KR101729918B1

KR101729918B1 - １１―（２―피롤리딘―１―일―에톡시）―１４，１９―디옥사―５，７，２６―트리아자―테트라사이클로［１９．３．１．１（２，６）１（８，１２）］헵타코사―１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７）ｊ１６，２１，２３－데카엔 시트르산염

Info

Publication number: KR101729918B1
Application number: KR1020117015738A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 다이막크; 쳉 샤 엔젤린 리; 안토니 디오다우니아 윌리엄
Original assignee: 씨티아이 바이오파마 코포레이션
Priority date: 2008-12-11
Filing date: 2009-12-09
Publication date: 2017-04-25
Also published as: BRPI0922736B1; PL2376499T3; KR20110106344A; US20150322084A1; TW201028426A; US20110294831A1; BRPI0922736A8; AU2009325147A1; BRPI0922736A2; ZA201104032B; MX2011006206A; NZ593223A; RU2011126173A; CA2746058A1; AU2009325147B2; JP2012511571A; AR074724A1; WO2010068181A1; AR114133A2; DK2376499T3

Abstract

본 발명은 향상된 특성을 갖는 것으로 발견된 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔{11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene}의 특정 염(화학식 1)에 관한 것이다. 특히 본 발명은 이 화합물의 시트르산염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 시트르산염을 포함하는 약학적 조성물 및 특정 의학적 질병의 치료에서 상기 시트르산염의 사용 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

１１―（２―피롤리딘―１―일―에톡시）―１４，１９―디옥사―５，７，２６―트리아자―테트라사이클로［１９．３．１．１（２，６）１（８，１２）］헵타코사―１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７）Ｊ１６，２１，２３－데카엔 시트르산염{１１―（２―PYRROLIDIN―１―YL―ETHOXY）―１４，１９―DIOXA―５，７，２６―TRIAZA―TETRACYCLO［１９．３．１．１（２，６）１（８，１２）］HEPTACOSA―１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７）J１６，２１，２３－DECAENE CITRATE SALT}

본 발명은 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔{11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene}의 시트르산염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 시트르산염을 포함하는 약학적 조성물 및 특정한 의학적 질환의 치료에서 상기 염의 사용방법에 관한 것이다.

화합물 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔{11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene}(화학식 1)은 PCT/SG2006/000352에 처음 기술되었고, 다양한 의학적 질환의 치료를 위한 약학적 활성 물질로서 중요한 가능성을 보였으며, 이 화합물의 임상적 개발은 상기 화합물에 의해 기술된 활성 프로파일(activity profiles)을 바탕으로 진행중이다.

대량생산 및 궁극적인 상업적 이용에 적합한 약물의 개발에 있어서, 표적물질에 대한 약물 활동의 허용되는 범위는 반드시 고려되어야 할 중요한 변수 중 하나이다. 예를 들어, 약학적 조합물의 제형에 있어 약학적 활성 물질은 상업적 제조 과정에서 안정적으로 재생산될 수 있는 형식이어야 하고, 약학적 활성 물질이 노출된 조건을 충분히 견딜 수 있을 정도로 튼튼해야 하는 것은 필수불가결하다.

제조 의미에서, 약학적 활성 물질의 제조 과정에서 상업적 제조과정 동안에 같은 제조 조건이 사용될 때, 같은 물질이 재생산된다는 것은 중요하다. 게다가 제조 조건의 작은 변화가 생산되는 약학적 활성 물질에 큰 변화를 가져오지는 않는 범위에서, 약학적 활성 물질은 고체 형식으로 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 제조 과정에서 같은 결정 특성(crystalline properties)을 가진 물질을 신뢰할 수 있는 방식으로 제조하는 것은 중요하며, 또한, 같은 정도의 수화(hydration)를 가진 물질을 제조하는 것도 중요하다.

게다가 약학적 활성 물질이 분해, 흡습성 및 그 고체 형태로 뒤따르는 변화 모두에 대해 안정적인 것은 중요한데, 이는 약학적 활성 물질을 약학적 제형 (pharmaceutical formulation)에 중요하다. 만약 약학적 활성 물질이, 물을 흡수한다는 의미에서(천천히 또는 시간을 두고) 흡습성("sticky")이 있다면 약학적 활성 물질을 약물(drug)로 안정적으로 제조하는 것은 거의 불가능 한데, 이는 같은 정량(dosage)을 제공하기 위해 첨가될 물질의 양이 수화의 정도에 따라 매우 다양하기 때문이다. 뿐만 아니라 수화의 변화 또는 고체 형태의 변형(polymorphism;동질이상)은 용해성 또는 용해율과 같은 물리적 및 화학적 특성에 변화를 초래할 수 있는데, 이는 다시 환자에게 일정하지 않은 구두 흡수를 초래할 수 있다.

이에, 화학적 안정성, 고체 상태 안정성, 및 약학적 활성 물질의 "세프 라이프(shelf life)"는 매우 중요한 요소들이다. 이상적인 상황에서, 약학적 활성 물질 및 이를 포함하는 어떤 화합물들은 상당한 기간 동안 활성, 수분 함유량, 용해성 및 고체 형태 등의 물리적 및 화학적 변화없이 효율적으로 저장될 수 있어야 한다.

11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔과 관련하여, 초반의 연구는 염산염에 대해 수행되었고, 이는 제조 환경에 따라서 나타나는 하나 이상의 결정을 갖는 화합물과 함께 동질이상이 일반적인 것임을 보여주었다. 게다가 수분 함량 및 동소체의 비율은 제조 조건이 일정하게 유지되는 동안에도 배치(batch)마다 다양한 것이 관찰되었다. 이러한 각각의 배치 불일치성(batch-to-batch inconsistence) 및 보여진 흡습성은 상업적 시각에서 염산염의 가치를 저하시킨다.

이에, 상기 염 또는 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔의 염을 개발하는 것은 요구되었다. 언급된 하나 또는 그 이상의 문제들을 극복하거나 또는 개선한다.

요약( Summary )

본 발명은 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔{11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene}의 시트르산염(citric acid salt)을 제공한다.

일부 실시예에서 상기 염은 결정(crystalline)이다.

일부 실시예에서 상기 염은 1:1 시트르산염이다. 일부 실시예에서 상기 시트르산염은 22.4°± 0.5°에서 2세타(theta) 스케일에서 X선 회절(X-ray diffraction) 피크를 나타낸다.

일부 실시예에서 시트르산염은 10.2°± 0.5° 및 15.7°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타낸다.

일부 실시예에서 시트르산염은 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5로 구성된 군에서 선택된 2세타 스케일에서 적어도 4번 X선 회절 피크를 나타낸다.

일부 실시예에서 시트르산염은 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°로 구성된 군 중에서 선택된 2세타 스케일에서 적어도 6번 X선 회절 피크를 나타낸다.

일부 실시예에서 시트르산염은 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°의 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타낸다.

일부 실시예에서 시트르산염은 또한 7.2°± 0.5°, 10.9°± 0.5°, 17.1°± 0.5°, 17.6°± 0.5°, 18.5°± 0.5°, 18.7°± 0.5°, 20.7°± 0.5°, 23.1°± 0.5°, 23.3°± 0.5°, 24.2°± 0.5°, 25.1°± 0.5°, 25.8°± 0.5°, 26.2°± 0.5°, 26.9°± 0.5°, 27.5°± 0.5°, 28.7°± 0.5°, 29.3°± 0.5°, 31.0°± 0.5°, 32.4°± 0.5°, 37.3°± 0.5°, 38.6°± 0.5°, 39.9°± 0.5° 및 41.6°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타낸다.

본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시예에서 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 염을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환(proliferative disorder)의 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시예에서 상기 증식성 질환은 암이다.

또 다른 실시예에서 본 발명은 증식성 질환의 치료에 있어서 본 발명의 염의 용도를 제공한다. 일부 실시 예에서 상기 증식성 질환은 암이다.

또 다른 실시예에서 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 염의 용도를 제공한다. 일부 실시 예에서 상기 증식성 질환은 암이다.

도 1은 배치(batch) HCl 1의 X-선 파우더 회절(X-ray powder diffraction;XRPD) 회절도(diffractogram)를 나타낸 그림이다: 낮은 해상도 라인(C2, 위의 선) 및 높은 해상도 라인(D5000, 아래 선).
도 2는 배치 HCl 1의 시차주사 열량 측정(differential scanning calorimetry;DSC)(상단) 및 열적 중량 분석(thermal gravimetric analysis;TGA)(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 3은 배치 HCl 1의(gravimetric vapour sorption;GVS)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 4는 배치 HCl 1의 전(pre-) 및 후(post-) GVS의 XRPD 회절도를 나타낸 그림이다.

도 5는 배치 HCl 2의 XRPD 회절도를 나타낸 그림이다.

도 6은 배치 HCl 2의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 7은 배치 HCl 3의 XRPD 회절도를 나타낸 그림이다.

도 8은 배치 HCl 3의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 9는 배치 HCl 4의 고해상도 XRPD 회절도를 나타낸 그림이다.

도 10은 배치 HCl 4의 DSC(상단) 및 TGA(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 11은 배치 HCl 4의 GVS의 결과를 나타낸 그림이다.
도 12는 배치 HCl 5의 XRPD 회절도를 나타낸 그림이다(2조건).

도 13은 배치 HCl 5(에탄올로부터 제조된)의 DSC 온도기록도(thermogram)의 결과를 나타낸 그림이다.
도 14는 배치 HCl 6의 XRPD 회절도를 나타낸 그림이다: 낮은 해상도(C2, 위의 선) 및 높은 해상도(D5000, 아래 선).

도 15는 배치 HCl 6의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 16는 배치 HCl 6의 GVS의 결과를 나타낸 그림이다.
도 17은 배치 시트르산 1, 2, 3 및 4의 고해상도 X-선 회절 패턴(D5000)을 나타낸 그림이다.

도 18은 배치 시트르산 1의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.
도 19는 배치 시트르산 2의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 20은 배치 시트르산 3의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 21은 배치 시트르산 4의 TGA(상단) 및 DSC(하단)의 결과를 나타낸 그림이다.

도 22는 배치 시트르산 1의 다양한 온도 X-선 회절 패턴을 나타낸 그림이다.

도 23 및 24는 배치 시트르산 1에 대한, GVS 실험 및 post-GVS XRPD 스펙트럼을 각각 나타낸 그림이다.

도 25, 26, 27, 28 및 29는 도 17로부터 유래된 다른 기기에 기록된 배치 시트르산 2, 3, 4, 5 및 6 각각의 고해상도 X-선 회절 패턴을 나타낸 그림이다.

도 30은 시트르산염 군 A 물질의 X-선 회절 패턴을, 60℃ 및 96% RH에서 습도 챔버(humidity chamber)에서 l주일 동안 전과 후 모두에서 분석한 그림이다.

상기 기재된 바와 같이 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔{11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25), 2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene}의 특정 염이 단일의 강력한 동소체로 존재한다는 것이 밝혀졌다. 특히, 본 출원인은 이 화합물의 시트르산염(citrate salt;citric acid salt)이 단일의 동소체로 존재한다는 것을 밝혔다.

시트르산염의 구조는 당업자에게는 명백하지만, 불명확한 것을 피하기 위해, 구조를 하기에 나타낸다.

시트르산( citric acid )

화학식 1에 관한 초기의 연구는 염산염(hydrochloride salt)의 분석과 관련되었다. 하기 표 1에서 정리된 것과 같이, 초기에 제조된 염산염은 DSC, TGA, GVS 및 XRPD 패턴에서 상당한 변이(variability)를 갖는 일정하지 않은 고체 형태를 생성한다(표 1 내지 표 16 참조).

화학식 1의 다양한 염산염의 고체 형태의 분석표

배치 번호	배치 크기	의견 견해(본문참조)
HCl 1	0.72kg	그룹 1+3+무정형
HCl 2	0.6kg	대개 그룹 1
HCl 3	1.6kg	그룹 1+3+적은양의 무정형
HCl 4	79mg	그룹 1
HCl 5	10mg	그룹 2
HCl 6	30mg	그룹 3

위의 표에서 볼 수 있듯이, 동일한 제조 조건(배치 1 내지 3)이 사용됐음에도 불구하고, 6개의 염산염 배치의 분석에 따르면 매우 다양한 고체 형태가 관찰되었고, 이는 상기의 염이 높은 동질이상을 보인다는 것을 나타낸다.

배치 HCl 1의 시료에 대한 XRPD(표 1 참조)가 도 1에 나타낸다. 이 회절도(diffractogram)는 배치가 상대적으로 낮은 레벨의 결정도(crystallinity) 및 단계의 혼합물(mixture of phases)을 의미하는 무정형의 할로(halo)를 갖고 있다는 것을 보여준다. 도 2는 배치 HCl 1의 시료에 대한 열적 중량분석(thermal gravimetric analysis;TGA) 및 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry;DSC)를 나타내고 있다. 이 TGA는 100℃ 까지 총 4.5%에 달하는 두 단계의 무게 감소를 보여준다. 이는 물의 등가물 1.4 과 같다. 이것은 각각 40℃ 및 88℃의 시발점과 함께 DSC에서 보여지는 두 엔도덤(endotherm)과 상응한다. 이것은 ¹H NMR에서 아무런 용매과정이 없었기 때문에, 시료에서의 수분손실일 것이다. 그 후, 141℃ 시발점에서 발열반응(exothermic event)이 뒤따르는데 이는 필시 새로운 고체 형태로 되는 단계 변화이며, 238℃를 시작으로 마지막 흡열반응(endothermic event)이 뒤따르는데, 이때 아마도 녹아서 분해된다. 이러한 물리적 변화는 육안으로 핫-스테이지 현미경 비디오(hot-stage microscopy video)를 통하여 관찰된다.

배치 HCl 1에 대한 시료의 GVS 결과는 도 3에 나타낸다. 시료들은 90% RH에서 +5.5%의 초기 흡착 사이클에서 물의 초기 흡착을 나타낸다. 그리고 시료의 5%의 무게를 잃고 건조되고 다시 2% 무게를 얻어 총 2%의 증가로 40% RH가 된다. 상기 2%의 증가는 물의 함유량을 6.5%까지 올리며, 이는 2수화물(dihydrate)과 일치한다. 일단, 상기 시료가 높은 수준의 습도에 노출되면, 시료는 수분을 얻어 부분적으로 탈수화된 수화물이 되고, GVS 실험하는 동안,영구적으로 그 상태로 지속된다. GVS 실험 후에 물질의 고체 상태에서 변화가 있었는지 알아보기 위해 XRPD 회절도를 얻고, 이를 도 4에 나타내었다. 상기 X-선 회절도 post GVS는 초기 시작한 물질의 것과 유사하지만 더 강한 피크(intense peak)가 있다. 또한 초기의 디프렉도그램(약 8.5 및 15.5 2세타)에 있는 다른 약한 피크(minor peak)는 사라졌다. 이는 GVS 실험에 영향을 받는 물질이 하나 이상의 결정단계를 포함하고 그 중 하나의 형태가 상승된 습도에 노출되어 변화되었을 것이다.

배치 HCl 2의 XRPD 스펙트럼은 도 5에 나타낸다. 기술된 것과 같이 배치 HCl 1에서 얻어진 XPRD와 낮은 연관성을 갖는다. 배치 HCl 2의 TGA 및 DSC 스펙트럼은 도 6에 나타내었고, 이는 배치 HCl 1과 약간의 유사성을 갖지만 동일하지는 않다. 배치 HCl 2는 TGA의 첫 단계에서 260°C에서 분해될 때까지 5.6%의 수분을 잃었다. 이 수분 손실은 물의 1.67 등가물을 나타낸다. 배치 HCl 1에서 볼 수 있듯이, DSC 스펙트럼은 같은 3개의 열적 반응(thermal events)을 보여준다. 하지만, 두 개의 데이터 세트는 완벽하게 같은 것은 아니다.

배치 HCl 3의 XRPD 스펙트럼은 도 7에 나타내고 있으며, 이는 배치 HCl 1 또는 HCl 2와 매우 일치하지 않는다. 배치 HCl 3의 XRPD는 다른 배치보다 많은 반사와 다른 배치에서 나타나지 않은 6.7의 2세타에서의 추가적인 반사 때문에 다소 복잡하다. 배치 HCl 3의 TGA 및 DSC 스펙트럼은 도 8에 기술된다. 상기 시료는 TGA의 첫 단계에서 1.5%의 수분을 잃고, 260℃에서 분해될 때까지 165℃에서 또 다른 1.97% 손실(아마도 용매의 1.97%)이 있었다. 이 수분 손실은 물의 0.5 등가물을 나타내며, 이는 칼-피셔 분석(Karl-Fisher analysis)에 의하여 1.1 등가액(3.79%) 보다 낮다. 이것의 가능한 이유는, 갇혀있는 물을 방출시키는 격자구조의 작은 팽창이거나 결정 구조의 변화인, 탈수로 인해 구조에 갇힌 물을 방출시키기 위해 더 높은 온도가 필요하기 때문이다. TGA에서 총 무게 손실은 3.4%이다. DSC 스펙트럼은 배치 HCl 1 및 2에서 보여진 동일한 3개의 열적 반응을 보이지만, 200℃에서 또 다른 흡열반응을 보이는데, 이것은 아마도 디솔베이션(desolvation)일 것이다.

위에서 관찰된 작용을 조사하기 위해, 환류하는 아세톤니트릴/물(refluxing acetoneiltrill/water)로부터 염산염을 다시 결정화하여 79mg의 노란 파우더를 얻었다. 이것이 배치 HCl 4이다. 이것은 XRPD, TGA 및 DSC로 분석되었으며, 본 데이터는 도 9 및 도 10에 기술되었다. 이 물질은 단 하나의, 분리될 수 있는 동질이상의 인산염(이하 '그룹 1'로 기재)으로 보인다. 재결정화의 다른 대안으로써, 유리산 염기(free base) 및 수용성 산(aqueous acid)으로부터, 직접적으로 그룹 1 물질을 형성하였다. 배치 HCl 4(그룹 1)의 XRPD 스펙트럼을 나타내는 도 9는 먼저 묘사된 모든 배치들과 일치하지 않는다. 도 10은 배치 HCl 4의 TGA 및 DSC 스펙트럼을 나타내며, 이는 주변과 108℃ 사이에서 시료의 6.5%의 무게손실을 나타낸다. 물의 두 등가물은 6.58%와 동일시된다. 이는 DSC에서 관찰되는(시작=76℃) 넓은 엔도덤(endothem)과 매우 상응한다. 따라서, DSC는 발열단계 변화(시작=148℃)를 보인 후, 이는 최종 엔도덤을 보인다(시작 222℃).

GVS 분석이 수행된 데이터는 도 11에 나타낸다. 본 시료들은 매우 적은 수분 흡수를 보였는데, 이는 단지 1.6%의 무게증가를 보이며 40% RH에서 90% RH로 되었다. 상기 시료들은 2.8% 무게감소를 보이며 90% RH에서 건조하게 되었다. 이 시료는 XRPD post GVS에 의해 분석되었다. 본 시료의 형태는 변하지 않았다(데이터는 기술되지 않음).

염산염이 무정형의 염산염으로부터 성숙과정(maturation process)을 통해서 합성될 때, 두번째, 다른, 분리될 수 있는 동질이상(배치 HCl 5)이 준비될 수 있다. 이 과정에서, 적은 양의 무정형 염(10mg)은 바이알(vial)에서 10배 또는 20배의 메탄올 또는 에탄올로 처리된다. 그 후, 그 바이알은 뚜껑을 닫아, 성숙 챔버(maturation chamber)에 놓아지는데, 이는 주변(ambient)으로부터 50℃까지 작동하는 것으로 각 조건에서 4시간씩 유지된다. 약 18시간 이후에, 각 시료는 여과된 후 분석된다. 이 물질은 단 하나의 동질이상의 염산염으로 그룹 1 물질의 염산염과 다르다(이하 '그룹 2'로 기재). 도 12는 본 시료들의 XRPD 회절도를 나타내며, 위의 것은 20배 부피의 에탄올로 처리된 것이고, 아래의 것은 10배의 메탄올로 처리된 것이다. 비록 시료간의 미세한 차이는 있지만, 이 데이터는 여기서 제시된 다른 배치들과 다소 다르다는 것이 명확히 관찰된다. 도 13은 에탄올로 처리된 시료의 DSC를 보이는데, 이는 명확하게 다른 배치들보다 복잡하다.

세번째로, 다른, 분리될 수 있는 동질이상의 배치 HCl 6은 염산염이 메탄올성(methanolic) 또는 수용성 HCl(aqueous HCl)과 함께 아세톤 또는 알콜성 용매에 있는 유리 염기로부터 조제될 수 있다. 도 14는 XRPD 회절도를 보여주는데 이는 낮고 높은 해상도 기계에서 기록된 것이며, 이는 상기된 다른 배치의 것들과 다르다. 도 15에서 보여지는 DSC 및 TGA 스펙트럼은 눈에 띄게 매우 단순하며, 240℃에서 분해될 때까지 TGA에서 매우 적은 무게 손실이 기록되었다. 그리고, 비슷하게, DSC에서 녹아서 분해될 때까지 어떠한 열적 반응도 없었다. 이 물질은 그룹 1 및 2의 물질과 구별되는 단 하나의 동질이상의 염산염이다(이하 '그룹 3'으로 기재). 도 16에 기술된 GVS에서 시료들은 매우 적은 물의 수착상태를 보이며, 단지 1.6%의 무게가 증가하여 40% RH에서 90% RH가 되었다. 본 샘들은 2.4%의 무게 손실이 있었으며 90% RH에서 건조하게 되었다. 시료들은 XRPD post GVS로 분석되었다. 본 시료의 형태는 실험 후에 변하지 않았다(데이터는 기술되지 않음). 배치 HCl 4 및 6으로부터의 GVS 실험(그룹 1 및 3)은 서로 다소 비슷하지만 배치 HCl 1의 것과는 다르며, 나아가 이것은 염산염의 다양한 특성에 대해 강조하고 있다.

그룹 3 물질을 그룹 1 물질로 변경을 일으킬 수 있는 환경, 또는, 또 다른 수화되거나 동질이상 형태로 변화를 일으킬 수 있는 환경에서 그룹 3의 물질이 강조된다. 시료들은 40℃/75% RH 및 60℃/96% RH에 보관되었고, XRPD에 의해 일정한 간격으로 분석되었다. 본 결과는 표 2에 정리되었다.

그룹 3 염산염에서 스트레스 테스트( stress test )의 분석표

실험	조건	시간	의견
1	40℃/75% RH	0시간	그룹 3
2	60℃/96% RH	0시간	그룹 3
3	40℃/75% RH	24시간	그룹 3
4	60℃/96% RH	24시간	그룹 1
5	40℃/75% RH	48시간	그룹 3
6	40℃/75% RH	72시간	그룹 1

XRPD 데이터로부터(기술되지 않음) 온도와 습도가 상승 되었을 때, 그룹 3 물질이 그룹 1 물질로 변환될 수 있다는 것이 나타났다. 이것은 통제된 방법으로 생산될 필요가 있기 때문에 그룹 3 물질이 생산을 위해 선호되는 형태로 선택되었다면, 그룹 1 물질로 변화하지 않게 하기 위하여, 제형 방법(formulation method)과 같은 생산 후 조작(post production manipulation)이 통제될 필요가 있다는 것을 의미한다.

요약하면, 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔 염산염을 제조 및 정제하기 위해 적용되는 과정들은 배치에 따라 상당한 변형물이 관찰되지만, 상기 염의 동질이상 형태를 적절하게 통제하지 않는다. 3가지 다른, 분리될 수 있는 고체 형태(배치 HCl 4 내지 6)을 밝히기 위해 주의 깊은 연구에도 불구하고, 생산된 더 큰 범위의 배치(HCl 1 내지 3)는 그 어떤 표준 시료(reference standard)와도 밀접하게 일치하지 않는다. 배치 HCl 1 및 3은 그룹 1 및 3형태에 무정형 내용물의 다양한 양과 섞인 혼합물이다. 배치 HCl 2는 다소 그룹 1과 비슷하지만, XPRD 패턴에서 설명되지 않는 다른 피크들을 포함한다. 게다가, 단 하나의 동소체가 형성될 때조차(배치 4 내지 6), 이들은 상당한 수분흡수(대개 1.6%까지)를 나타내는데, 이것은 일정한 용량(consistent dosing)을 보장하기 어렵게 만들어 약학적 제형에서 그 사용을 제한한다. 또한, DSC 분석결과 측면에서 볼 때, 가장 유망한 염산염(배치 HCl 6 내지 그룹 3)은 상기 논의된 조건에서 다른 동질이상으로 전환될 수 있는 것이 보여졌는데, 이것은 본 물질이 안정적인 동소체가 아닌 것을 의미한다.

위에서 논의된 받아들여질 수 없는 염산염의 다양성의 결과로서, 대안적인 튼튼한 고체 형태가 필요하다. 다음 발견에 대한 노력은 하나의 단단한 고체 형태가 되는 시트르산염을 밝혔다. 표 3은 제조되고 분석된 시트르산염을 열거하였다.

배치 번호	배치 크기	고체 형태에 대한 의견
시트르산 1	0.3g	그룹 A
시트르산 2	20g	그룹 A
시트르산 3	66g	그룹 A
시트르산 4	37g	그룹 A
시트르산 5	3.5kg	그룹 A
시트르산 6	0.88kg	그룹 A

위의 표에 명시된 시트르산염의 다양한 배치의 분석은 단 하나의 동소체으로서의 뛰어난 일치성을 보여준다.

도 17은 좋은 해상도의 배치 시트르산 1,2,3 및 4의 X-선 회절 패턴(D5000)을 표준시료로써 적용된 시트르산 1과 함께 보여준다. 배치들은 고체 형태의 분류를 수립하기 위한 목적으로 매우 유사하고 본질적으로 같다는 것이 다소 명확하다. 표 5는 관찰된 모든 피크에 대한 목록이다.

도 18, 19, 20 및 21은 각각 배치 시트르산 1,2,3 및 4의 TGA(위) 및 DSC(아래) 스펙트럼을 나타낸다. TGA는 명확하게 시트르산염이 180℃에서 녹아 분해될 때까지 무게 감소가 없다는 것을 명시한다. 이것은 시트르산염의 일반적인 온도 안정성과 튼튼한 특성을 나타내며, 또한 이것은 일반적으로 습기를 흡수하지 않는 것을 의미한다. 게다가 DSC 실험구 조사는 상기 염에서 다른 반응(예를 들면, 단계의 변화)이 없다는 것은 자명한 것임을 의미한다. 또한, 이 데이터로부터, 상기 배치들은 열적 프로파일에서 본질적으로 동일하다는 것이 명확하다.

도 22는 배치 시트르산 1의 여러 온도 X-선 회절 패턴을 보여준다. 보여진 여러 온도 X-선 회절 패턴과 관련하여, 실험 온도와 무관하게 변화가 없다는 것은 중요한데, 이것 역시 시트르산염의 튼튼한 특성을 의미한다. 게다가, 도 23 및 24는 GVS 실험 및 post-GVS XRPD 스펙트럼을 각각 나타낸다. 이 데이터는 배치 시트르산 1도 낮은 흡습성을 가졌다는 것을 의미하고 0과 90% RH에서 주목할만한 물의 흡수가 없었다는 것(0.8% 이하)을 가르킨다. GVS 실험 전과 후의 XRPD에서 어떠한 변화도 없었다.

도 25, 26, 26, 28 및 29는 도 17에서의 것과 다른 기계에서 기록된, 높은 해상도를 갖는 배치 시트르산 2, 3, 4, 5 및 6의 X-선 회절 패턴을 각각 보여준다. 본 데이터는 도 17과 비교하였을 때, y축에서 팽창된 피크를 매우 좋은 해상도를 보여준다. 하지만, 분명하게, 반사는 여기서 나타난 다른 XRPD 데이터의 본질적으로 같은 2세타에서 일어나고, 여기서 보여진 다른 XRPD 데이터의 것에 대한 상대적 강도(relative intensities)이다.

시트르산염에 대한 동질이상의 경향을 알아보기 위해, 그룹 A 물질은 27개의 다른 용매에서 성숙되었다. 고체의 적은 양을 상응하는 용매(아래 표 4에 기재)와 함께 슬러리화 시킨 후 인큐베이터에 저장하고, 24시간 동안 50℃/r.t에서 4시간-열/냉각 사이클(4h-heat/cool cycles)을 시행되었다. 그 후, 용매는 진공에서 제거되었고, 남아있는 고체는 XRPD에 의해 분석되었다. 모든 경우에서, 단 하나의 고체 형태가 검출되었다.

성숙실험( maturation studeis ) 후 고체 분석의 결과

용매	고체 형태	용매	고체 형태	용매	고체 형태
헵탄(heptane)	형태 A	3-메틸(methyl)-1-부탄올(buthanol)	형태 A	에탄올(ethanol)	형태 A
사이클로핵산 (cyclohexane)	형태 A	메틸 이소부틸 케톤 (methyl isobutyl ketone)	형태 A	이소프로필 아세테이트(isopropyl acetate)	형태 A
1,4-디옥산 (dioxane)	형태 A	2-부탄올(butanol)	형태 A	메탄올(methanol)	형태 A
톨루엔 (toluene)	형태 A	2-메틸 에탄올 (methyl ethanol)	형태 A	아세톤니트릴(acetonitrile)	형태 A
TBME	형태 A	1-부탄올(butanol)	형태 A	니트로메탄 (nitromethane)	형태 A
이소부틸아세테이트 (isobutyl acetate)	형태 A	IPA	형태 A	DMSO	형태 A
프로필 아세테이트(propyl acetate)	형태 A	메틸에틸케톤(methylethly ketone)	형태 A	물(water)	형태 A
에틸아세테이트(ethyl acetate)	형태 A	1-프로판올 (propanol)	형태 A	테트라하이드로 퓨란(tetrahydro furan)	형태 A
1-펜탄올(pentaol)	형태 A	아세톤(acetone)	형태 A	디클로로메탄(dicloromethane)	형태 A

시트르산염 그룹 A 물질의 안정성을 좀 더 혹독한 조건인 60℃, 96% RH인 습도챔버(humidity chamber)에 일주일 동안 보관되었을 때 검사되었다. 도 30은 상기 조건하에서 결정 패턴에 아무런 변화가 없었음을 보여준다.

시트르산염(배치 시트르산 2-5에서 유래된 2세타 범위에서 배치 시트르산 6)에 대한 유의적인 X-선 회절 패턴 피크의 목록

피크의 위치(2-세타°,± 0.5°)	상대적 강도( relative intensity )
7.1	약함(weak)
7.8	중간(medium)
10.2	강함(strong)
10.9	약함
14.2	중간
15.7	중간
16.8	중간
17.1	약함
17.6	약함
18.5	약함
18.7	약함
20.7	약함
21.4	중간
22.4	강함
23.3	약함
24.2	약함
25.1	약함
25.8	약함
26.2	약함
26.9	약함
27.5	약함
28.7	약함
29.3	약함
31.0	약함
32.4	약함
37.3	약함
38.6	약함
39.9	약함
41.6	약함

위에서 보듯이, 상기 시트르산염은 X-선 회절 상 22.4°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

더 나아가, 일부 실시예에서 상기 시트르산염은 X-선 회절 상 10.2°± 0.5° 및 15.7°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 피크를 보이는 것으로 특징될 수 있다.

일부 실시예에서 상기 시트르산염은 X-선 회절 상 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°로 구성된 군으로부터 선택된 2세타 스케일에서 최소 4개의 피크를 보이는 것으로 특징될 수 있다.

일부 실시예에서 상기 시트르산염은 X-선 회절 상 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°로 구성된 군으로부터 선택된 2세타 스케일에서 최소 6개의 피크를 보이는 것으로 특징될 수 있다.

일부 실시예에서 상기 시트르산염은 나아가 X-선 회절 상 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 피크를 보이는 것으로 특징될 수 있다.

일부 실시예에서 상기 시트르산염은 X-선 회절 상 10.9°± 0.5°, 17.1°± 0.5°, 23.3°± 0.5°, 25.1°± 0.5°, 25.8°± 0.5°, 및 27.5°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 피크를 보이는 것으로 특징될 수 있다.

위에서 논의된 피크는 특징적인 피크이지만, 상기 시트르산염은 또한 X-선 회절 상 7.2°± 0.5°, 17.6°± 0.5°, 18.5°± 0.5°, 18.7°± 0.5°, 20.7°± 0.5°, 23.1°± 0.5°, 24.2°± 0.5°, 26.2°± 0.5°, 26.9°± 0.5°, 28.7°± 0.5°, 29.3°± 0.5°, 31.0°± 0.5°, 32.4°± 0.5°, 37.3°± 0.5°,38.6°± 0.5°, 39.9°± 0.5°및 41.6°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 피크를 보이는 것일 수 있다.

당업계의 기술된 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 회절의 상대적 강도는 시료의 준비방법 및 사용되는 기계의 종류 같은 많은 요소들에 의해 변할 수 있다. 게다가 어떤 상황에서 상기된 몇몇의 피크는 검출되지 않을 수도 있다.

본 발명의 염은 적절한 용매에서, 화학식 (1)의 유리염기와 시트르산의 적절한 형태가 반응하여 결정화, 침전 또는 증발된 후, 그 결과물의 염의 반응 혼합물로부터 회복될 수 있다.

상기 염을 형성하기 위한 반응은 비방해 용매(non-interfering solvent)에서, 또는 용매의 혼합물에서, 수행될 수 있으며, 이 용매에서 유리 염기가 적절한 용해성을 갖는다. 이러한 적절한 용매의 예는 톨루엔(toluene), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) 및 물이 있다. 일반적으로, 본 과정은 상승된 온도, 예를 들면 20℃ 이상의 적절한 용매에서 유리 염기가 용해되는 것과 관련 있다. 일부 실시예에서는, 예를 들면 테트라하이드로퓨란에서는, 유리 염기가 약 65℃의 용매에서 녹는다. 일부 실시예에서는, 예를 들면 물에서는, 유리 염기가 약 90℃의 용매에서 녹는다.

일단 유리 염기가 적절한 용매에 녹으면, 그 다음 과정은 산의 적절한 양의 첨가와 관련이 있다. 비록 일반적으로 사용되는 산의 양은 화학량적 등가량(stoichiometric equivalent) 또는 약간의 화학량적 초과량(stoichiometric excess)이지만, 사용되는 산의 양은 다양할 수 있다. 후에 산의 첨가과정은 일반적으로, 추가온도에서 반응 혼합물을 1시간 동안 저어주고, 그 반응 혼합물을 반응온도 이하의 온도로 식혀서 결정화한다. 일단 요구되는 수준의 결정형성이 일어나면, 결정은 여과에 의해 분리되고 당업계에서 일반적인 수단을 이용하여 건조된다.

또 다른 실시예에서 본 발명은 증식성 질환의 치료에서 본 발명의 염의 용도를 제공한다. 따라서 이런 유형의 화합물의 사용에 대한 제형화와 방법론 및 이에 의해 치료될 수 있는 질환은 PCT/SG2006/000352에 기재되어 있다.

본 발명은 하기의 제한되지 않은 실시예에 관련하여 기술될 것이다. 비교예를 위해 염산염이 상기에 기술된 것과 같이 제조되었고, 유사한 방법으로 분석되었다.

실시예 1 제시된 화학식 1의 염산염( 비교예 ) 제조

유리염기 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔{11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene}을 디클로로메탄(dichloromethan)에 용해시켜, 환류액(reflux)에 가져온 후 활성 탄소와 함께 처리하였다. 그 혼합물은 셀라이트 패드(pad of celite)를 통해 뜨겁게 여과된 후 디클로로메탄으로 씻어낸다. 메탄올릭(methanolic) HCl에 여과물을 첨가한 후, 그 혼합물을 10-15℃에서 2-3시간 동안 저으며 섞는다. 본 슬러리(slurry)를 5-10℃까지 냉각시키고 여과한 후, 헵탄으로 씻어내어 40-45℃의 진공오븐에서 건조시킨다. 상기 방법에 따라, 11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔 염산염을 제공한다.

실시예 2 시트르산염의 제조

화학식 1(50mg, 0.106mmol)을 2ml의 THF나 톨루엔(toluene)에 잘 섞은 후, 용액이 투명해질 때까지 조심스럽게 65℃의 열을 가한다. 상기 용액을 시트르산의 1 등가물로 처리한 후, 1시간 동안 65℃의 열을 가한 후, 천천히 5℃로 하룻밤 동안 냉각시켜 결정화시킨다. 그 후, 형성된 상기 결정은 여과를 통하여 분리한다.

실시예 3 시트르산염의 제조

화학식 1(50mg, 0.106mmol)을 2ml의 THF에 섞은 후, 용액이 투명해질 때까지 조심스럽게 65℃의 열을 가한다. 상기 용액을 시트르산(물에 있는 용액의 형태인 시트르산)의 1 등가물로 처리한 후 1시간 동안 90℃의 열을 가한 후, 천천히 5℃로 하룻밤 동안 냉각시켜 결정화시킨다. 그 후, 형성된 상기 결정은 여과를 통하여 분리한다.

실시예 4 열적 중량분석( Thermal gravimetric analysis ) 및 시차주사 열량측정( differential scanning calorimetry )

염산염(비교예)과 시트르산염의 열적 중량분석(thermal gravimetric analysis;TSA) 및 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry;DSC)을 하기의 조건에서 수행하였다. DSC는 50 포지션 오토-샘플러(50 position auto-sampler)를 장착한 TA 기계(instruments) Q2000에서 수집되었다. 본 기계는 보증된 인듐을 이용하여 에너지 및 온도가 보정되었다. 일반적으로, 핀홀된(pin-holed) 알루미늄 팬(aluminium pan)에서 각 시료의 0.5-3mg에 25℃에서 270℃가 되도록 10℃.min^-1로 열을 가했다.

50ml.min^- ¹의 질소 퍼지(nitrogen purge)를 시료마다 유지하였다. 본 기계 컨트롤 소프트웨어는 thermal advantage v4.6.6이고, 본 데이터를 universal analysis v4.3A를 사용하여 분석하였다. 그렇지 않으면, 시차주사 열량측정 데이터를 50 포지션 오토-샘플러를 장착한 mettler DSC 823e를 사용하여 수집하였다. 본 기계를 보증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도 보정을 하였다. 일반적으로, 핀홀된(pin-holed) 알루미늄 팬에서, 각 시료의 0.5-3mg에 25℃에서 270℃가 되도록 10℃.min^-1로 열을 가했다. 50ml.min^- ¹의 질소 퍼지를 시료마다 유지하였다. 본 기계 컨트롤 및 데이터 분석 소프트웨어는 stare v9.01이다.

TGA 데이터를 16 포지션 오토-샘플러(16 position auto-sampler)가 장착된, TA 기계 Q500를 사용하여 수집하었다. 본 기계를 보증된 알루멜(Alumel)을 사용하여 온도가 보정하였다. 일반적으로, 각 시료의 5-30mg을 무게가 미리 측정된 백금용기(pre-tared platinum crucible) 및 알루미늄 DSC 팬에 적재하였고, 주변 온도로부터 10℃.min^- ¹로 300℃까지 열을 가했다. 60ml.min^- ¹의 질소 퍼지를 시료마다 유지하였다. 본 기계의 컨트롤 소프트웨어는 thermal advantage v4.6.6이고, 그 데이터는 universal analysis v4.3A를 사용하여 분석되었다. 그렇지 않으면, 열적 중량분석 데이터를 34 포지션 오토-샘플러가 장착된 mettler TGA/SDTA 851e를 사용하여 수집하였다. 본 기계는 보증된 인듐을 사용하여 온도를 보정하였다. 일반적으로 각 시료의 5-30mg을 미리 무게가 측정된 알루미늄 용기에 적재하였고, 주변 온도로부터 10℃.min^- ¹의 속도로 300℃까지 열을 가했다. 50ml.min^- ¹의 질소 퍼지를 시료마다 유지하였다. 본 기구의 컨트롤 소프트웨어 및 데이터 분석 소프트웨어는 stare v9.01이다. 본 결과는 도면에 나타내었고, 위에서 논의되었다.

실시예 5 X-선 회절 분석

X-선 회절 패턴의 특성을 알아보기 위하여, 염산염(비교예) 및 시트르산염 모두 X-선 회절분석을 하였다. 사용된 조건은 하기와 같다: X-선 파우더 회절 패턴은 Cu Kα 방사선(40kV, 40mA), 세타-세타 각도계(goniometer), V20과 받은 슬릿(slit)의 발산(divergence), graphite secondary 단색화장치(monochromator) 및 신틸레이션 카운터(scintillation counter)를 사용하여 siemens D5000 회절계(diffractometer)를 사용하여 측정되었다. 본 기계는 보증된 표준 커런덤(corundum standard, NIST 1976)을 사용하여 그 수행이 점검되었다.

주변 조건( ambient conditions )

주변 조건에서 수행된 본 시료는 받은 대로 파우더를 사용하여 평평한 플레이트 시료(flat plate specimens)로써 준비되었다. 잘 잘라진, 제로-백그라운드(zero-background, 510) 실리콘 와퍼(silicon wafer) 구멍에 시료의 약 35mg을 조심히 채운다. 분석하는 동안 본 시료을 각 면(plane)에서 회전시켰다. 자세한 데이터 수집은 하기와 같다.

각범위: 2 내지 42°2세타

스텝 사이즈(step size): 0.05°2세타

수집시간: 4s.step^-1.

대체로, X-선 파우더 회절 패턴은 Cu K 방사선(40kV, 40mA), 자동화된 XYZ 단계(stage), 자동 샘플 포지셔닝을 위한 레이저 비디오 현미경(laser video microscope) 및 histar 2-dimensional area detector를 사용하여 bruker AXS C2 GADDS 회절계에서 수집되었다. X-선 광학은 0.3mm의 핀홀 분광기(pinhole collimator) 및 결합된 single gobel multilayer mirror로 구성되었다. 광 발산(beam divergence)은, 시료에서 효과적인 X-선 광 크기와 같은, 약 4mm이다. 세타-세타 지속적인 스캔 모드는 시료과 측정계(detector) 사이 거리는 20cm에서 적용되었는데, 이는 3.2°- 29.7°의 효과적인 2세타 범위이다. 일반적으로 시료는 X-선 광에 120초 동안 노출시켰다.

주변 조건에서 수행된 본 시료들은 분쇄과정 없이 받은 그대로의 파우더를 사용하여 평평한 플레이트 시료로써 준비되었다. 평평한 표면을 얻기 위해, 약 1-2mg의 시료을 유리 슬라이드에 살며시 눌렀다.

비주변 조건( non - ambient conditions )

비주변 조건에서 시행된 시료들을 열-컨덕딩(heat-conducting) 화합물과 함께 실리콘 와퍼에 고정시켰다. 그 후, 상기 시료들에 약 10℃.min^-1인 적절한 온도로 열을 가했고, 이어 데이터를 수집하기 전에 본 시료들을 등온선상으로 약 2분 동안 유지시켰다.

시트르산염의 X-선 회절 패턴을 도면에 나타내고, 이는 위에서 논의하였다.

실시예 6 다양한 온도 X-선 회절

시트르산염 시료들의 안정성을 조사하기 위하여 다양한 온도 X-선 회절을 수행했다. 따라서, 다양한 온도에서 X-선 회절 조건에서 염을 스캔하였고, 특징적 피크를 결정하였다. 각 스캔 결과를 도면에 나타내고, 이는 위에서 논의하였다.

본 발명에서 기술된 구체적 실시예의 내용은 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 다양한 등가물 및 변형이 본 발명의 본질 및 범위에서 벗어나지 않는 것으로 형성될 수 있고, 이러한 등가물 예시는 본 발명의 일부로 해석될 수 있다.

Claims

11-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-14,19-디옥사-5,7,26-트리아자-테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-데카엔의 결정질 시트르산염에 있어서,
상기 염은 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5로 구성된 군으로부터 선택된 2세타 스케일에서 적어도 4번 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

삭제

제 1항에 있어서, 상기 염은 1:1 염을 특징으로 하는 염.

삭제

제 1항에 있어서, 상기 염은 적어도 10.2°± 0.5° 및 15.7°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

제 1항에 있어서, 상기 염은 적어도 22.4°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

제 1항에 있어서, 상기 염은 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°로 구성된 군으로부터 선택된 2세타 스케일에서 적어도 6번 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

제 1항에 있어서, 상기 염은 7.8°± 0.5°, 10.2°± 0.5°, 14.2°± 0.5°, 15.7°± 0.5°, 16.8°± 0.5°, 21.4°± 0.5°, 및 22.4°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

제 8항에 있어서, 10.9°± 0.5°, 17.1°± 0.5°, 23.3°± 0.5°, 25.1°± 0.5°, 25.8°± 0.5°, 및 27.5°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

제 9항에 있어서, 상기 염은 7.2°± 0.5°, 17.6°± 0.5°, 18.5°± 0.5°, 18.7°± 0.5°, 20.7°± 0.5°, 23.1°± 0.5°, 24.2°± 0.5°, 26.2°± 0.5°, 26.9°± 0.5°, 28.7°± 0.5°, 29.3°± 0.5°, 31.0°± 0.5°, 32.4°± 0.5°, 37.3°± 0.5°, 38.6°± 0.5°, 39.9°± 0.5° 및 41.6°± 0.5°에서 2세타 스케일에서 X선 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.

제 1항에 따른 염을 포함하는 암의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.

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