CN105061467B - 一种帕克替尼的制备方法 - Google Patents

一种帕克替尼的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105061467B
CN105061467B CN201510541564.0A CN201510541564A CN105061467B CN 105061467 B CN105061467 B CN 105061467B CN 201510541564 A CN201510541564 A CN 201510541564A CN 105061467 B CN105061467 B CN 105061467B
Authority
CN
China
Prior art keywords
parker
preparation
buddhist nun
replaces
methanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510541564.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105061467A (zh
Inventor
许学农
薛佳
王喆
苏建
包志坚
黄栋梁
苏爱蓉
谢玲玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd filed Critical SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Priority to CN201510541564.0A priority Critical patent/CN105061467B/zh
Publication of CN105061467A publication Critical patent/CN105061467A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105061467B publication Critical patent/CN105061467B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种制备帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。通过式II化合物1‑[3‑(4‑溴‑2‑丁烯)甲醇基苯基]‑3‑二甲氨基‑2‑丙烯‑1‑酮和式III化合物2‑卤素‑5‑胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得(16E)‑11‑卤素‑14，19‑二氧杂‑5，7，26‑三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷‑1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23‑十烯(IV)，中间体(IV)与2‑(1‑吡咯烷基)乙醇在缚酸剂存在下发生醚化反应制得帕克替尼(I)。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等特点。本发明还揭示了两种可用于制备帕克替尼的中间体及其制备方法。

Description

一种帕克替尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗骨髓纤维化病药物帕克替尼的制备方法。
背景技术
帕克替尼(Pacritinib)是由百特国际(Baxter International)和合作伙伴CTI生物制药(CTI Biopharma)公司开发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有针对JAK2和FLT3的双重活性。已有研究表明，这些激酶的突变与各类血液相关癌症的形成直接相关，包括骨髓增生性肿瘤、白血病和淋巴瘤。Pacritinib能够有效治疗疾病症状，同时具有更少的药物出现的血小板减少症及贫血，这些副作用常见于目前已获批及在研的JAK抑制剂；因此，与其他JAK抑制剂相比，Pacritinib具有很大的优势。该药正在进行骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)治疗的三期临床，并于2014年8月获得FDA的快速审评通道资格。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“帕克替尼”。
帕克替尼(Pacritinib，I)的化学名为：(16E)-11-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯，其结构式为：
PCT专利WO2007058627、WO2010068181和文献“Journal of Medicinal Chemistry(2011)，54(13)，4638-4658”报道了帕克替尼的合成方法，其制备步骤包含嘧啶片段的中间体A和苯胺片段的中间体B或B’的合成，以及中间体A和B或B’经过格拉布二代催化剂(Grubbs 2nd Catalyst)催化缩合制得帕克替尼的过程。
具体的合成路线分为两种，其核心差别是侧链吡咯烷引入的时机不同。路线 一是先进行格拉布(Grubbs)偶联反应，再引入吡咯烷，而路线二则是先引入吡咯烷，最后进行格拉布(Grubbs)偶联反应。
具体的反应途径(ROS)如下式所示：
分析上述合成路线，无论是路线一或二，其路线设计的核心都是巧妙地运用了新的形成C-C键的反应类型，即格拉布(Grubbs)偶联反应，实现大环的形成。但是，众所周知，格拉布(Grubbs)催化剂是由昂贵的贵金属和非常复杂的配体制备而成，难以获得且制造成本高，加上制备中间体B或B’过程中还使用了另一 类型的C-C偶联反应，即Suzuki反应，同样需要贵金属催化剂才能实现。
针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明通过式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-卤素-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得(16E)-11-卤素-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(IV)，所述(16E)-11-卤素-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(IV)与2-(1-吡咯烷基)乙醇在缚酸剂存在下发生醚化反应(一)制得帕克替尼(I)。
所述卤素X为氟、氯、溴或碘，优选氟。
所述环合反应的原料1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)和2-卤素-5-胍基苯基甲醇(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.75-1.25。
所述环合反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或上述任何两种物质的组合，优选碳酸钾和氢氧化钾 的组合或碳酸铯和氢氧化钠的组合。
所述环合反应的温度为25-150℃，优选50-120℃。
所述环合反应的溶剂为1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
所述醚化反应(一)的缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、金属锂或金属钠，优选叔丁醇钾或碳酸铯。
所述醚化反应(一)的温度25-120℃，优选80-100℃。
所述醚化反应(一)的溶剂乙腈、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮，优选N，N-二甲基甲酰胺。
同时，本发明还揭示了可制备帕克替尼(I)的两个中间体：式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-卤素-5-胍基苯基甲醇；其中卤素X为氟、氯、溴或碘，优选氟。
式II化合物的制备步骤包括：3-乙酰苯基甲醇(V)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)发生缩合反应制得1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(VI)，所述1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(VI)与反式-1，4-二溴-2-丁烯在缚酸剂作用下发生醚化反应(二)制得1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)。
其中，缩合反应原料3-乙酰苯基甲醇(V)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.5。
所述缩合反应的温度为50-150℃，优选80-100℃。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，优选甲苯。
所述醚化反应(二)的缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠，优选三乙胺或碳酸钾。
所述醚化反应(二)的温度为25-100℃，优选30-50℃。
所述醚化反应(二)的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或N-甲基-2-吡咯烷酮，优选四氢呋喃或二氯甲烷。
式III化合物的制备步骤包括：2-卤素-5-氨基苯基甲醇(VII)与单氰胺发生胍基化反应制得2-卤素-5-胍基苯基甲醇(III)。
所述胍基化反应的原料2-卤素-5-氨基苯基甲醇(VII)与单氰胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.2-1.6。
所述胍基化反应的温度为25-120℃，优选50-80℃。
所述胍基化反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，优选甲醇或二氧六环。
相比于现有技术，本发明所涉及的帕克替尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。原料3-乙酰苯基甲醇(V)的制备可参见文献Journal of the American Chemical Society，136，2520-2528，2014或Green Chemistry，15(9)，2408-2421，2013对相同化合物的制备；原料2-氟-5-氨基苯基甲醇(VII)的制备可参见Journal of Medicinal Chemistry，52(7)，1828-1844；2009或33(1)，327-36；1990对相同化合物的制备方法；原料2-(1-吡咯烷基)乙醇的制备可参见Journal ofMedicinal Chemistry，57(14)， 6183-6196；2014或Journalofthe American Chemical Society，70，4001-9；1948对相同化合物的制备方法；反式-1，4-二溴2-丁烯的制备可参见Journal oftheAmerican Chemical Society，72，1648-1649，1950或136，15403-15413，2014对相同化合物的制备方法。
实施例一：
于干燥反应瓶中加入3-乙酰苯基甲醇(V)(7.5g，50mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.3g，70mmol)和甲苯100mL，升温至80-90℃，搅拌反应6-8小时，TLC检测反应完成。减压回收溶剂，残余物用甲醇溶解，活性炭脱色，回收溶剂，所得粗品用正己烷重结晶，真空干燥得黄色固体1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(VI)8.7g，收率84.9％；EI-MS m/z：206[M+H]+。
实施例二：
于反应瓶中加入1-[3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(VI)(6.2g，30mmol)、三乙胺(6.0g，60mmol)和二氯甲烷100mL，室温滴加反式-1，4-二溴-2-丁烯(7.0g，33mmol)，滴毕，升温至40℃，搅拌反应8-10小时，TLC检测反应结束。降温，加水淬灭反应，静置分层，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，真空干燥得棕色固体1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)8.4g，收率83.1％；EI-MS m/z：338[M+H]+，1H NMR(CDCl3)δ2.52(s，3H)，2.92(s，3H)，3.95(d，J＝7.3Hz，2H)，4.05(d，J＝4.4Hz，2H)，4.54(s，2H)，5.82-6.08(m，2H)，5.86(d，J＝9Hz，1H)，7.52(d，J＝6Hz，1H)，7.45-7.70(m，3H)，8.21(m，1H)。
实施例三：
于反应瓶中加入2-氟-5-氨基苯基甲醇(VII)(2.82g，20mmol)和甲醇25mL，冰浴降温至0℃，依次加入重量百分比60-65％的浓硝酸(3mL，30mmol)和重量百分比50％的单氰胺溶液(2mL，30mmol)，升温至60-70℃，搅拌反应12-14小时，TLC检测反应完成。降温至0-5℃，在反应液中加入甲基叔丁基醚25mL，有固体析出，过滤，依次用水和冷乙腈洗涤，干燥，得黄色固体2-氟-5-胍基苯基甲醇(III)2.6g，收率71.0％；EI-MS m/z：184[M+H]+，1H NMR(DMSOd6)δ4.45(d，2H)，5.13(t，1H)，6.43(m，1H)，6.65(m，1H)，6.81(m，1H)，7.32(br s，4H)。
实施例四：
氮气氛中，于反应瓶中加入2-氟-5-胍基苯基甲醇(III)(1.1g，6mmol)、碳酸钾(1.4g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺15mL，搅拌下滴加1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮(II)(1.7g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺20mL溶液，升温至60℃，搅拌反应6-8小时。加入氢氧化钾(0.56g，10mmol)，升温至110-115℃，搅拌反应16-20小时，TLC检测反应完成。减压蒸出溶剂，降至室温，加入二氯甲烷和水，升温至40-50℃，保温30分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩干燥得黄色固体(16E)-11-氟-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(IV)1.25g，收率66.3％；EI-MS m/z：378[M+H]+。
实施例五：
氮气氛中，于反应瓶中加入(16E)-11-氟-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(IV)(1.0g，2.65mmol)、叔丁醇钾(0.65g，5.83mmol)和N，N-二甲基甲酰胺25mL，室温滴加2-(1-吡咯烷基)乙醇(0.61g，5.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液，滴毕，升温至90-100℃，搅拌反应12-16小时，TLC检测反应完成。减压浓缩，残余物加入水中，盐酸调节至中性，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，残余物用异丙醇重结晶，45℃真空干燥得淡黄色固体帕克替尼(I)0.99g，收率79.2％；EI-MS m/z：473[M+H]+，1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.10(m，4H)，2.53-2.82(m，4H)，3.71(t，2H)，4.08(d，2H)，4.18(d，2H)，4.38(m，2H)，4.67(s，2H)，4.67(s，2H)，5.87(m，2H)，7.05(m，1H)，7.13(m，1H)，7.36(d，1H)，7.56(m，2H)，7.97(m，1H)，8.33(m，1H)，8.46(d，1H)，8.80(d，1H)，9.21(s，1H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种帕克替尼的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤：1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-氟-5-胍基苯基甲醇中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，并在碳酸钾和60℃条件下反应6-8小时，继续加入氢氧化钾，升温至110-115℃反应16-20小时，完成环合反应制得(16E)-11-卤素-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮杂四环[19.3.1.1(2,6),1(8,12)]二十七烷-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-十烯，所述(16E)-11-卤素-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮杂四环[19.3.1.1(2,6),1(8,12)]二十七烷-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-十烯与2-(1-吡咯烷基)乙醇在缚酸剂存在下发生醚化反应(一)制得帕克替尼。
2.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其环合反应原料1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-氟-5-胍基苯基甲醇的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
3.如权利要求2所述帕克替尼的制备方法，其特征在于：所述1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮的用量为1.7g，5mmol，而所述2-氟-5-胍基苯基甲醇的用量为1.1g,6mmol。
4.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于：所述碳酸钾的用量为1.4g,10mmol。
5.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于：所述N,N-二甲基甲酰胺的用量为15mL。
6.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于：所述氢氧化钾的用量为0.56g,10mmol。
7.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其醚化反应(一)的缚酸剂为叔丁醇钾。
8.如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其醚化反应(一)的温度25-100℃，溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。
CN201510541564.0A 2015-08-28 2015-08-28 一种帕克替尼的制备方法 Active CN105061467B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510541564.0A CN105061467B (zh) 2015-08-28 2015-08-28 一种帕克替尼的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510541564.0A CN105061467B (zh) 2015-08-28 2015-08-28 一种帕克替尼的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105061467A CN105061467A (zh) 2015-11-18
CN105061467B true CN105061467B (zh) 2017-08-25

Family

ID=54491027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510541564.0A Active CN105061467B (zh) 2015-08-28 2015-08-28 一种帕克替尼的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105061467B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017282B (zh) * 2015-08-28 2017-11-07 苏州明锐医药科技有限公司 帕克替尼的制备方法
CN115490705B (zh) * 2021-06-18 2025-04-01 成都凡诺西生物医药科技有限公司 N-大环酰胺类化合物、其制备方法及其作为药物的应用
CN114409674B (zh) * 2022-01-28 2023-07-25 山东大学 一种JAK抑制剂Pacritinib的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI525096B (zh) * 2005-11-16 2016-03-11 Ｃｔｉ生技製藥有限公司 氧連接之嘧啶衍生物
MY160005A (en) * 2008-12-11 2017-02-15 Cti Biopharma Corp 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo(19.3.1.1(2,6).1(8,12))heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt
CN101928277B (zh) * 2009-06-24 2012-09-19 浙江九洲药业股份有限公司 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用
US9120815B2 (en) * 2010-02-05 2015-09-01 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Solid state forms of macrocyclic kinase inhibitors
CN102757448B (zh) * 2011-04-26 2016-04-06 中南大学 大环类激酶抑制剂化合物、制备方法及其作为药物的应用
WO2014161046A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Methods of treating diseases characterized by excessive wnt signalling
CN105017282B (zh) * 2015-08-28 2017-11-07 苏州明锐医药科技有限公司 帕克替尼的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105061467A (zh) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447743B (zh) 帕博西尼的制备方法
CN104529904B (zh) 玻玛西尼的制备方法
US10167275B2 (en) AZD9291 intermediate and preparation method therefor
CN105061467B (zh) 一种帕克替尼的制备方法
WO2016082605A1 (zh) 帕博西尼的制备方法
CN105017282B (zh) 帕克替尼的制备方法
WO2023109968A2 (zh) 非奈利酮及其中间体的合成方法
Nunes et al. Asymmetric synthesis of trans-4, 5-dioxygenated cyclopentenone derivatives by organocatalyzed rearrangement of pyranones and enzymatic dynamic kinetic resolution
CN107936029B (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
US10005726B2 (en) Ribociclib intermediate and preparation method therefor
CN105884698B (zh) 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法
CN107540678B (zh) 一种分子内交叉脱氢偶联制备香豆素并杂芳环类化合物及其衍生物的方法
CN107082771B (zh) 双α-氰基亚胺取代异色满类化合物及其合成方法
WO2022161469A1 (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN105037475A (zh) 坎利酮的制备方法
Hashimoto et al. Synthesis of isoxazoles en route to semi-aromatized polyketides: dehydrogenation of benzonitrile oxide–para-quinone acetal cycloadducts
CN106946880B (zh) 一种制备瑞博西尼中间体的方法
CN105820174B (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN113999164B (zh) 常山酮中间体反式-n-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法
CN105254604B (zh) 天然产物(+)‑Strictifolione的合成方法
CN104592222B (zh) 抗血小板药物azd6482的制备方法
CN108658981A (zh) 一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法
CN111362973B (zh) 一种1,2-苯并噻嗪衍生物的合成方法
CN114163445A (zh) 拉罗替尼中间体及其制备方法
CN113372353A (zh) 一种二氟烷基化的二氢呋喃喹啉酮衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200714

Address after: Hu Suzhou high tech Zone of Jiangsu province 215151 City Road No. 21 Tang Guan District

Patentee after: SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 215151 No. 21 West Tong Road, hi tech Development Zone, Jiangsu, Suzhou

Co-patentee before: Xu Xuenong

Patentee before: SUZHOU LIXIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.