BRPI0711556A2 - fosfato de (3-ciano-1h-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-i l]metanona cristalina - Google Patents
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Abstract
FOSFATO DE (3-CIANO-1 H-INDOL-7-IL)-[4-(4- FLUOROFENETIL)PIPERAZIN-1 -IL]METANONA CRISTALINA. A presente invenção refere-se a novas formas cristalinas de fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7-iI)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1 -iI]metanona e à composições farmaceuticas contendo as referidas formas. X-17526M.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOSFATO DE (3-CIANO-1H-INDOL-7-IL)-[4-(4-FLUOROFENETIL)PIPERAZIN-1 - IL]METANONA CRISTALINA".
A presente invenção refere-se à novas formas cristalinas de fos- fato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il] metanona, uma composição farmacêutica contendo as referidas formas e um processo de preparo das referidas formas. Antecedentes da Invenção
(3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metknona (pruvanserina) é um antagonista de receptor 5-HT2a altamente seletivo útil no tratamento de uma série de distúrbios modulados por HT2a, incluindo de- pressão e distúrbios do sono, conforme descrito no WO 01/007435. Métodos de preparo de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(fiuorofenetil)piperazin-1-il]metanona e do sal de cloridrato são também descritos aqui. Outros métodos sintéticos são descritos no WO 02/059092 e WO 05/009792.
Embora (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[(4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il)- metanona seja um agente farmacológico eficaz, o sal de cloridrato exibe de- terminadas dificuldades técnicas relacionadas a seu estado polimórfico. Es- sa forma sólida de sal se converte de uma forma polimórfica simples para uma segunda forma polimórfica pobremente cristalina quando de compres- são durante o processo de fabricação. É desvantajoso, para uma formula- ção, compreender uma pluralidade de formas de cristal de um ingrediente ativo pelo fato de que elas podem ter diferentes biodisponibilidades e/ou es- tabilidade. Mesmo ligeiras variações nas condições de produção podem comprometer a reprodutibilidade da forma do cristal e, portanto, o desempe- nho do produto formulado. Além disso, materiais pobremente cristalinos são, tipicamente, menos desejáveis do que os materiais altamente cristalinos porque eles são geralmente mais difíceis de manipular durante processos de formulação.
Dado o acima, é farmacologicamente desejável e comercialmen- te vantajoso descobrir uma forma cristalina estável que não se converte à outras formas cristalinas polimórficas durante processamento adicional, for- mulação e/ou armazenamento. Independentemente, seria vantajoso desco- brir uma forma cristalina fisicamente mais propícia ao processamento de formulação.
Breve Sumário da Invenção
Fosfato de (3-Ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1- il] metanona (aqui depois "o sal de fosfato") tem vantagens distintas com relação à forma de sal de cloridrato previamente conhecida.
Duas novas formas cristalinas são caracterizadas, inter alia, a- través de difractometria de pó por raio χ ou, alternativamente, espectrosco- pia por ressonância magnética nuclear no estado sólido. Uma modalidade preferida da presente invenção proporciona uma Forma 1 de hidrato de fos- fato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cris- talina (Forma I). A Forma I é caracterizada como um hidrato não- estequiométrico pelo fato de que ela retém água a cerca de 1,2% em peso do composto (até aproximadamente 1/3 mol de água por mol de composto) dentro da matriz cristalina quando em equilíbrio, com uma umidade relativa de cerca de 5% a cerca de 95%.
Uma outra modalidade da invenção proporciona anidrato de fos- fato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cris- talina.
Modalidades adicionais da presente invenção proporcionam composições farmacêuticas compreendendo a Forma I ou o Anidrato como um ingrediente ativo em associação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Descrição Detalhada da Invenção
Formas cristalinas da Forma I, hidrato de fosfato de (3-ciano-1H- indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-il)metanona e anidrato de fosfato de (3- ciano-1H-indol-7-il)-[4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona podem ser obti- das conforme descrito nos Exemplos. As formas de cristal e solvatos podem ser caracterizadas, inter alia, através de difração de pó por raio X e/ou atra- vés de ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSNMR) usando métodos bem-conhecidos na técnica conforme, por exemplo, mas não limi- tado a, métodos essencialmente conforme descrito abaixo. · A invenção também refere-se à composições farmacêuticas compreendendo a Forma I ou Anidrato como um ingrediente ativo em asso- ciação com um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceutica- mente aceitáveis. Essas composições podem ser administradas através de uma variedade de vias, incluindo oral, bucal, intranasal, transdérmica, subcu- tânea, intravenosa, intramuscular e pulmonar. Tais composições farmacêuti- cas e processos para preparo das mesmas são bem-conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro et al, eds., 19â ed. Mack Publishing Co., 1995).
As composições são, de preferência, formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, mais usualmente cerca de 5,0 a cerca de 300 mg do ingrediente ativo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se à unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitária para indivíduos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável adequado.
Síntese de Sal e Cristalização
Métodos sintéticos para obter (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona são conhecidos na técnica (vide, por exemplo, WO 01/07435, W002/059092 e WO 05/009792). O sal de fosfato pode ser cristalizado ou subseqüentemente recristalizado empregando uma variedade de métodos de cristalização. Geralmente, a (3-ciano-1H-indol-7-il)- [4-(4-fluorofenétil)piperazin-1-il]metanona pode ser adicionada a um vaso de reação adequado com qualquer solvente farmaceuticamente aceitável em temperatura ambiente e agitada até que sólido dissolvida. Se o sólido não dissolve, a mistura pode ser aquecida para uma temperatura adequada e/ou solvente adicional pode ser adicionado para produzir uma solução homogê- nea. Ácido fosfórico, de preferência entre cerca de 1,1 e de 1,5 equivalentes, pode, então, ser adicionado à mistura de reação, seguido por agitação em uma temperatura adequada. Após agitação durante um tempo adequado e resfriamento para a temperatura adequada (se necessário), o sólido cristali- no poderá ser isolado como, por exemplo, através de filtração e/ou remoção de solvente. Concentrações adequadas de ácido fosfórico oscilam, tipica- mente, do concentrado comercialmente disponível (aproximadamente 86% em peso) a cerca de 1M em água ou menos. Concentrações preferidas de ácido fosfórico são de cerca de 1 M a cerca de 2 M para facilidade de contro- le de adição e cristalização.*
Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, meta- nol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-2-ol, tetrahidrofurano, acetona e similares. Temperaturas adequadas para a formação de sal oscilam, tipica- mente, entre cerca de 50 0C a cerca de 75 °C, dependendo do solvente. Uma faixa de temperatura preferida para a formação de sal é a partir da temperatura na qual a (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1- il]metanona é solúvel até a temperatura de refluxo do solvente. Em princípio, um solvente que não dissolve totalmente a (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona pode ser usado. Contudo,; isso pode resultar em uma conversão de pasta-fluida em pasta-fluida da (3-ciano-1H- indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1 -il]metanona ao sal.
Temperaturas de isolamento típicas oscilam entre cerca de 5 °C e cerca de 22 °C. O sal tem baixa solubilidade em todos os sistemas de sol- vente testados, de modo que esse é considerado como tendo pouco impacto sobre o rendimento ou processamento.
Exemplo 1. Forma I - Hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-iP-r4-(4- fluorofenetil)piperazin-1 -illmetanona cristalina Adicionar (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1 - il]metanona (300,0 g, 797 mmols) e etanol anídrico (15 L, desnaturado com tolueno) a um frasco de 22 L equipado com agitação "overhead", manta de aquecimento e condensador. Aquecer a pasta-fluida para cerca de 75°C para proporcionar uma solução homogênea. Adicionar uma solução de ácido fosfórico aquoso a 1 M (877 mL, 877 mmols, 1,1 equiv.) durante 10 minutos enquanto se mantém a temperatura acima de 72°C. O sal pode começar a precipitar após aproximadamente 380 mL de solução de ácido fosfórica se- rem adicionados. Remover a manta de aquecimento após a adição estar completa e deixar a pasta-fluida esfriar para cerca de 22°C. Esfriar a pasta- fluida para cerca de 5°C e agitar durante cerca de 2 horas. Filtrar a mistura e lavar o bolo três vezes com 500 mL de etanol gelado. Secar o sólido du- rante a noite em um forno a vácuo a cerca de 50°C para proporcionar 370 g (rendimento de 98%) da forma de cristal do título como um sólido branco.
Exemplo 2. Forma I - Hidrato de fosfato de (3-cianc-1H-indol-7-il)-4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina
Adicionar (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1- il]metanona (1,00 g, 2,66 mmols) e etanol anídrico (50 mL) a um frasco equi- pado com barra de agitação, manta de aquecimento e condensador. Aque- cer a pasta-fluida para 65°C para proporcionar uma solução homogênea. Adicionar uma solução aquosa a 1 M de ácido fosfórico (4 mL, 4 mmols, 1,5 equivalentes) durante 1 minuto enquanto mantém a temperatura acima de 60°C. Remover a manta de aquecimento após a adição estar completa e deixar que a solução esfrie para cerca de 22°C. Um precipitado pode come- çar a se formar quando a temperatura atinge cerca de 53°C. Agitar a pasta- fluida durante 2,5 horas a 22°C. Filtrar a mistura e lavar o bolo com 5 mL, depois com 10 mL de etanol. Secar o sólido durante a noite em um forno a vácuo a 50°C para proporcionar 1,23 g (rendimento de 98%) da forma de cristal do título como um sólido branco.
Exemplo 3. Forma I - Hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-4-(4- (fluorofenetil) piperazin-1-illmetanona cristalina
Adicionar (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1- il]metanona (12,00 g 31,9 mmols) e acetona (300 mL) a um frasco de 500 mL equipado com agitação "overhead", manta de aquecimento e condensa- dor. Aquecer a pasta-fluida para cerca de 55°C para proporcionar uma solu- ção homogênea. Adicionar uma solução concentrada (86% em peso) de áci- do fosfórico (4,00 g, 35,1 mmols, 1,1 equivalente) durante 1 minuto. O sal pode começar a se precipitar após aproximadamente metade do ácido fosfó- rico ter sido adicionada. Após a adição estar completa, aquecer a mistura para cerca de 55°C durante duas horas. Remover a manta de aquecimento e deixar que a pasta-fluida esfrie para 22°C e, então, agitar durante 2 horas. Filtrar a mistura e lavar o bolo no filtro duas vezes com 30 mL de acetona. Secar sólido durante 20 horas em um forno a vácuo a cerca de 50°C para proporcionar 14,15 g (rendimento de 93%) da forma de cristal do título como um sólido branco. Inicialmente, esse processo pode produzir um precipitado que pode ser pegajoso, mas pode se tornar granular quando de agitação adicional.
Exemplo 4. Forma I - Hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)4-[4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina
Combinar (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil) piperazin-1 - il]metanona (1,00 g, 2,66 mmols), acetona (10 mL) e água desionizada (1,4 mL) e aquecer a pasta-fluida para cerca de 55°C para proporcionar uma so- lução homogênea. Adicionar 0,28 mL de ácido fosfórico aquoso a 1 M, se- guido por cristais de semente da Forma I, hidrato de fosfato de (3-ciano-1H- indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona (3,2 mg). Adicionar mais 2,22 mL de ácido fosfórico aquoso a 1 M durante 45 min. Deixar a pasta- fluida esfriar para a temperatura ambiente e, então, agitar durante 2h. Filtrar a mistura e lavar o bolo no filtro duas vezes com 3 mL de acetona/água a 35% (v/v) e, então, 3 mL de acetona/água a 15% (v/v). Secar o sólido duran- te cerca de 20 horas em um forno a vácuo a 50°C para proporcionar 1,12 g (rendimento de 89%) da forma de cristal do título como um sólido branco.
Exemplo 5. Forma I - Hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona
Adicionar 3 mL de ácido fosfórico aquoso a 1 M (3 mmols, 1,1 equiv.) e 10 mL de tetrahidrofurano a um frasco equipado com uma barra de agitação magnética, manta de aquecimento e condensador. Aquecer a solu- ção para 60 °C. Adicionar gota a gota 1,00 g (2,66 mmols) de fosfato de (3- ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona em 20 mL de tetrahidrofurano à solução quente. A adição pode ser terminada durante 20 minutos, enquanto se mantém a temperatura interna dentro de uma faixa de 58-60 °C. Um precipitado pode se formar dentro de 5 minutos após a adição estar completa. A manta de aquecimento pode ser removida e a pasta-fluida deixada esfriar para a temperatura de ambiente, cerca de 22 ºC, e agitar du- rante cerca de 1,75 horas. Filtrar o sólido, lavar com 15 mL de tetrahidrofu- rano e secar a vácuo a cerca de 50 ºC durante 16 horas para proporcionar 1,12 g (rendimento de 89 %) da forma de cristal do título como um sólido branco.
Alternativamente, a Forma I, hidrato de fosfato de (3-ciano-1H- indol-7-il)-[4 (4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina, pode ser pre- parada através de métodos de recristalização padrões bem-conhecidos na técnica. Solventes adequados para esse processo incluem, mais não estão limitados a, butan-2-ol aquoso, ácido acético, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, acetona, acetonitrila e similares.
Exemplo 6. Anidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-inmetanona
A um vaso de reação, transformar em pasta-fluida fosfato de (3- ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona (500 mg) em uma mistura de ácido acético (2 mL) e DMSO (aproximadamente 5 gotas) a cerca de 25 0C durante cerca de 4 dias. Θ produto sólido pode ser isolado através de filtração a vácuo e seco ao ar para produzir 250 mg da forma de cristal do título.
O anidrato é estável sob condições anídricas, mas pode ser convertido à Forma I através de exposição à água, incluindo umidade atmos- férica.
Inversamente, a Forma I de hidrato pode ser convertida ao ani- drato através de desidratação do sólido a 0% de RH e em temperatura am- biente.
Difracão de Pó por Raio X
Padrões de difração do pó por raio X podem ser obtidos sobre um difractômetro de pó por raios X Siemens D-5000, equipado com uma fon- te de CuKa ((λ = 1,54056 Á) e um detector de estado sólido Kevex, operando a 40 kV e 50 mA ,com divergência de 1 mm e desvios antidispersão e um desvio de detector de 0,1 mm. Cada amostra é explorada de 4o a 40° em 2Θ, com um tamanho de etapa de 0,02° em 2Θ e uma taxa de exploração de > 3 segundos por etapa.
Alternativamente, padrões dé difração de pó por raio X, podem ser obtidos em um difractômetro de pó por raio X Bruker D4 Endeavor com um detector Vantec, equipado com uma fonte de CuKa ((λ = 1,54056 Â) ope- rando a 40 kV e 50 mA. Cada amostra é explorada de 4o a 40s em 2Θ, com um desvio de 0,0099 em 2Θ.
Deye ser entendido que os padrões de difração variarão ligeira- mente em 2Θ e a intensidade relativa do pico, como uma função de umidade relativa, uma vez que as dimensões da matriz de cristal variam com a absor- ção ou perda de água. O erro em 2Θ será reproduzível para dentro de 0,1 a 0,2 graus, (Vide United States Pharmacopeia 23 National Formulary, Capítu- lo 18, "Physical Tests/X-ray Diffraction <941 >", páginas 1843-1844, 1985).
Da mesma forma, impurezas dentro da amostra podem ter um efeito sobre o padrão, incluindo a redução da intensidade de picos esperados, algumas vezes abaixo do limite de detecção ou o aparecimento de picos estranhos os quais poderiam se sobrepor (isto é, obscurecer) aos picos esperados. Como tal, confirmação de uma forma de cristal pode ser baseada em qualquer combinação única de picos distintos, os quais são freqüentemente, mas nem sempre, os picos mais proeminentes.
Para fins da presente descrição, o "pico" em um padrão de difra- ção de pó por raio X significa um pico de difração tendo uma intensidade relativa de pelo menos 5% da intensidade do pico mais forte no padrão. Um "pico menor" deve ser entendido como tendo uma baixa intensidade, a qual pode ser menor que 5% da intensidade de um pico mais forte observada para o padrão de difração do produto farmacêutico ativo. Um pico menor pode ser difícil de distinguir da base ou variabilidade em virtude das diferen- ças na umidade relativa e/ou impurezas nos cristais.
Padrões de difração de pó por raio x são obtidos para a Forma I, hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1- il]metanona e para anidrato de fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona essencialmente conforme descrito aci- ma e são apresentados nas Tabelas 1 e 2 abaixo.
Tabela 1. Picos de difração de pó por raio x com intensidade relativa de mais de cerca de 5% da Formfc I, hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7- il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona. (Siemens D-5000 com fonte de radiaco de CuKα(λ= 1,54056 A)
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Tabela 2. Picos de difração do pó por raio X com intensidade relativa de mais de cerca de 5% para anidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina. (Bruker D4 Endeavor com fonte de radiação de CuKα (λ = 1,54056 Á)
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Os dados mostram que a Forma I é caracterizada sobre o ani- drato por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKa ten- do picos distintos em valores de 2Θ de 8,1 e 15,6. Alternativamente, a Forma I é caracterizada por picos em valores de 2Θ de 8,1, 15,6, 17,4 e 18,5. Mais especificamente, a Forma I é caracterizada por picos em valores de 2Θ de 8,1, 15,6, 17,4, 18,5 e 21,9. Além dos conjuntos de picos mencionados aci- ma ou, alternativamente, o padrão de difração da Forma I se distingue do anidrato em valores de 2Θ entre 11 e 13 por ter uma dupla de picos menores em valores de 2Θ de 12 e 12,2, onde o anidrato tem picos amplamente divi- didos em valores de 2Θ de cerca de 11,7 (menores não listados na tabela) e 12,5.
O anidrato é caracterizado por um padrão de difração de pó por raio X com radiação CuKa tendo picos distintos em valores de 2Θ de 8,0 e 12,5. Alternativamente, o anidrato é caracterizado por picos em valores de 2Θ de 8,0, 12,5 e 18,3. Mais especificamente, o anidrato é caracterizado por picos em valores de 2Θ de 8,0 , 12,5 , 18,3 e 15,8. Ainda mais es|áecifica- mente, o anidrato é caracterizado por, picos em valores de 2Θ de 8,0 , 12,5, 18,3, 15,8 e 23,3. Além dos conjuntos de picos mencionados acima ou, al- ternativamente, o padrão de difração do anidrato se distingue da Forma I de hidrato em valores de 2Θ entre 11 e 13 graus por ter picos amplamente divi- didos em valores de 2Θ de cerca de 11,7 (menores não incluídos na tabela) e.12,5, onde a Forma I de hidrato tem uma dupla de picos menores em valo- res de 2Θ de 12,0 e 12,2.
Espectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido (SSNMR)
Os espectros de NMR (NMR em estado sólido ou SSNMR) por polarização cruzada/giro em ângulo mágico (CP/MAS) e 13C podem ser obti- dos usando um espectrômetro de NMR Varian Unity Inova™ a 400 MHz o- perando em uma freqüência de carbono de 100,578 MHz e equipado com um acessório de sólidos completo e uma sonda Chemagnetics T3 de 4,0 mm. Os parâmetros de aquisição de 13C são como segue: 4,0 |is, largura de pulso r.f. de prótons de 90°, polarização cruzada de amplitude elevada (RAMP-CP) de 62 kHz, tempo de contato de 3,0 ms, tempo de retenção de pulso de 60 s, desacoplamento de TPPM a 70 kHz, freqüência de MAS de 8 kHz, largura espectral de 50 kHz e tempo de aquisição de 50 ms. Os desvios químicos de 13C são com referência à ressonância em metil carbono de he- xametilbenzeno (δ = 17,3 ppm) através de reposição de amostra.
A Forma I, hidrato de fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina, é obtida essencialmente con- forme descrito acima e os desvios químicos a seguir são observados (Picos com intensidade relativa de mais de cerca de 5%): 30,6, 41,1, 46,2, 50,8, 55,3, 84,0, 115,0, 117,2, 119,4, 122,4, 128,7, 132,2, 133,6, 159,9, 162,4 e 166,8 ppm (erro padrão .+/- 0,2 ppm).
A Forma I de hidrato é caracterizada por um espectro de SSNMR compreendendo desvios químicos distintos a 84,0-84,7 +/- 0,2 e 166,8-167,5 +/- 0,2 ppm. Mais especificamente, a Forma I é caracterizada por um espec- tro de SSNMR compreendendo desvios químicos a 84,0-84,7 +/- 0,2, 166,8- 167,5 +/- 0,2 e 159,8-160,7 +/- 0,2 ppm. Alternativamente, a Forma I é carac- teriiada por um espectro de SSNMR compreendendo desvios químicos a 84,0-84,7 +/- 0,2, 166,8-167,5 +/- 0,2 e 30,6-31,3 +/- 0,2 ppm.
O anidrato não é estável sob as condições necessárias para ob- tenção de um espectro de SSNMR.
Claims (16)
1. Hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina.
2. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina caracterizada por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKα compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,1 e 15,6.
3. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina de acordo com a reivindicação -2 caracterizada por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKα compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,1, 15,6 e 17,4.
4. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina de acordo com a reivindicação -2 caracterizada por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKα compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,1, 15,6, 17,4 e 18,5.
5. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1 -il]metanona cristalina de acordo com a reivindicação -2 caracterizada por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKa compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,1, 15,6, 17,4, 18,5 e -21,9.
6. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina de acordo com as reivindica- ções 2, 3, 4 ou 5, ainda caracterizada por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKα compreendendo picos em valores de 2Θ de -12,0 e 12,2.
7. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina de acordo com a reivindicação -2 caracterizada por um espectro de ressonância magnética nuclear de 13C em estado sólido compreendendo picos de desvio químico a 84,0-84,7 +/- -0,2 e 166,8-167,5 +/- 0,2 ppm.
8. Forma I de hidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina de acordo com a reivindicação -2 caracterizada por um espectro de ressonância magnética nuclear de 13C em estado sólido compreendendo picos de desvio químico a 84,0-84,7 +/- -0,2, 166,8-167,5 +/- 0,2 e 159,8 -160,7 +/- 0,2 ppm.
9. Anidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona.
10. Anidrato de fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona de acordo com a reivindicação 9, carac- terizado por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKa compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,0 e 12,5. !
11. Anidrato de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona de acordo com a reivindicação 9, carac- terizado por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKa compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,0, 12,5, e 18,3.
12. Anidrato de fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona de acordosom a reivindicação 9, carac- terizado por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKa compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,0, 12,5,18,3 e 15,8.
13. Anidrato de fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7-il)-[4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona de acordo com a reivindicação 9, carac- terizado por um padrão de difração de pó por raio X com radiação de CuKa compreendendo picos em valores de 2Θ de 8,0, 12,5, 18,3,15,8, e 23,3.
14. Composição compreendendo fosfato de (3-ciano-1 H-indol-7- il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalina como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 como um ingrediente ativo em associ- ação como um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica na forma de dosagem unitária compreendendo entre aproximadamente 0,1 e 500 mg de fosfato de (3- ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1 -iljmetanona como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 como um ingrediente ativo em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente acei- tável.
16. Composição farmacêutica na forma de dosagem unitária compreendendo entre aproximadamente 5,0 e 300 mg de fosfato de (3- ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 como um ingrediente ativo em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente acei- tável.
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