CN102282148A - 11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-十烯柠檬酸盐 - Google Patents

11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-十烯柠檬酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(化合物I)的某些盐，发现所述盐具有改进的性质。具体地，本发明涉及该化合物的柠檬酸盐。本发明还涉及含所述柠檬酸盐的药物组合物和在治疗某些医疗病症中使用所述柠檬酸盐的方法。

Description

11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-十烯柠檬酸盐
技术领域
本发明涉及11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(decaene)的柠檬酸盐。本发明还涉及含所述柠檬酸盐的药物组合物和在治疗某些医疗病症中使用所述盐的方法。
背景技术
专利申请PCT/SG2006/000352中首次描述了化合物11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(化合物I)，该化合物作为用于治疗多种医疗病症的药物活性剂大有前途，基于该化合物已证实的活性概况，该化合物的临床开发研究正在进行。
Figure BPA00001388862000011
在适于大量生产和最终商业应用的药物研究中，对所考虑目标的药物活性的可接受水平仅仅是必须考虑的重要变量之一。例如，在药物组合物制剂中，绝对必要的是药学活性物质的形式能以工业制造方法可靠地进行再生产，并且足够耐用，能承受所述药学活性物质所处的条件。
从制造意义上来说，重要的是所述药学活性物质的制造方法在工业制造过程中要使得当使用相同的制造条件时能再生产同样的材料。此外，希望所述药学活性物质以固体形式存在，制造条件微小的改变不会导致所生产的药学活性物质的固体形式有较大的改变。例如，重要的是所述制造方法能在可靠的基础上生产具有相同结晶性的材料，并且也能生产具有相同水合程度的材料。
此外，重要的是所述药学活性物质对降解、吸湿性和对其固体形式的后续改变都是稳定的。促进所述药学活性物质结合到药物制剂中，这是重要的。如果所述药学活性物质是吸湿的(粘稠的)，表示它吸收水(缓慢地或随时间推移而吸水)，几乎不可能将所述药学活性物质可靠地配制到药物中，这是因为提供同样剂量所要加入的物质量会根据水合程度而发生很大变化。此外，水合或固体形式的变化(多晶型)会导致物理化学性质，例如溶解度或溶解速度的改变，进而会导致患者不一致的口服吸收。
因此，所述药学活性物质的化学稳定性、固态稳定性以及“保存期限”都是很重要的因素。在理想的情况下，所述药学活性物质和任何包含所述药学活性物质的组合物应能有效地存放可观的时间，而所述活性物质的物理化学性质，例如其活性、水分含量、溶解度特性、固体形式等不会显示明显的改变。
对11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(decaene)的初始研究在盐酸盐上进行，研究表明多晶型是普遍的，发现所述化合物根据制造条件采用超过一种晶体形式。此外，观察到即使制造条件保持恒定，该多晶型物的水分含量和比例也会随批次而变化。从工业角度来看，这些批次间的不一致性以及所表现出的吸湿性使得其盐酸盐不大合乎需要。
因此，希望开发11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯的一种或多种盐来克服或改进一种或多种上述问题。
发明概述
本发明提供11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，30.5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯的柠檬酸盐。
在一些实施方式中，所述盐是结晶的。
在一些实施方式中，所述盐是1∶1的柠檬酸盐。在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在2θ标度为22.4°±0.5°处显示X-射线衍射峰。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在2θ标度为10.2°±0.5°和15.7°±0.5°处显示X-射线衍射峰。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐显示至少四个X-射线衍射峰，所述衍射峰的2θ标度选自下组：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐显示至少6个X-射线衍射峰，所述衍射峰的2θ标度选自下组：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在以下的2θ标度上显示X-射线衍射峰：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐在以下的2θ标度上也显示X-射线衍射峰：7.2°±0.5°、10.9°±0.5°、17.1°±0.5°、17.6°±0.5°、18.5°±0.5°、18.7°±0.5°、20.7°±0.5°、23.1°±0.5°、23.3°±0.5°、24.2°±0.5°、25.1°±0.5°、25.8°±0.5°、26.2°±0.5°、26.9°±0.5°、27.5°±0.5°、28.7°±0.5°、29.3°±0.5°、31.0°±0.5°、32.4°±0.5°、37.3°±0.5°、38.6°±0.5°、39.9°±0.5°和41.6°±0.5°。
本发明还提供包含上述盐的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明的盐。在一些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。
在另一个实施方式中，本发明提供本发明的盐在治疗增殖性疾病中的应用。在一些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。
在另一个实施方式中，本发明提供本发明的盐在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。在一些实施方式中，所述增殖性疾病是癌症。
附图说明
图1示出批料HCl 1的X-射线粉末衍射(XRPD)的衍射图：低分辨率图形(C2，上)和高分辨率图形(D5000，下)。
图2示出批料HCl 1的示差扫描量热法(DSC)(上部)和热重分析(TGA)(下部)的结果。
图3示出批料HCl 1的重量分析的蒸气吸附(GVS)的结果。
图4示出批料HCl 1在进行GVS之前和进行GVS之后的XRPD衍射图。
图5示出批料HCl 2的XRPD衍射图。
图6示出批料HCl 2的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图7示出批料HCl 3的XRPD衍射图。
图8示出批料HCl 3的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图9示出批料HCl 4的高分辨率XRPD衍射图。
图10示出批料HCl 4的DSC(上部)和TGA(下部)的结果。
图11示出批料HCl 4的GVS的结果。
图12示出批料HCl 5(2种情况)的XRPD衍射图。
图13示出批料HCl 5(从乙醇制备)的DSC示差热分析图的结果。
图14示出批料HCl 6的XRPD衍射图：低分辨率图形(C2，上)和高分辨率图形(D5000，下)。
图15示出批料HCl 6的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图16示出批料HCl 6的GVS的结果。
图17示出批料柠檬酸盐1、2、3和4的高分辨率X-射线衍射图(D5000)。
图18示出批料柠檬酸盐1的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图19示出批料柠檬酸盐2的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图20示出批料柠檬酸盐3的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图21示出批料柠檬酸盐4的TGA(上部)和DSC(下部)的结果。
图22示出批料柠檬酸盐1的不同温度的X-射线衍射图。
图23和24分别示出批料柠檬酸盐1进行GVS实验时和进行GVS之后的XRPD谱图。
图25、26、27、28和29分别示出批料柠檬酸盐2、3、4、5和6的高分辨率
X-射线衍射图，用与图17中的不同的仪器记录。
图30示出柠檬酸盐A组材料在60℃和96％相对湿度的湿度室中保持一个星期之前和之后的X-射线衍射图。
具体实施方式
如上所述，现已发现11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳1(25)2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯的某些盐作为单一耐用的多晶型物存在。具体地，本申请人发现这种化合物的柠檬酸盐(柠檬酸的盐)能作为单一多晶型物存在。
同时，应认为柠檬酸的结构对本领域技术人员来说是清楚的，为避免任何不确定性，所述结构如下所示：
Figure BPA00001388862000051
对化合物I的初始研究涉及对其盐酸盐的分析。如下表1所示，发现最初制备的盐酸盐固体形式不一致，在DSC、TGA、GVS和XRPD谱图中有明显的变化(参见图1-16)。
表1 化合物I的各种盐酸盐的固体形式分析表
Figure BPA00001388862000052
从表中可以看出，虽然使用了同样的制备条件(批料1-3)，通过对6种盐酸盐批料的分析发现了存在多种固体形式，表明这种盐具有高度多晶型。
批料HCl 1(见表1)样品的XRPD如图1所示。该衍射图显示该批料具有相对低程度的结晶度和无定形光晕，表明是多相的混合物。对批料HCl 1样品的热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)如图2所示。TGA显示温度一直到100℃两个阶段的重量损失总计为4.5％，等于1.4当量的水。这正好对应于DSC中观察到的初始温度分别为40℃和88℃的两个吸热。这很可能是来自样品的水的损失，因为在1H NMR中未观察到加工溶剂。接下来是初始温度为141℃的放热，很可能是相变为一种新的固体形式，接着是初始温度238℃的最后放热现象，很可能是熔融，然后分解。这些物理变化可以在温阶显微镜的视频(hot-stagemicroscopy video)中用肉眼观察到。
批料HCl 1样品的GVS结果如图3所示。所述样品在初始吸附循环中显示在相对湿度90％时水的初始吸附为+5.5％。然后所述样品通过干燥损失5％质量，然后相对湿度为40％时重新增加2％质量，总计增加2％。这2％的增加将使水含量高达6.5％，相当于二水合物。所述样品可认为是部分脱水的水合物，在GVS实验中一旦处于湿度水平足够高的湿度环境中所述样品得到水，然后永久地保持它。为确定在GVS实验之后所述材料的固体形式是否有变化，得到了XRPD衍射图，并示于图4中。GVS之后的X-射线衍射图与初始材料的类似，但峰更强。初始衍射图中一些小峰(约8.5和15.5 2θ)也消失了。可能是进行GVS实验的材料包含超过一种的晶相(形式)，处于较高的湿度时其中一种形式发生变化。
批料HCl 2的XRPD谱如图5所示，可以看出它与批料HCl 1得到的XRPD相关性很低。批料HCl 2的TGA和DSC谱图如图6所示，与批料HCl 1有些类似，但不相同。批料HCl 2在TGA的第一阶段中损失5.6％的水，一直到260℃分解为止。该水损失表示1.67当量的水。DSC谱图显示的三个热变化与批料HCl 1观察到的相同，但两组数据明显不同。
批料HCl 3的XRPD谱图如图7所示，其与批料HCl 1或HCl 2都不太相同。批料HCl 3的XRPD更复杂，其反射比其它批料多得多，还有其它批料中不存在的在2θ为6.7处的额外反射。批料HCl 3的TGA和DSC谱图如图8所示。所述样品在TGA第一阶段中损失1.5％的水，然后在165℃再损失1.97％，可能是溶剂，直到260℃分解为止。该水损失表示0.5当量的水，低于卡尔-费舍(Karl-Fischer)分析中显示的1.1当量(3.79％)。对此一种可能的原因是需要高温通过以下方式来释放捕获在结构中的水：脱水、晶格的较小膨胀(能释放捕获的水)、或晶体结构的改变。TGA中总的重量损失是3.4％。DSC谱图显示的三个热变化与批料HCl 1和2中观察到的相同，但还有在200℃额外的吸热现象，很可能是去溶剂化作用(desolvation)。
为了探明上述观察到的现象，HCl盐通过回流乙腈/水进行再结晶，得到79mg黄色粉末，即批料HCl 4。用XRPD、TGA和DSC对其进行分析，数据显示在图9和10中。表明这种材料是单一的、可分离的多晶型HCl盐(以下表示为“第1组”)。作为再结晶的一种替代方式，也可以从游离碱和含水的酸直接形成第1组材料来实现。图9显示批料HCl 4(第1组)的XRPD谱图，它与任一种前述批料都不太相同。图10示出批料HCl 4的TGA和DSC谱图，显示在室温至108℃之间样品的质量损失为6.5％。2当量的水等于6.58％。这与DSC中观察到的宽吸热峰有关(初始温度76℃)。然后DSC显示放热相变(初始温度148℃)，再显示最终吸热(初始温度222℃)。
进行GVS分析，数据显示在图11中。样品显示对水的吸收极小，从相对湿度40％至相对湿度90％质重仅增加1.6％。样品从相对湿度90％至干燥损失的质量为2.8％。进行GVS之后用XRPD分析所述样品。样品形式未改变(数据未示出)。
当HCl盐通过“陈化”方法从无定形HCl盐中合成时可以制得第二种不同的可分离多晶型的形式(批料HCl 5)。这一过程中用10或20体积的甲醇或乙醇在小瓶中处理少量无定形盐(10mg)。然后给小瓶盖上盖子，置于陈化室中，所述陈化室从室温至50℃循环，各条件持续4小时。约18小时后，将样品进行过滤和分析。表明这种材料是与第1组材料不同的单一的多晶型HCl盐(以下表示为“第2组”)。图12示出在乙醇中制备的样品(20体积，上部)和在甲醇中制备的样品(10体积，下部)的XRPD衍射图。虽然样品之间差别很小，但很明显这些数据与本文所述的其它批料有很大的不同。图13显示在乙醇中制备的样品的DSC明显比其它批料复杂得多。
当HCl盐用丙酮或醇溶剂中的游离碱与含甲醇的或含水的HCl合成时可以制备第三种不同的可分离多晶型的形式，即批料HCl 6。图14显示XRPD衍射图，用低分辨率和高分辨率仪器记录，与本文所述其它批料也不同。令人惊奇的是，图15中所示的DSC和TGA谱图是很简单的，TGA表明在约240℃降解发生之前重量损失极少，而且DSC中在熔融和分解之前没有热变化。表明这种材料是与第1组和第2组材料不同的单一的多晶型HCl盐(以下表示为“第3组”)。样品在GVS(图16)中显示对水的吸附极小，从相对湿度40％至相对湿度90％质重仅增加1.6％。样品从相对湿度90％至干燥损失的质量为2.4％。GVS之后用XRPD分析所述样品。在实验之后样品的形式未改变(数据未示出)。对批料HCl 4和6(第1组和第3组)的两个GVS实验彼此有些类似，但与批料HCl 1的不同，进一步突出了HCl盐的可变特性。
第3组材料在可能导致其转化成第1组材料，或者甚至是另一种水合物或多晶型的形式的条件下受力。因此样品存储在40℃/75％相对湿度和60℃/95％相对湿度并通过XRPD在固定时间分析。结果总结在表2中。
表2 对第3组盐酸盐的应力测试表
Figure BPA00001388862000081
从XRPD数据(未示出)可以看出，第3组材料在升高的温度和湿度下可以转化成第1组材料。这可得到以下推断：如果选择第3组材料作为用于生产的优选形式，它需要以受控的方式生产以及任意后生产操作(例如配制方法)需要受控制，来保证第3组材料不会转化成第1组材料。
总之，由于观察到各批料间有明显的变化，用来制备和纯化11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳1(25)2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯的HCl盐的方法不足以控制所述化合物的多晶型的形式。尽管已做了细致的工作来确定3种明显不同的可分离固体形式(批料HCl 4-6)，很明显生产的较大规模批料(HCl 1-3)不能与这些参比标准中的任一种严密一致。批料HCl 1和3是第1组和第3组两种形式的混合物，具有可变量的无定形物质含量。批料HCl 2与第1组很接近，但不幸的是它包含XRPD图中其它无法解释的峰。此外，即使生产得到单一多晶型物(批料4-6)时，它们仍表现出明显的水吸收(通常高达1.6％)，使得它们在药物制剂的应用中很难保证剂量一致。此外，从DSC分析的角度发现最有前景的盐酸盐(批料HCl 6-第3组)在如上所述的应力下转化成其它的多晶型的形式，表明它不是一种稳定的多晶型物。
由于在上述盐酸盐的情况下所观察到的不可接受的多变性，故需要一种替代的耐用固体形式。进一步发现力图确定柠檬酸盐是一种这样的耐用固体形式。表3列出制备和分析的柠檬酸盐批料。
表3
Figure BPA00001388862000091
对以上表格中所涉及的各种柠檬酸盐批料的分析证实了其作为单一多晶型物显著的一致性。
图17示出批料柠檬酸盐1、2、3和4的高分辨率X-射线衍射图(D5000)，使用柠檬酸盐1作为参比标准。很明显为了确定固体形式分类，所述批料确实非常类似且基本相同。表5中示出观察到的所有峰的完整列表。
图18、19、20和21分别示出批料柠檬酸盐1、2、3和4的TGA(上部)和DSC(下部)谱图。热重分析清楚地证明所述柠檬酸盐在180℃熔化分解之前没有重量损失。此外，示差扫描量热法检测的曲线明显显示这些盐没有其它变化(相变等)。从这一数据还可明显看出所述批料的热分布曲线基本相同。
图22示出批料柠檬酸盐1的不同温度的X-射线衍射图。对于所示的不同温度的X-射线衍射图，值得注意的是没有与实验温度无关的变化，再一次表明所述柠檬酸盐的耐用特性。此外，图23和24分别显示GVS实验的XRPD谱图和GVS之后的XRPD谱图。数据表明批料柠檬酸盐1也具有低吸湿性，从0至90％的相对湿度没有明显的吸收水量(小于0.8％)。在GVS实验之前和之后XRPD图没有变化。
图25、26、27、28和29分别示出批料柠檬酸盐2、3、4、5和6的高分辨率X-射线衍射图，用与图17中不同的仪器记录。与图17相比，该有峰膨胀的数据在y-轴有很好的分辨率，但很明显反射发生在基本相同的2θ处和相对强度与本文所示的其它的XRPD数据基本相同。
为确定所述柠檬酸盐的多晶型的倾向，A组材料在27种不同的溶剂中陈化。少量固体用相应的溶剂(见下表4)制成浆液，并存储在恒温箱中，在50℃/室温经历4小时-热/冷循环，持续时间为24小时。然后在真空下去除溶剂，残留的固体用XRPD分析。对所有情况都确定仅一种固体形式。
表4 陈化研究之后固体分析结果
Figure BPA00001388862000101
在更苛刻条件下测试柠檬酸盐A组材料的稳定性，将样品在60℃，96％相对湿度的湿度室中保持一个星期。图30显示即使在这些条件下也没有观察到晶型的改变。
表5 柠檬酸盐(具有由批料柠檬酸盐2-5得到的2θ范围的批料柠檬酸盐6)的重要的X-射线衍射峰列表
 峰位置(2-θ°，±0.5°)   相对强度
 7.1   弱
 7.8   中
 10.2   强
 10.9   弱
 14.2   中
 15.7   中
 16.8   中
 17.1   弱
 17.6   弱
 18.5   弱
 18.7   弱
 20.7   弱
 21.4   中
 22.4   强
 23.3   弱
 24.2   弱
 25.1   弱
 25.8   弱
 26.2   弱
 26.9   弱
 27.5   弱
 28.7   弱
 29.3   弱
 31.0   弱
 32.4   弱
 37.3   弱
 38.6   弱
 39.9   弱
 41.6   弱
可以看出所述柠檬酸盐的特征是在2θ标度为22.4°±0.5°处显示X-射线衍生峰。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐的进一步特征是在2θ标度为10.2°±0.5°和15.7°±0.5°处显示X-射线衍射峰。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐的进一步特征是在选自下组的2θ标度上显示至少四个X-射线衍射峰：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐的进一步特征是在选自下组的2θ标度上显示至少6个X-射线衍射峰：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐的进一步特征是选自下组的2θ标度上显示X-射线衍射峰：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
在一些实施方式中，所述柠檬酸盐的进一步特征是选自下组的2θ标度上显示X-射线衍射峰：10.9°±0.5°、17.1°±0.5°、23.3°±0.5°、25.1°±0.5°、25.8°±0.5°和27.5°±0.5°。
虽然上述峰是所述柠檬酸盐的特征峰，所述柠檬酸盐在以下的2θ标度上也显示X-射线衍射峰：7.2°±0.5°、17.6°±0.5°、18.5°±0.5°、18.7°±0.5°、20.7°±0.5°、23.1°±0.5°、24.2°±0.5°、26.2°±0.5°、26.9°±0.5°、28.7°±0.5°、29.3°±0.5°、31.0°±0.5°、32.4°±0.5°、37.3°±0.5°、38.6°±0.5°、39.9°±0.5°和41.6°±0.5°。
本领域技术人员能理解衍射的相对强度可以根据一些因素，例如样品制备方法和使用的仪器类型而不同。此外，在某些情况下上述某些峰可能无法测出。
本发明的盐可以用以下方法生产：化合物(I)的游离碱与合适形式的柠檬酸在合适的溶剂中反应，并从结晶、沉淀或蒸发之后所得的盐的反应混合物中回收。
形成所述盐的反应可以在任何非-干扰溶剂或溶剂混合物中进行，游离碱在溶剂中具有合适的溶解度。这类合适的溶剂的例子包括甲苯、四氢呋喃和水。所述方法通常包括在升高的温度，例如高于20℃，将游离碱在合适的溶剂中溶解。在一些实施方式中，所述游离碱在约65℃的温度溶解在溶剂(例如四氢呋喃)中。在一些实施方式中，所述游离碱在约90℃的温度溶解在溶剂(例如水)中。
在所述游离碱溶解于合适的溶剂中之后，所述方法再包括加入适量的所述酸。所述酸的量可以不同，不过通常酸的用量与化学计量等量或稍微过量。加入所述酸之后，所述方法通常还包括在加入温度下搅拌反应混合物1小时，接着冷却所述反应混合物至温度低于反应温度，从而促进结晶。晶体形成达到所需的程度后，通过过滤分离晶体并采用本领域的常规方法干燥。
在另一个实施方式中，本发明提供本发明的盐在治疗增殖性疾病中的应用。PCT/SG2006/000352公开了用于这类化合物应用的制剂和方法以及可以治疗的疾病。
现在通过以下非限制性的实施例来进一步描述本发明。对于对比实施例，如上所述制备盐酸盐，并用类似的方法进行分析。
实施例1 化合物I的盐酸盐的形成(对比实施例)
将游离碱11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯溶解于二氯甲烷，回流并用活性炭处理。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。向滤液中加入含甲醇的HCl并在10-15℃搅拌该混合物2-3小时。将浆液冷却至5-10℃，过滤、用庚烷洗涤并在真空烘箱中于40-45℃干燥，得到11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯盐酸盐。
实施例2 柠檬酸盐的形成
将化合物I(50mg，0.106mmol)悬浮在THF或甲苯(2mL)中，逐渐加热至65℃，直到其变为澄清的溶液。再用1当量柠檬酸处理所述溶液，65℃加热1小时，缓慢冷却至5℃过夜来促进结晶。这样形成的晶体再通过过滤分离。
实施例3 柠檬酸盐的形成
将化合物I(50mg，0.106mmol)悬浮在THF(2mL)中，逐渐加热至65℃，直到其变为澄清的溶液。再用1当量柠檬酸(以水溶液形式)处理所述溶液，90℃加热1小时，缓慢冷却至5℃过夜来促进结晶。这样形成的晶体再通过过滤分离。
实施例4 热重分析和示差扫描量热法
对盐酸盐(对比例)和柠檬酸盐的样品在以下条件下进行热重分析和示差扫描量热法。用装有50位自动取样器的TA仪Q2000(TA Instruments Q2000)采集DSC数据。使用鉴定合格的铟对仪器的能量和温度进行校正。通常，0.5-3mg各种样品在针孔铝盘中以10℃.min-1从25℃加热至270℃。
在样品上的氮气吹扫保持在50ml.min-1。仪器控制软件是ThermalAdvantage v4.6.6，使用Universal Analysis v4.3A分析数据。另外，用装有50位自动取样器的Mettler DSC 823e采集DSC数据。使用鉴定合格的铟对仪器的能量和温度进行校正。通常，0.5-3mg各种样品在针孔铝盘中以10℃.min-1从25℃加热至270℃。在样品上的氮气吹扫保持在50ml.min-1。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.01。
用装有16位自动取样器的TA仪Q500 TGA(TA Instruments Q500 TGA)采集TGA数据。使用鉴定合格的阿留麦尔镍合金(Alumel)来校正仪器温度。通常，将5-30mg各种样品装载到预先扣除皮重的铂坩埚和DSC铝盘上，以10℃.min-1从室温加热至300℃。在样品上的氮气吹扫保持在60ml.min-1。仪器控制软件是Thermal Advantage v4.6.6，使用Universal Analysis v4.3A分析数据。另外，用装有34位自动取样器的Mettler TGA/SDTA 851e采集TGA数据。使用鉴定合格的铟来校正仪器温度。通常，将5-30mg各种样品装载到预先-称重的铝坩埚，以10℃.min-1从室温加热至300℃。在样品上的氮气吹扫保持在50ml.min-1。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.01。扫描结果显示在以上讨论的附图中。
实施例5 X-射线衍射分析
对盐酸盐(对比例)和柠檬酸盐样品进行X-射线衍射来确定X-射线衍射图的特征。采用的条件如下：用西门子D5000衍射仪(Siemens D5000 diffractometer)采集X-射线粉末衍射图，使用Cu Kα放射(40kV，40mA)，θ-θ测角计，发散的V20和接收狭缝(divergence of V20 and receiving slits)，石墨二次单色器和闪烁计数器。仪器性能使用鉴定合格的刚玉标样(NIST 1976)检验。
环境条件
在环境条件下检测的样品是使用粉末(按来样)制备的平板试样。将约35mg样品缓慢装入在抛光的零背景(510)硅晶片中切出的洞中。分析过程中所述样品在其自身平面内旋转。采集到的数据具体如下：
·角度范围：2-42°2θ
·步长(Step size)：0.05°2θ
·采集时间：4s.step-1。
另一方面，X-射线粉末衍射图用Bruker AXS C2 GADDS衍射仪采集，使用Cu Kα放射(40kV，40mA)，自动XYZ台，自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维区域检测器。X-射线光学部件由单个
Figure BPA00001388862000141
多层镜与0.3mm的针孔准直仪联接组成。光束发散，即X-射线光束在样品上的有效大小，约为4mm。使用θ-θ连续扫描模式，样品-检测器的距离为20cm，得到有效的2θ范围是3.2°-29.7°。通常样品暴露于X-射线光束中120秒。
在环境条件下检测的样品是使用粉末(按来样)制备的平板试样。将约1-2mg所述样品在载玻片上轻压得到平坦表面。
非-环境条件
非-环境条件下检测的样品固定在带有热导化合物的硅晶片上。再将样品以约10℃.min-1的速度加热至合适的温度，然后在数据采集开始之前恒温保持约2分钟。
所述柠檬酸盐的X-射线衍射图显示在以上讨论的附图中。
实施例6 不同温度的X-射线衍射
为了探测所述柠檬酸盐样品的稳定性，进行了不同温度的X-射线衍射。因此，在一系列温度的X-射线衍射条件下扫描所述盐并确定特征峰。各扫描结果显示在以上讨论的附图中。
本发明所述的具体实施方式的细节并不解释为对本发明的限制。在不偏离本发明的实质内容和范围的情况下可以作出各种等同的实施方式和变化形式，应理解这种等同的实施方式也是本发明的部分。

Claims (17)

1.11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2，6).1(8，12)]二十七碳-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯的柠檬酸盐。
2.如权利要求1所述的盐，其特征在于，所述盐是结晶的。
3.如权利要求1或2所述的盐，其特征在于，所述盐是1∶1的盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的盐，其特征在于，所述盐在2θ标度为22.4°±0.5°处显示X-射线衍射峰。
5.如权利要求4所述的盐，其特征在于，所述盐在2θ标度为10.2°±0.5°和15.7°±0.5°处也显示X-射线衍射峰。
6.如权利要求1-5中任一项所述的盐，其特征在于，所述盐显示至少四个X-射线衍射峰，所述衍射峰的2θ标度选自下组：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
7.如权利要求6所述的盐，其特征在于，所述盐显示至少6个X-射线衍射峰，所述衍射峰的2θ标度选自下组：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
8.如权利要求6所述的盐，其特征在于，所述盐在以下的2θ标度上显示X-射线衍射峰：7.8°±0.5°、10.2°±0.5°、14.2°±0.5°、15.7°±0.5°、16.8°±0.5°、21.4°±0.5°和22.4°±0.5°。
9.如权利要求8所述的盐，其特征在于，所述盐在以下的2θ标度上也显示X-射线衍射峰：10.9°±0.5°、17.1°±0.5°、23.3°±0.5°、25.1°±0.5°、25.8°±0.5°和27.5°±0.5°。
10.如权利要求9所述的盐，其特征在于，所述盐在以下的2θ标度上也显示X-射线衍射峰：7.2°±0.5°、17.6°±0.5°、18.5°±0.5°18.7°±0.5°、20.7°±0.5°、23.1°±0.5°、24.2°±0.5°、26.2°±0.5°、26.9°±0.5°、28.7°±0.5°、29.3°±0.5°、31.0°±0.5°、32.4°±0.5°、37.3°±0.5°、38.6°±0.5°、39.9°±0.5°和41.6°±0.5°。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-10中任一项所述的盐。
12.一种治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-10中任一项所述的盐。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述增殖性疾病是癌症。
14.如权利要求1-10中任一项所述的盐在治疗增殖性疾病中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病是癌症。
16.如权利要求1-10中任一项所述的盐在制造用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病是癌症。
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