения соединений формулы I по п.1, за исключением [1Н-индол-5-ил)-(4-фенэтилпиперазин-1-ил)метанона и 1-((5-метокси-1Н-индол-7-ил)карбонил)-4-(2-фенилэтил)пиперазина, отличающийся тем, что проводят взаимодействие между соединением формулы IV
в которой R4 и R5 принимают значения, определенные в п.1,
и соединением формулы V
в которой L обозначает Сl, Вr, I или свободную либо химически активную функционально модифицированную группу ОН,
R1 имеет значение, указанное в п.1,
и, если требуется, один из радикалов R1, R4 и/или R5 преобразуют в другой радикал R1, R4 и/или R5 посредством, например, преобразования группы СНО в группу CN и/или полученное основание с формулой I преобразуют в одну из его солей при помощи обработки кислотой.
5. Соединения формулы I по п.1 или 2 и их физиологически приемлемые соли и сольваты в качестве лекарственного средства, оказывающего антагонистическое действие на рецептор 5-НТ2A.
6. Соединения формулы I по п.1 или 2, их физиологически приемлемые соли и сольваты в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких, как ненормально повышенное чувство голода и невротическая потеря аппетита, предменструального синдрома и/или для облегчения маниакальных состояний (маниакально-навязчивое расстройство, OCD).
7. Фармацевтический препарат, обладающий антагонистическим действием по отношению к рецепторам 5-НТ2A, включающий, по крайней мере, одно соединение по п.6, а также, если это необходимо, эксципиенты и/или вспомогательные вещества и, если это необходимо, другие активные соединения.
8. Соединения формулы I, охарактеризованные в п.1 или 2, и/или их физиологически приемлемые соли и сольваты, предназначенные для получения лекарственного средства, оказывающего антагонистическое действие на рецептор 5-НТ2A.
9. Соединения по п.8, предназначенные для получения лекарственного средства для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, амиотрофического латерального склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких, как ненормально повышенное чувство голода и невротическая потеря аппетита, предменструального синдрома и/или для облегчения маниакальных состояний (маниакально-навязчивое расстройство, OCD).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934433A DE19934433A1 (de) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
DE19934433.7 | 1999-07-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002103302A RU2002103302A (ru) | 2003-11-10 |
RU2251548C2 true RU2251548C2 (ru) | 2005-05-10 |
Family
ID=7915702
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002103302/04A RU2251548C2 (ru) | 1999-07-22 | 2000-07-07 | Производные n-(индолкарбонил)пиперазина, способы их получения, фармацевтический препарат, соединения |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6838461B1 (ru) |
EP (1) | EP1198453B9 (ru) |
JP (2) | JP5242871B2 (ru) |
KR (1) | KR100779207B1 (ru) |
CN (1) | CN1229345C (ru) |
AR (1) | AR024819A1 (ru) |
AT (1) | ATE236877T1 (ru) |
AU (1) | AU770411B2 (ru) |
BR (1) | BR0012607A (ru) |
CA (1) | CA2383779C (ru) |
CZ (1) | CZ300510B6 (ru) |
DE (2) | DE19934433A1 (ru) |
DK (1) | DK1198453T5 (ru) |
ES (1) | ES2192535T3 (ru) |
HK (1) | HK1048636B (ru) |
HU (1) | HUP0201988A3 (ru) |
MX (1) | MXPA02000730A (ru) |
MY (1) | MY122531A (ru) |
NO (1) | NO322154B1 (ru) |
PL (1) | PL201893B1 (ru) |
PT (1) | PT1198453E (ru) |
RU (1) | RU2251548C2 (ru) |
SK (1) | SK286066B6 (ru) |
UA (1) | UA73518C2 (ru) |
WO (1) | WO2001007435A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200201486B (ru) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6589954B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
DE10102053A1 (de) * | 2001-01-17 | 2002-07-18 | Merck Patent Gmbh | Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline |
MXPA03011638A (es) * | 2001-06-15 | 2004-04-02 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6. |
MXPA03011611A (es) * | 2001-06-29 | 2004-07-01 | Becton Dickinson Co | Administracion intradermica de vacunas y agentes terapeuticos genicos a traves de microcanula. |
DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
GB0203811D0 (en) | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE10212564B4 (de) * | 2002-03-12 | 2007-04-19 | Neurobiotec Gmbh | 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne |
DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
EP1539241A2 (en) * | 2002-08-30 | 2005-06-15 | Becton, Dickinson and Company | Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds |
DE10246357A1 (de) * | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 5-HT2Rezeptorantagonisten |
BRPI0411428A (pt) * | 2003-06-13 | 2006-07-25 | Becton Dickinson Co | distribuição intradérmica de agentes biologicamente ativos |
BRPI0414014A (pt) * | 2003-08-26 | 2006-10-24 | Becton Dickinson Co | métodos para distribuição intradérmica de agentes terapêuticos |
US20050256499A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-11-17 | Pettis Ronald J | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
CN101022806A (zh) * | 2004-04-15 | 2007-08-22 | 萨马里坦药品公司 | (4-烷基哌嗪基)(苯基)甲酮在治疗阿尔茨海默病中的应用 |
EP1744784A2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | Becton, Dickinson and Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
DE102004047517A1 (de) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
RU2396255C2 (ru) * | 2004-12-21 | 2010-08-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные тетралина и индана и их применения |
GT200600042A (es) | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
KR20090017569A (ko) | 2006-05-05 | 2009-02-18 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 결정질 (3-시아노-1h-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 |
US7514433B2 (en) * | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
JP5387917B2 (ja) * | 2007-05-14 | 2014-01-15 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 新規なカルバモイルオキシアリールアルカノイルアリールピペラジン化合物、該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物の投与による疼痛、不安神経症及びうつ病を治療する方法 |
EP2008656A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Bergen Teknologioverforing AS | Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia |
WO2009023253A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Arena Pharmaceuticals Inc. | IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
KR101062376B1 (ko) * | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
US9308323B2 (en) | 2011-11-15 | 2016-04-12 | Smiths Medical Asd, Inc. | Systems and methods for illuminated medical tubing detection and management indicating a characteristic of at least one infusion pump |
RU2549963C1 (ru) * | 2014-04-08 | 2015-05-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО "ДВГМУ" Минздрава России) | Способ прогнозирования развития критической печеночной недостаточности на основании сывороточного уровня селена |
GB2554371B (en) * | 2016-09-22 | 2019-10-09 | Resolute Energy Solutions Ltd | Well apparatus and associated methods |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI101601B1 (fi) | 1987-09-24 | 1998-07-31 | Jencap Research Ltd | Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmisteen valmistusmenetelmässä |
US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
US5032598A (en) | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
US5330986A (en) * | 1992-11-24 | 1994-07-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Indole-7-carboxamide derivatives |
ZA954689B (en) | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
WO1998006715A1 (en) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
GB9718712D0 (en) | 1997-09-03 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Theraputic Agents |
DE19934432A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
US20070208811A1 (en) * | 2004-04-07 | 2007-09-06 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Information exchange support device, information exchange support method, and information exchange support program |
-
1999
- 1999-07-22 DE DE19934433A patent/DE19934433A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-07 BR BR0012607-1A patent/BR0012607A/pt active Search and Examination
- 2000-07-07 PT PT00949288T patent/PT1198453E/pt unknown
- 2000-07-07 KR KR1020027000315A patent/KR100779207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 ES ES00949288T patent/ES2192535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 AU AU62704/00A patent/AU770411B2/en not_active Ceased
- 2000-07-07 WO PCT/EP2000/006464 patent/WO2001007435A2/de active IP Right Grant
- 2000-07-07 SK SK51-2002A patent/SK286066B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 DK DK00949288T patent/DK1198453T5/da active
- 2000-07-07 MX MXPA02000730A patent/MXPA02000730A/es active IP Right Grant
- 2000-07-07 CA CA2383779A patent/CA2383779C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 RU RU2002103302/04A patent/RU2251548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 AT AT00949288T patent/ATE236877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 EP EP00949288A patent/EP1198453B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 US US10/031,367 patent/US6838461B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 UA UA2002021354A patent/UA73518C2/uk unknown
- 2000-07-07 JP JP2001512519A patent/JP5242871B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 HU HU0201988A patent/HUP0201988A3/hu unknown
- 2000-07-07 CN CNB00810719XA patent/CN1229345C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-07 CZ CZ20020068A patent/CZ300510B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-07 DE DE50001729T patent/DE50001729D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-07 PL PL353446A patent/PL201893B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-20 MY MYPI20003320A patent/MY122531A/en unknown
- 2000-07-21 AR ARP000103775A patent/AR024819A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-01-21 NO NO20020307A patent/NO322154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 ZA ZA200201486A patent/ZA200201486B/en unknown
-
2003
- 2003-02-04 HK HK03100811.4A patent/HK1048636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-17 US US11/013,908 patent/US7084143B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-29 JP JP2011166851A patent/JP2012006940A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Ф.П.Тринус "Фармако-терапевтический справочник" 1989, Киев, "Здоровья", с.13-29. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2251548C2 (ru) | Производные n-(индолкарбонил)пиперазина, способы их получения, фармацевтический препарат, соединения | |
US6723725B1 (en) | Indole derivatives | |
KR100854481B1 (ko) | 피페라진일카르보닐퀴놀린 및 이소퀴놀린 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110708 |