KR20090017569A - 결정질 (３-시아노-１ｈ-인돌-７-일)-[４-(４-플루오로펜에틸)피페라진-１-일]메탄온 포스페이트 - Google Patents
결정질 (３-시아노-１ｈ-인돌-７-일)-[４-(４-플루오로펜에틸)피페라진-１-일]메탄온 포스페이트 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일] 메탄온 포스페이트의 신규한 결정질 형태 및 상기 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. X-17526M
Description
본 발명은 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일] 메탄온 포스페이트의 신규한 결정질 형태, 상기 형태의 약제학적 조성물, 및 상기 형태의 제조 공정에 관한 것이다.
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온(프루반세린(pruvanserin))은 WO 01/007435에 기재된 바와 같은, 우울증 및 수면 장애를 포함하는 다수의 5-HT2A 조절된 장애(5-HT2A modulated disorder)를 치료하기에 유용한 고도 선택성 5-HT2A 수용체 길항제이다. (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 및 하이드로클로라이드 염의 제조 방법이 여기에 또한 기재되어 있다. 추가의 합성 방법이 WO 02/059092 및 WO 05/009792에 기재되어 있다.
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]-메탄온이 효과적인 약리학적 약제(pharmacological agent)라 할지라도, 하이드로클로라이드 염 은 이의 다형성 상태(polymorphic state)와 관련된 특정한 기술적 어려움들을 보인다. 이 염의 고체 형태는 제조 공정동안 압착 시에 단일 다형성 형태로부터 제 2 저결정질(poorly crystalline), 준안정(metastable) 다형성 형태로 전환된다. 제형(formulation)이 활성 성분의 복수의 결정 형태들을 포함하는 것이 불리한데, 이들이 상이한 생체이용률(bioavailability) 및/또는 안정성을 가질 수 있기 때문이다. 심지어 약간의 생산 조건 변화도 결정형태의 재현성 그리고 이에 따라 제형화된 생성물의 성능을 손상시킬 수 있다. 또한, 저결정질 물질은 전형적으로 고도 결정질 물질보다 덜 바람직한데, 이들이 일반적으로 제형화 공정(formulation process)동안 취급이 더 어렵기 때문이다.
상기된 대로, 추가적 처리, 제형화(formulation) 및/또는 저장동안 다른 결정질 다형성 형태로 전환되지 않은 안정한 결정질 형태를 찾아내는 것이 약리학적으로 바람직하고 그리고 상업적으로 유리하다. 독립적으로, 제형화 처리에 물리적으로 더 도움이 되는 결정질 형태를 찾아내는 것이 유리할 것이다.
본 발명의 간략한 설명
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트(이하 "포스페이트 염")는 이전에 알려진 하이드로클로라이드 염 형태보다 뚜렷한 장점을 갖는다.
두가지 새로운 결정질 형태는, 특히 x-선 분말 회절법(x-ray powder diffractometry), 또는 대안적으로, 고체 상태 핵 자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy)에 의해 특징부여된다(characterized). 본 발명의 바람직한 일실시형태는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형(Form I)을 제공한다. I 형은 비-화학량론적 하이드레이트로서 특징부여되는데, 이것이 약 5 % 내지 약 95% 의 상대 습도를 갖는 평형 상태에 있을 때 결정질 격자 내에 물을 화합물의 약 1.2 중량%(화합물의 몰 당 물 약 1/3 몰까지) 함유하기 때문이다.
본 발명의 다른 실시형태는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트(무수물(anhydrate))를 제공한다.
본 발명의 부가적인 실시형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성성분으로서 I 형 또는 무수물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형 및 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트의 결정질 형태가 실시예에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다. 결정 형태 및 용매화물은, 예로서 이하에 기재된 그러나 본질적으로 방법으로 한정되지 않는, 이 기술분야에서 주지된 기술들을 사용하여, 특히 X-선 분말 회절에 의해- 및/또는 고체상태 핵 자기 공명 분광법(SSNMR)에 의해 특징부여될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 I 형 또는 무수물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 경구, 구강(buccal), 비강내(intranasal), 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 폐를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 공정은 이 기술분야에서 주지되어 있다. 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제형화될 수 있으며, 각 투여량(dosage)은 약 0.1 내지 약 500 mg, 더 일반적으로 약 5.0 내지 약 300 mg의 활성 성분을 포함한다. "단위 투여 형태" 라는 용어는, 대상물에 대해 단일(unitary) 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 바람직한 치료 효과를 생산하도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 물질을, 하나 이상의 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유한다.
염 합성 및 결정화(CRYSTALLIZATION)
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)-피페라진-1-일]메탄온의 합성 방법이 이 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어 WO 01/07435, WO 02/059092 및 WO 05/009792 참조). 포스페이트 염은 다양한 결정화 방법을 사용하여 결정화 또는 이어서 재-결정화될 수 있다. 일반적으로, (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온이 주변 온도에서 어떤 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 적합한 반응 용기에 첨가되고 그리고 고체가 용해될 때까지 교반될 수 있다. 만약 고체가 용해되지 않는다면, 균질한 용액을 생산하기 위해 혼합물이 적합한 온도로 가열될 수 있고 및/또는 부가적인 용매가 첨가될 수 있다. 이어서, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5 당량의 인산이 반응 혼합물에 첨가된 후 적합한 온도에서 교반이 뒤따를 수 있다. 적합한 시간동안 교반하고 그리고 주변 온도로 냉각시킨 후(필요시), 결정질 고체가, 예를 들어 여과 및/또는 용매 제거에 의해 분리될 수 있다. 인산의 적합한 농도는 일반적으로 물 중에 상업적으로 이용가능한 농도(약 86 중량%) 내지 약 1 M 이하 범위이다. 인산의 바람직한 농도는 첨가 및 결정화 조절의 용이성을 위해 약 1 M 내지 약 2 M이다.
적합한 용매에는, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-2-올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다. 염 형성에 적합한 온도는 일반적으로 용매에 따라 약 50 ℃ 내지 약 75 ℃ 범위이다. 염 형성을 위한 한 바람직한 온도 범위는 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온이 가용성인 온도로부터 용매의 환류 온도까지이다. 원칙적으로, 전체적으로 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온을 용해시키지 않는 용매가 사용될 수 있다. 그러나, 이는 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온에서 염으로의 슬러리 전환으로 슬러리가 될 수 있다.
분리 온도는 일반적으로 약 5 ℃ 내지 약 22 ℃ 범위이다. 염은 시험된 모든 용매 시스템에서 낮은 용해도를 가지고, 따라서 이러한 변이(variable)는 수율 또는 처리 상에 영향이 거의 없는 것으로 판단된다.
실시예 1. 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]-메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 (300.0 g, 797 mmol.) 및 무수 에탄올(15 L, 톨루엔으로 변성됨)을, 오버헤드 교반기(overhead agitation), 가열 맨틀(heating mantle), 및 콘덴서(condenser)가 구비된 22 L 플라스크에 첨가한다. 슬러리를 약 75 ℃로 가열하여, 균질 용액을 제공한다. 72 ℃ 보다 높은 온도를 유지하면서 1 M 인산 수용액(877 mL, 877 mmol, 1.1 당량)을 10 분에 걸쳐 첨가한다. 약 380 mL의 인산 용액이 첨가된 후 염이 침전을 시작할 수 있다. 첨가 완료 후 가열 맨틀을 제거하고, 그리고 슬러리를 약 22 ℃까 지 냉각시킨다. 슬러리를 약 5 ℃까지 냉각시키고 그리고 약 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 그리고 케이크(cake)를 500 mL 차가운 에탄올로 3회 세척한다. 고체를 약 50 ℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 370 g (98% 수율)의 표제 결정 형태를 백색 고체로서 제공한다.
실시예 2. 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]- 메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 (1.00 g, 2.66 mmol) 및 무수 에탄올(50 mL)을 자석 교반 막대(magnetic stir bar), 가열 맨틀, 및 콘덴서가 구비된 플라스크에 첨가한다. 슬러리를 약 65 ℃로 가열하여, 균질 용액을 제공한다. 60 ℃ 보다 높은 온도를 유지하면서 1 M 인산 수용액(4 mL, 4 mmol, 1.5 당량)을 1 분에 걸쳐 첨가한다. 첨가 완료 후 가열 맨틀을 제거하고, 그리고 용액을 약 22 ℃까지 냉각시킨다. 온도가 약 53 ℃에 도달할 때 침전이 형성되기 시작할 수 있다. 슬러리를 2.5 시간동안 약 22 ℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고 그리고 케이크를 5 mL, 이어서 10 mL의 에탄올로 세척한다. 고체를 약 50 ℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜, 1.23 g (98% 수율)의 표제 결정 형태를 백색 고체로서 제공한다.
실시예 3. 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸) 피페라진-1-일]-메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 (12.00 g 31.9 mmol) 및 아세톤(300 mL)을, 오버헤드 교반기, 가열 맨틀, 및 콘덴서가 구비된 500 mL 플라스크에 첨가한다. 슬러리를 약 55 ℃로 가열하여 균질 용액을 제공한다. 진한(86 중량%) 인산 용액(4.00 g, 35.1 mmol, 1.1 당량)을 1 분에 걸쳐 첨가한다. 인산의 약 반이 첨가된 후 염이 침전되기 시작할 수 있다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 약 55°C로 2 시간동안 가열한다. 가열 맨틀을 제거하고 그리고 슬러리를 약 22°C 까지 냉각시키고 그리고 이어서 2 시간동안 교반시킨다. 혼합물을 여과하고 그리고 필터 케이크를 30 mL 아세톤으로 2회 세척한다. 고체를 20 시간동안 진공 오븐 내에서 약 50 ℃에서 건조시켜 14.15 g (93% 수율)의 표제 결정 형태를 백색 고체로서 제공한다. 처음에, 이 공정은 점착성일 수 있는 침전을 생산할 수 있지만, 추가 교반 시 과립성이 될 수 있다.
실시예 4. 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸) 피페라진-1-일]-메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형
(3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]-메탄온 (1.00 g, 2.66 mmol), 아세톤 (10 mL) 및 탈이온수(1.4 mL)를 결합시키고 그리고 슬러리를 약 55°C로 가열하여 균질 용액을 제공한다. 0.28 mL 1 M 수성 인산에 이어 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]-메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형(3.2 mg)의 시드 결정을 첨가한다. 부가적인 2.22 mL 1 M 수성 인산을 45 분에 걸쳐 첨가한다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고 그리고 이어서 2 시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 그리고 필터 케이크를 3 mL 35% (v/v) 아세톤/물 및 이어서 3 mL의 15% (v/v) 아세톤/물로 2회 세척한다. 고체를 약 20 시간동안 진공 오븐 내에서 50 ℃에서 건조시켜 1.12 g (89% 수율)의 표제 결정 형태를 백색 고체로서 제공한다.
실시예 5. 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형
3 mL의 1 M 수성 인산(3 mmol, 1.1 당량) 및 10 mL의 테트라하이드로퓨란을, 자석 교반 막대, 가열 맨틀 및 콘덴서가 구비된 플라스크에 첨가한다. 용액을 60 ℃로 가열한다. 20 mL의 테트라하이드로퓨란 중의 1.00 g (2.66 mmol)의 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트를 고온 용액에 적가한다. 온도를 58 - 60 ℃ 범위 내에 유지하면서 20 분에 걸쳐 첨가가 완료될 수 있다. 첨가 완료 후 5 분 내에 침전이 형성될 수 있다. 가열 맨틀이 제거될 수 있고 그리고 슬러리가 주변 온도, 약 22 ℃로 냉각되고, 그리고 약 1.75 시간동안 교반될 수 있다. 고체를 여과하고, 15 mL의 테트라하이드로퓨란으로 세척하고, 그리고 약 50 ℃에서 16 시간동안 진공-건조하여 1.12 g(89% 수율)의 표제 결정 형태를 백색 고체로서 얻는다.
대안적으로, 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸) 피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형이 이 기술분야에서 주지된 표준 재결정화 기술에 의해 제조될 수 있다. 이 공정에 적합한 용매에는 수성 부탄-2-올, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 아세톤, 아세토니트릴 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
실시예 6. 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸) 피페라진-1-일]-메탄온 포스페이트 안하이드레이트
반응 용기에, 아세트산(2 mL) 및 DMSO(약 5 방울)의 혼합물 중의 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸) 피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 (500 mg)를 약 25 ℃에서 약 4 일동안 슬러리화한다. 고체 생성물은 진공 여과에 의해 분리되고 그리고 공기 건조되어 250 mg의 표제 결정 형태를 생산할 수 있다.
무수물은 무수 상태 하에서 안정하지만, 대기 습도(atmospheric humidity)를 포함하는 물에 대한 노출에 의해 I 형으로 전환될 수 있다.
반대로, 수화물 I 형은 0% RH 및 주변 온도에서 고체를 탈수함으로써 무수물로 전환될 수 있다.
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 패턴이, 1 mm 발산(divergence) 및 회절산란방지 슬릿(antiscatter slits), 및 0.1 mm 검출기 슬릿을 갖는, 40 kV 및 50 mA에서 작동하는, CuKα 소스 (λ=l.54056Å) 및 케벡스(Kevex) 고체-상태 검출기가 구비된, 지멘스(Siemens) D-5000 X-선 분말 회절계 상에서 얻어질 수 있다. 각 시료는 2θ 4°로부터 40°까지 스캐닝되고, 2θ 0.02°의 단계 크기 및 단계 당 ≥3초의 스캔 속도를 갖는다.
대안적으로, X-선 분말 회절 패턴이, 40 kV 및 50 mA에서 작동하는 CuKα 소스 (λ=l.54056 Å)가 구비된, 반텍 검출기(Vantec detector)를 갖는 브루커 D4 인데버 X-선 분말 회절기(Bruker D4 Endeavor X-ray powder diffractometer) 상에서 얻어질 수 있다. 각 시료는 2θ 4°로부터 40°까지 스캐닝되고, 2θ 0.009°의 단계 크기를 갖는다.
회절 패턴은, 결정 격자 치수가 물의 흡수 또는 손실에 의해 변화하므로, 상대 습도의 함수로서의 피크들의 상대 세기 및 2θ가 약간 변화될 것으로 이해된다. 2θ의 오차(error)는 0.1 내지 0.2 도 이내로 재현가능해야 한다(United States Pharmacopeia 23 National Formulary 18 Chapter "Physical Tests/X-ray Diffraction <941>", page 1843-1844, 1985. 참조). 마찬가지로, 시료 내 불순물들이 또한, 때때로 검출 한계들보다 낮은, 예상 피크들의 세기 감소, 또는 예상 피크들과 함께 오버랩될(즉, 불명료해질) 수 있는 외래 피크들의 출현을 포함하여, 패턴에 작용할 수 있다. 이와 같이, 결정 형태의 확인은 특징적인(distinguishing) 피크들의 어떤 독특한 조합에 기초하여 가능하며, 이들은 항상은 아니지만 종종 보다 두드러진 피크들이다.
이러한 개시의 목적을 위해, X-선 분말 회절 패턴 내 "피크"는 패턴 내 가장 강한 피크의 세기의 5% 이상의 상대 세기를 갖는 회절 피크를 의미한다. "약한(minor) 피크"는 활성 약제의 회절 패턴에 대해 관찰된 가장 강한 피크의 세기의 5% 미만이 될 수 있는 저도의 세기를 갖는 것으로 이해될 것이다. 약한 피크는 상 대 습도의 차이 및/또는 결정 내 불순물로 인해 배경 또는 가변성(variability)으로부터 구별되기 어려울 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴은 본질적으로 상기된 바와 같은 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형에 대해 및 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트에 대해 얻어지고, 그리고 이하의 표 1 및 2에 나타내어진다.
데이터는, I 형이 무수물에 대해 8.1 및 15.6의 2θ 값에서 특징적인 피크들을 갖는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다는 것을 보여준다. 대안적으로, I 형은 8.1, 15.6 및 17.4의 2θ 값에서의 피크들을 특징으로 한다. 보다 구체적으로, I 형은 8.1, 15.6, 17.4 및 18.5의 2θ 값에서의 피크들을 특징으로 한다. 보다 더 구체적으로, I 형은 8.1, 15.6, 17.4, 18.5 및 21.9의 2θ 값에서의 피크들을 특징으로 한다. 상기된 피크들 세트에 부가하여, 또는 대안적으로, 무수물은 약 11.7(약함-표에 나타내지 않음) 및 12.5의 2θ 값들에서 넓게 나뉜 피크들을 갖는데, I 형의 회절 패턴은 12.0 및 12.2의 2θ 값들에서의 약한 피크들의 더블렛을 가짐으로써 11 내지 13도 2θ 사이에서 무수물에 대해 구별된다.
무수물은 8.0 및 12.5의 2θ 값들에서 특징적인 피크들을 갖는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 대안적으로, 무수물은 8.0, 12.5 및 18.3의 2θ 값들에서의 피크들을 특징으로 한다. 보다 구체적으로, 무수물은 8.0, 12.5, 18.3 및 15.8의 2θ 값들에서의 피크들을 특징으로 한다. 보다 더 구체적으로, 무수물은 8.0, 12.5, 18.3, 15.8 및 23.3의 2θ 값들에서의 피크들을 특징으로 한다. 상기된 피크들의 세트들에 추가하여, 또는 대안적으로, 무수물의 회절 패턴은, 약 11.7(약함-표에 나타내지 않음) 및 12.5의 2θ 값들에서 넓게 분리된 피크들을 가짐으로써 11 내지 13도 2θ 사이에서 수화물 I형에 대해 구별되는데, 수화물 I 형은 12.0 및 12.2의 2θ 값들에서 약한 피크들의 더블렛을 갖는다.
고체 상태 핵 자기 공명 (SSNMR) 분광법
13C 및 크로스 편광/매직 각 스피닝(Cross polarization/magic angle spinning)(CP/MAS) NMR(고체-상태 NMR 또는 SSNMR) 스펙트럼이, 100.578 MHz의 탄소 주파수(carbon frequency)에서 작동하고 그리고 완전한 고체 액세서리 및 케마그네틱스(Chemagnetics) 4.0 mm T3 프로브가 구비된 Varian Unity Inova™ 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 얻어질 수 있다. 13C 획득 파라미터들(13C acquisition parameters)은 다음과 같다: 4.0 μs 90° 양성자 r.f. 펄스 폭, 62 kHz 램프드-진폭(ramped-amplitude) 크로스 편광(RAMP-CP), 3.0 ms 접촉 시간(contact time), 60s 펄스 반복 시간, 70 kHz TPPM 디커플링(decoupling), 8 kHz MAS 주파수, 50 kHz 스펙트럼 폭(spectral width), 및 50 ms 획득 시간. 13C 화학적 이동(chemical shifts)은 시료 교체(replacement)에 의한 헥사메틸벤젠의 메틸 탄소 공명(δ = 17.3 ppm)을 기준으로 한다(referenced to).
결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형의 고체 상태 NMR 스펙트럼이 본질적으로 상기된 바와 같이 얻어지고 그리고 다음의 화학적 이동이 관찰된다: (약 5%보다 큰 상대 세기의 피크들) 30.6, 41.1, 46.2, 50.8, 55.3, 84.0, 115.0, 117.2, 119.4, 122.4, 128.7, 132.2, 133.6, 159.9, 162.4, 및 166.8 ppm (표준 오차(std error) +/- 0.2 ppm).
하이드레이트 I 형은 84.0-84.7 +/- 0.2 및 166.8-167.5 +/- 0.2 ppm에서의 특징적인 화학적 이동들을 포함하는 SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 보다 구체적으로, I 형은 84.0-84.7 +/- 0.2, 166.8-167.5 +/- 0.2, 및 159.8-160.7 +/- 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 대안적으로, I 형은 84.0-84.7 +/- 0.2, 166.8-167.5 +/- 0.2, 및 30.6-31.3 +/- 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
무수물은 SSNMR 스펙트럼을 얻기 위해 필요한 조건 하에서 안정하지 않다.
Claims (16)
- 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트.
- 8.1 및 15.6의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 제 2 항에 있어서,8.1, 15.6 및 17.4의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 제 2 항에 있어서,8.1, 15.6, 17.4 및 18.5의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 제 2 항에 있어서,8.1, 15.6, 17.4, 18.5 및 21.9의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,12.0 및 12.2의 2θ 값의 피크들의 더블렛을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 제 2 항에 있어서,84.0-84.7 +/- 0.2 및 166.8-167.5 +/- 0.2 ppm의 화학적 이동 피크들을 포함하는 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 제 2 항에 있어서,84.0-84.7 +/- 0.2, 166.8-167.5 +/- 0.2, 및 159.8-160.7 +/- 0.2 ppm의 화 학적 이동 피크들을 포함하는 고체 상태 13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 하이드레이트 I 형.
- 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트.
- 제 9 항에 있어서,8.0 및 12.5의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트.
- 제 9 항에 있어서,8.0, 12.5, 및 18.3의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트.
- 제 9 항에 있어서,8.0, 12.5, 18.3, 및 15.8의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트.
- 제 9 항에 있어서,8.0, 12.5, 18.3, 15.8, 및 23.3의 2θ 값의 피크들을 포함하는 CuKα 방사선 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 안하이드레이트.
- 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트를 포함하는 조성물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4-(4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 약 0.1 내지 500 mg를 포함하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 결정질 (3-시아노-1H-인돌-7-일)-[4- (4-플루오로펜에틸)피페라진-1-일]메탄온 포스페이트 약 5.0 내지 300 mg를 포함하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물.
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