PT2545048E - Sais de raltegravir e as formas cristalinas dos mesmos - Google Patents

Description

ΕΡ2545048Β1

DESCRIÇÃO

SAIS DE RALTEGRAVIR E AS FORMAS CRISTALINAS DOS MESMOS

Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório U.S. n°. 61/320 062 depositado a 1 de abril, 2010; 61/326 922 depositado a 22 de abril, 2010; 61/329 284 depositado a 29 de abril, 2010; 61/353 398 depositado a 10 de junho, 2010; 61/392 759 depositado a 13 de outubro, 2010; 61/392 770 depositado a 13 de outubro, 2010; e 61/417 632 depositado a 29 de novembro, 2010.

Campo da invenção A presente invenção engloba a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Antecedentes da invenção 0 raltegravir, também referido como hidroxi-raltegravir livre, N-(2-(4-(4 — fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2 -il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida, tem a fórmula que se segue;

é um fármaco antirretroviral usado para tratar a infeção 1 ΕΡ2545048Β1 pelo VIH. 0 raltegravir é direcionado para a integrase, uma enzima do VIH que integra o material genético do virus nos cromossomas humanos, uma etapa critica na patogénese do VIH. 0 sal de raltegravir de potássio é comercializado sob o nome comercial ISENTRESS™ pela Merck & Co. 0 raltegravir e a sua preparação estão descritos na patente US n°. 7 169 780. A publicação US n°. US 2006/0122205, WO 2010/140156 e WO 2011/024192 descreve o sal de potássio do raltegravir incluindo as formas amorfas e cristalinas 1,11, 111 e VIH, bem como as formas amorfas e cristalinas de hidroxi-raltegravir livre. A presente invenção refere-se a sais de raltegravir, assim como a formas no estado sólido de raltegravir e a sais de raltegravir. Estas propriedades podem ser influenciadas controlando as condições sob as quais o raltegravir de potássio, o raltegravir de sódio, o raltegravir de cálcio, o raltegravir de terc-butil amina, o raltegravir de litio, o raltegravir de dietilamina, o raltegravir de diisopropilamina, o raltegravir de meglumina e o hidroxi-raltegravir livre, são obtidos na forma sólida. O polimorfismo, a ocorrência de diferentes formas de cristal, é uma propriedade de algumas moléculas e complexos moleculares. Uma única molécula pode dar origem a uma variedade de polimorfos que têm diferentes estruturas de cristal e propriedades físicas tal como o ponto de fusão, comportamentos térmicos (por exemplo, medido por análise termogravimétrica - "TGA", ou calorimetria de varrimento diferencial - "DSC"), padrão de difração de raios-X, impressão digital de absorção no infravermelho, e espectro de RMN de estado sólido. Podem ser usadas uma ou mais destas técnicas para distinguir as diferentes formas polimórficas de um composto. A descoberta de novos sais e de novas formas polimórficas e solvatos de um produto farmacêutico pode 2 ΕΡ2545048Β1 fornecer materiais que têm propriedades de processamento desejáveis, tais como a facilidade de manuseamento, a facilidade de processamento, a estabilidade de armazenamento, a facilidade de purificação, ou como formas de cristal intermédias desejáveis que facilitam a conversão em outras formas polimórficas. As novas formas polimórficas e solvatos de um composto farmaceuticamente útil, ou os sais do mesmo, também podem proporcionar uma oportunidade para melhorar as caracteristicas de desempenho de um produto farmacêutico. Amplia o repertório de materiais que um cientista de formulação tem disponíveis para a otimização da formulação, por exemplo, fornecendo um produto com propriedades diferentes, por exemplo, melhor processamento ou caracteristicas de manuseamento, melhoria do perfil de dissolução, ou melhoria da vida de prateleira. Por pelo menos estas razões, existe uma necessidade de sais adicionais e formas de estado sólido de sais de raltegravir de potássio, sódio, cálcio, terc-butil amina, meglumina, lítio, dietilamina e diisopropilamina e de hidroxi-raltegravir livre.

Sumário da invenção A presente invenção proporciona a forma V de raltegravir de potássio cristalino, processos para a sua preparação, e uma composição farmacêutica que a contenha. A presente invenção também abrange a utilização de qualquer um dos sais de raltegravir, hidroxi-raltegravir livre e formas cristalinas dos mesmos, para a preparação da forma V de raltegravir de potássio cristalino ou uma formulação do mesmo, para utilização como um medicamento, particularmente para o tratamento da infeção por VIH. A presente invenção também fornece um processo para a preparação da forma V de raltegravir de potássio 3 ΕΡ2545048Β1 cristalino, através da preparação de qualquer um dos sais de raltegravir e formas cristalinas dos mesmos, ou de hidroxi-raltegravir livre, e convertê-la para raltegravir de potássio. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende a forma V de raltegravir de potássio cristalino da presente invenção, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamentos, particularmente para o tratamento da infeção por VIH. A presente invenção também fornece um método de tratamento da infeção por VIH, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma V de raltegravir de potássio cristalino da presente invenção, ou pelo menos uma das composições farmacêuticas anteriores, a uma pessoa que sofre de VIH.

Breve descrição dos desenhos A figura 1 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma IV de raltegravir de potássio. A figura 2 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma V de raltegravir de potássio. A figura 3 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma VI de raltegravir de potássio. A figura 4 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma VII de raltegravir de potássio. A figura 5 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma VIII de raltegravir de potássio. A figura 6 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma IXa de raltegravir de potássio. A figura 7 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma IXb de raltegravir de potássio. A figura 8 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma X de raltegravir de potássio, com os valores no 4 ΕΡ2545048Β1 eixo horizontal expressos em graus 2Θ. A figura 9 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma XI de raltegravir de potássio. A figura 10 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma XII de raltegravir de potássio. A figura 11 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma XIII de raltegravir de potássio • A figura 12 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma SI de raltegravir de sódio. A figura 13 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma S2 de raltegravir de sódio. A figura 14 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma S3 de raltegravir de sódio. A figura 15 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de litio. A figura 16 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de cálcio. A figura 17 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de terc-butil amina. A figura 18 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de dietilamina. A figura 19 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de diisopropilamina. A figura 20 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma XIV de raltegravir de potássio. A figura 21 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma XV de raltegravir de potássio. A figura 22 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma XVI de raltegravir de potássio. A figura 23 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma AI de hidroxi-raltegravir livre • A figura 24 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma A2 de hidroxi-raltegravir livre • A figura 25 mostra um difratograma de raios-X de pó da forma A3 de hidroxi-raltegravir livre • 5 ΕΡ2545048Β1 A figura 26 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de terc-butil amina. A figura 27 mostra um termograma de DSC da forma IV de raltegravir de potássio. A figura 28 mostra um termograma de TGA da forma IV de raltegravir de potássio. A figura 29 mostra um termograma de DSC da forma V de raltegravir de potássio. A figura 30 mostra um termograma de TGA da forma V de raltegravir de potássio. A figura 31 mostra um espectro de 13C RMN de estado sólido da forma V de raltegravir de potássio. A figura 32 mostra um espectro de FT Raman da forma V de raltegravir de potássio. A figura 33 mostra um espectro de 13C RMN de estado sólido da forma S2 de raltegravir de sódio. A figura 34 mostra um espectro de 13C RMN de estado sólido de raltegravir de terc-butil amina cristalino. A figura 35 mostra um espectro de FT Raman do sal de raltegravir de meglumina. A figura 36 mostra um difratograma de raios-X de pó do sal de raltegravir de meglumina amorfo.

Descrição detalhada da invenção O presente pedido descreve os seguintes novos sais e formas de estado sólido de raltegravir: sal de raltegravir de cálcio, sal de (N-(2-(4-(4—fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de cálcio); sal de raltegravir de terc-butil amina, sal de (N-(2-(4-(4-fluorobenzil-carbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-carboxamida de terc-butil amina); sal de raltegravir de meglumina, sal de (N-(2-(4-(4- 6 ΕΡ2545048Β1 fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-carboxamida de meglumina); sal de raltegravir de lítio, sal de (N-(2-(4-(4 — fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-carboxamida de lítio); sal de raltegravir de dietilamina, sal de (N-(2-(4-(4-fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-carboxamida de dietilamina); e sal de raltegravir de diisopropilamina, sal de (N-(2-(4-(4-fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-carboxamida de diisopropilamina). A presente invenção também engloba a forma V do sal de raltegravir de potássio cristalino, sal de (N-(2-(4-(4 — fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-carboxamida de potássio); e descreve o sal de raltegravir de sódio, sal de (N-(2-(4-(4- fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-carboxamida de sódio); e hidroxi-raltegravir livre, (N-(2-(4-(4-fluorobenzilcarbamoil)-5-hidroxi-l- metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-2-il) propan-2-il)-5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida).

Em algumas realizações, a forma V de raltegravir de potássio cristalino da invenção está substancialmente livre de quaisquer outros sais, formas polimórficas, ou de formas polimórficas específicas de raltegravir, respetivamente. Em qualquer realização da presente invenção, por "substancialmente livre" entende-se que as formas da presente invenção contêm 20 % (p/p) ou menos, 10 % (p/p) ou menos, 5 % (p/p) ou menos, 2 % (p/p) ou menos, particularmente 1 % (p/p) ou menos, mais particularmente 7 ΕΡ2545048Β1 0,5 % (p/p) ou menos, e mais particularmente 0,2 % (p/p) ou menos de quaisquer outros sais, polimorfos ou de um polimorfo especificado de raltegravir. Em outras realizações, a forma V de raltegravir de potássio cristalino da invenção contém desde 1 % até 20 % (p/p) , desde 5 % até 20 % (p/p), ou desde 5 % até 10 % (p/p) de quaisquer outros sais, polimorfos ou de um polimorfo especificado de raltegravir. A presente invenção aborda uma necessidade na tecnologia ao proporcionar novas formas cristalinas de raltegravir de potássio, que têm propriedades vantajosas selecionadas a partir de, pelo menos, uma de: pureza química, fluidez, solubilidade, taxa de dissolução, morfologia ou hábito cristalino, estabilidade, tal como estabilidade térmica e mecânica à conversão polimórfica, estabilidade à desidratação e/ou estabilidade de armazenamento, baixo teor de solvente residual, um menor grau de higroscopicidade, fluidez, e processamento vantajoso, e características de manuseamento tais como compressibilidade e densidade em bruto.

Uma forma de cristal pode ser aqui referida como sendo caracterizada por dados gráficos "tais como ilustrados em" uma figura. Tais dados incluem, por exemplo, difratogramas de raios-X de pó e espectros de RMN de estado sólido. O perito vai entender que tais representações gráficas de dados podem ser sujeitas a pequenas variações, por exemplo, nas intensidades relativas do pico e nas posições do pico, devido a fatores tais como variações na resposta do instrumento e variações na concentração da amostra e da pureza, que são bem conhecidos para o perito. No entanto, o perito seria facilmente capaz de comparar os dados gráficos nas figuras aqui com dados gráficos gerados para uma forma de cristal desconhecida, e confirmar se os dois conjuntos de dados gráficos estão a caracterizar a mesma forma de cristal ou 8 ΕΡ2545048Β1 duas formas de cristal diferentes. Uma forma de cristal de um sal de raltegravir referida aqui como sendo caracterizada por dados gráficos "tais como descritos em" uma figura, vai ser então compreendida incluir quaisquer formas de cristal do sal de raltegravir caracterizado com os dados gráficos tendo essas pequenas variações, tal como são bem conhecidas para o perito, em comparação com a figura.

Tal como é aqui utilizado, o termo "mono-hidrato" refere-se a um hidrato que contem água em rede de cristal, em quantidade equimolar em relação ao composto. Em particular, o composto é raltegravir de potássio.

Tal como é aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a uma rede de cristal que contem solvente. Em particular, a rede de cristal é de raltegravir de potássio e o solvente é NMP.

Tal como é aqui utilizado, o termo "isolado" em referência a qualquer um dos sais de raltegravir, ou polimorfos dos mesmos, da presente invenção corresponde ao sal de raltegravir, ou polimorfo do mesmo, que está fisicamente separado da mistura de reação, onde é formado.

Tal como é aqui utilizado, salvo indicação em contrário, as medições de XRPD são feitas usando radiação KOC de cobre de comprimento de onda de 1,54 A.

Uma coisa, por exemplo, uma mistura de reação, pode ser aqui caracterizada como estando em, ou deixada voltar à "temperatura ambiente", muitas vezes abreviada por "RT". Isto significa que a temperatura da coisa está próxima de, ou é igual a, à do espaço, por exemplo, da sala ou hote de extração de fumos, na qual está localizada a coisa. Tipicamente, a temperatura ambiente é de desde cerca de 20 °C até cerca de 30 °C, ou cerca de 22 °C até cerca de 27 °C, ou cerca de 25 °C.

Um processo ou etapa pode ser aqui referido como sendo realizado "durante a noite". Isto refere-se a um 9 ΕΡ2545048Β1 intervalo de tempo, por exemplo, para o processo ou etapa, que se estende pelo tempo durante a noite, quando esse processo ou etapa pode não ser ativamente observado. Este intervalo de tempo é de desde cerca de 8 até cerca de 2 0 horas, ou cerca de 10 - 18 horas, tipicamente cerca de 16 horas.

Tal como é aqui utilizado, o termo "pressão reduzida" refere-se a uma pressão de cerca de 10 mbar até cerca de 50 mbar.

Tal como são aqui utilizados, os termos "vol." ou "volume" podem ser usados para se referirem a ml por grama de raltegravir correspondente. Por exemplo, uma afirmação de que 0,5 g de raltegravir são dissolvidas em dez volumes de um solvente X, seria entendida como significando que as 0,5 g de raltegravir foram dissolvidas em 5 ml de solvente X. É descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada como forma IV. A forma IV pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 6,5, 7,5, 8,1, 18,4 e 23,2 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 1; e combinações dos mesmos. A forma IV de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 13,0, 17,5, 24,2 e 25,5 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um termograma de DSC tal como representado na figura 27; um termograma de TGA tal como representado na figura 28; e combinações dos mesmos.

Tipicamente, a forma IV de raltegravir de potássio pode ser um solvato de N-metil-pirrolidona ("NMP"). A presente invenção abrange uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada como a forma V. A forma V pode ser caracterizada por dados selecionados a partir 10 ΕΡ2545048Β1 de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 8,0, 11,9, 18,2 e 26,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 2; um espectro de 13C RMN de estado sólido com sinais a 121,9, 144, 0, 149, 3 e 170,3 ± 0,2 ppm; um espectro de 13C RMN de estado sólido que tem desvios de alterações químicas entre 0 sinal que exibe o menor desvio químico e outro no intervalo de desvio químico de 100 a 180 ppm de 111,9, 134, 0, 139, 3 e 160,3 ± 0,1 ppm; um espectro de 13C RMN de estado sólido substancialmente tal como representado na figura 31; e combinações dos mesmos. A forma V de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 14,9, 19,8, 24,9, 27,7 e 28,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um termograma de DSC tal como representado na figura 29; um termograma de TGA tal como representado na figura 30; um espectro de FT Raman tal como representado na figura 32; e combinações dos mesmos.

Tipicamente, a forma V de raltegravir de potássio pode ser um mono-hidrato, por exemplo, pode conter desde cerca de 3,4 % até cerca de 3,8 % de água, mais especificamente, cerca de 3,6 % de água em peso.

Tal como discutido anteriormente, a forma V de raltegravir de potássio tem propriedades vantajosas. Em particular, a forma V de raltegravir de potássio cristalino da presente invenção tem uma taxa de dissolução significativamente mais elevada em comparação com a forma 1 de raltegravir de potássio divulgada no documento US 7 754 731, o que leva a farmacocinética favorável, por exemplo, aumento da biodisponibilidade de raltegravir. A forma V de raltegravir de potássio da presente invenção pode ser preparada por um processo que compreende: a combinação de hidroxi-raltegravir livre com 11 ΕΡ2545048Β1

tetra-hidrofurano ("THF") para se obter uma mistura de reação; e a adição de uma solução aquosa de KOH. Tipicamente, o hidroxi-raltegravir livre é a forma AI de hidroxi-raltegravir livre. A adição da solução aquosa de KOH pode ser seguida por uma etapa de arrefecimento. 0 arrefecimento pode ser feito a uma temperatura tal como cerca de -10 °C até cerca de 5 °C, ou cerca de 0 °C. O arrefecimento pode ser seguido por adição de sementes com a forma V de raltegravir de potássio. Após o arrefecimento, a mistura de reação pode ser mantida, normalmente, sob agitação. A manutenção pode ser feita por um período de tempo, tal como cerca de 2,5 horas até cerca de 48 horas, por exemplo, durante cerca de 2,5 horas. O raltegravir de potássio obtido pode ainda ser isolado. O isolamento pode ser realizado por filtração e lavagem com um solvente adequado, de preferência um solvente miscível em água, tal como o THF. Normalmente, a filtração é feita à temperatura ambiente. Opcionalmente, o precipitado isolado é ainda seco.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma VI. A forma VI pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,7, 12,7, 17,1, 19,7 e 25,4 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 3; e combinações dos mesmos. A forma VI de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 11,4, 15,8 e 20,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma VII. A forma VII pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 7,4, 11,1, 16,0 e 25,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois 12 ΕΡ2545048Β1 teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 4; e combinações dos mesmos. A forma VII de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 22,4, 25,2, 26,7 e 28,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma VIII. A forma VIII pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,4, 7,4, 13, 1, 13, 4, 20, 6, 22,3, 24, 6 e 26,4 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 5; e combinações dos mesmos. A forma VIII de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 14,6, 20,1, 23,0, 24,1, 27,9, 28,9 e 29,5 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma IXa. A forma IXa pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,3, 7,2, 8,2, 10,6 e 13,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 6; e combinações dos mesmos. A forma IXa de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 16,0, 17,2, 18,6, 21,4 e 24,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma IXb. A forma IXb pode ser caracterizada pelos dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo 13 ΕΡ2545048Β1 picos a 5,3, 7,8, 8,2, 10,6, 12,2 e 13,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 7; e combinações dos mesmos. A forma IXb de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 18, 9, 19, 8, 20,1, 21,5, 22,2 e 24,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma X. A forma X pode ser caracterizada pelos dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,7, 8,3, 15,4, 19,1, 19,8 e 20,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 8; e combinações dos mesmos. A forma X de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 22,5, 24,5, 25,4 e 26,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma XI. A forma XI pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 7,9, 14,5, 15,8, 17,3, 21,1 e 23,0 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como mostrado na figura 9; e combinações dos mesmos.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma XII. A forma XII pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,2, 8,3, 15,5, 19,1, e 28,5 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 10; e 14 ΕΡ2545048Β1 combinações dos mesmos. A forma XII de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 7,0, 7,5, 11,8, 12,3, 14,7, e 18,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma XIII. A forma XIII pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,1, 7,2, 7,7, 7,9, 11,9, e 24,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 11; e combinações dos mesmos.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma XIV. A forma XIV pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 4,9, 7,7, 19,4, 24,1 e 25,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 20; e combinações dos mesmos. A forma XIV de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 13,4, 13,8, 21,3, 24,5 e 30,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma XV. A forma XV pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 5,2, 11,5, 15,6 e 23,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 21; e combinações dos mesmos. A forma XV de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais 15 ΕΡ2545048Β1 a 11,9, 12,9, 18,6 e 25,5 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de potássio, designada por forma XVI. A forma XVI pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 4,6, 9,3, 13,9, 18,2 e 18,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 22; e combinações dos mesmos. A forma XVI de raltegravir de potássio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 13,4, 15,0, 22,1, e 23,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrito o sal isolado de raltegravir de sódio. Normalmente, o sal de raltegravir de sódio pode estar numa forma cristalina.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de sódio, designada por forma Sl. A forma SI pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 7,9, 11.8, 17,0, 19,7 e 28,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 12; e combinações dos mesmos. A forma Sl de raltegravir de sódio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 14,0, 15,0, 23,9 e 27,8 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de sódio, designada por forma S2. A forma S2 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 7,8,

11.8, 19,6 e 26,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 13; um espectro de 13C RMN 16 ΕΡ2545048Β1 de estado sólido com sinais a 134,3, 146,1, 149,0, 153,9 e 170,5 ± 0,2 ppm; um espectro de 13C RMN de estado sólido tendo desvios de alterações quimicas entre o sinal que exibe o menor desvio químico e outro no intervalo de desvio químico de 100 a 180 ppm de 124,3, 136, 1, 139, 0, 143,9 e 160,5 ± 0,1 ppm; um espectro de 13C RMN de estado sólido substancialmente tal como representado na figura 33; e combinações dos mesmos. A forma S2 de raltegravir de sódio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 14.6, 17,2, 23,6, 28,1 e 29,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de raltegravir de sódio, designada por forma S3. A forma S3 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 8,1, 13.6, 15,1, 16,1 e 22,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 14; e combinações dos mesmos. A forma S3 de raltegravir de sódio cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 20,3, 23,1, 27,4, 30,2 e 32,5 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

Tal como discutido anteriormente as formas cristalinas de raltegravir de sódio (nomeadamente, a forma Sl, a forma S2 e a forma S3) têm propriedades vantajosas. Em particular, as formas cristalinas de raltegravir de sódio têm uma taxa de dissolução significativamente mais elevada em comparação com a forma I de raltegravir de potássio divulgada no documento US 7 754 731, o que leva a melhor farmacocinética, por exemplo, aumento da biodisponibilidade de raltegravir.

Para além disso são descritos novos sais de raltegravir, em particular: sais de lítio, cálcio, terc- 17 ΕΡ2545048Β1 butilamina, meglumina, dietilamina, diisopropilamina. Os sais anteriores podem ser isolados. De preferência, os sais anteriores estão em forma cristalina.

Para além disso é descrito um sal de raltegravir de litio.

Para além disso é descrita uma forma cristalina do sal de litio caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó com picos a 10,4, 11,9, 15,6, 17,2, 20,3 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 15, e combinações dos mesmos. A forma cristalina anterior do sal de raltegravir de litio pode ser ainda caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 8,1, 14,4, 21,3, 25,3, e 30,1 graus dois teta ±0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina do sal de raltegravir de cálcio caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó com picos a 6,5, 9,9, 18,0, 19,0 e 21,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 16, e combinações dos mesmos.

Para além disso é descrita uma forma cristalina do sal de raltegravir de terc-butil amina caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó com picos a 12,4, 16,7, 17,9, 18,6 e 20,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó com picos a 4,2, 6,6, 8,4, 16,9 e 21,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 17 ou 26; um espectro de 13C RMN de estado sólido com sinais a 121,7, 130,2, 141,6, 152,0 ± 0,2 ppm; um espectro de 13C RMN de estado sólido que tem desvios de alterações químicas entre o sinal que exibe o 18 ΕΡ2545048Β1 menor desvio químico e outro no intervalo de desvio químico de 100 a 180 ppm de 110,4, 118,9, 130,3 e 140,7 ± 0,1 ppm; um espectro de 13C RMN de estado sólido substancialmente tal como representado na figura 34; e combinações dos mesmos. A forma cristalina anterior do sal de raltegravir de terc-butil amina pode ser ainda caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 9,0, 13,6, 15,0, e 22,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta. Em alternativa, a forma cristalina do sal de raltegravir de terc-butil amina, tal como definido em qualquer um dos dados anteriores, pode ser ainda caracterizado por um padrão de XRPD com picos adicionais a: 9,2, 10,2, 12,6, 13,8, 15,2 e 18,0 graus dois teta ±0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina do sal de raltegravir de dietilamina caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó com picos a 7,0, 12,6, 13,9, 17,8, 26,9 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 18, e combinações dos mesmos. A forma cristalina anterior de raltegravir pode ser ainda caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 10,8, 19,8, 21,6, e 23,2 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta

Para além disso é descrita uma forma cristalina do sal de raltegravir de diisopropilamina caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó com picos a 12,6, 16,9, 17,6, 17,9, e 21,2 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como

representado na figura 19, e combinações dos mesmos. A forma cristalina anterior de raltegravir pode ser ainda caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 6,2, 8,8, 19,3, 23,0, e 26,8 19 ΕΡ2545048Β1 graus dois teta ±0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrito o sal de raltegravir de meglumina. O sal de raltegravir de meglumina pode ser caracterizado por dados selecionados a partir de: um espectro de FT Raman com picos a: 1426,9, 850,7, 3075,3, 2945, 6, 1575, 7, 1426, 9, 1339, 1, 1052, 9, 850,7, 827,8 cm-1 ± 2 cirT1; um espectro de FT Raman substancialmente tal como representado na figura 35; e combinações dos mesmos. O raltegravir de meglumina pode estar na forma amorfa. A forma amorfa do sal de raltegravir de meglumina pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 36.

Tal como discutido anteriormente o sal de raltegravir de meglumina tem propriedades vantajosas. Em particular, o raltegravir de meglumina tem uma taxa de dissolução significativamente mais elevada em comparação com a forma I de raltegravir de potássio divulgada no documento US 7 754 731, o que leva a melhor farmacocinética, por exemplo, aumento da biodisponibilidade de raltegravir.

Também são descritas formas cristalinas de hidroxi-raltegravir livre. É descrita uma forma cristalina de hidroxi-raltegravir livre, designada por Forma AI. A forma AI pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 6,4, 8,3, 10,9, 12,8 e 15,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó tal como ilustrado na figura 23; e combinações dos mesmos. A forma AI de hidroxi-raltegravir livre cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 11,9, 13,8, 16,3, 21,7 e 23,8 graus dois teta ±0,2 graus dois teta.

Também é descrita uma forma cristalina de hidroxi-raltegravir livre, designada por forma A2. A forma A2 pode 20 ΕΡ2545048Β1 ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 8,1, 13,6, 15,1, 16,1, 22,6 e 23,1 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó tal como ilustrado na figura 24; e combinações dos mesmos. A forma A2 de hidroxi-raltegravir livre cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 20,3, 25,5, 27,4, 30,2 e 32,5 graus dois teta ±0,2 graus dois teta.

Para além disso é descrita uma forma cristalina de hidroxi-raltegravir livre, designada por forma A3. A forma A3 pode ser caracterizada por dados selecionados a partir de: um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 7,8, 11,8, 15,5, 16,3, 23,3 e 28,5 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente tal como representado na figura 25; e combinações dos mesmos. A forma A3 de hidroxi-raltegravir livre cristalino pode ainda ser caracterizada pelo padrão de difração de raios-X de pó tendo picos adicionais a 13,5, 18,4, 22,0, 25,1, e 26,7 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta.

As formas cristalinas anteriores de hidroxi-raltegravir livre podem ser utilizadas para preparar sais de raltegravir, tais como raltegravir de potássio, por exemplo, por reação de hidroxi-raltegravir livre com uma base, tal como uma base de potássio, tal como descrito no pedido de publicação de patente U.S. n°. US 2006/0122205, exemplo 1, etapa 9, ou formulação do mesmo.

Os sais descritos anteriormente e as formas de estado sólido de raltegravir podem ser utilizados para preparar sal de raltegravir de potássio e uma formulação farmacêutica do mesmo. A presente invenção abrange um processo para a preparação da forma V de raltegravir de potássio cristalino que compreende a preparação de qualquer um dos 21 ΕΡ2545048Β1 sais anteriores, e formas de estado sólido de raltegravir, pelos processos da presente invenção, e convertendo-os em raltegravir de potássio. A conversão pode ser feita, por exemplo, por acidificação do sal de raltegravir para se obter hidroxi-raltegravir livre, e ainda fazer reagir o hidroxi-raltegravir livre formado com uma base de potássio. A presente invenção abrange ainda 1) uma composição farmacêutica que compreende a forma V de raltegravir de potássio cristalino e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e 2) a utilização da forma V de raltegravir de potássio cristalino no fabrico de uma composição farmacêutica; e 3) um método de tratamento de uma pessoa que sofre de infeção por VIH, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica que compreende qualquer forma V do raltegravir de potássio cristalino. A composição farmacêutica pode ser útil para o tratamento ou a profilaxia da infeção pelo VIH. A presente invenção também proporciona a forma V de raltegravir de potássio cristalino para uso como um medicamento, de preferência para o tratamento ou a profilaxia da infeção pelo VIH. Método de difração de raios-X de pó ("XRPD"):

As análises de difração de raios-X de pó das formas cristalinas dos sais de raltegravir e de hidroxi-raltegravir livre foram realizadas em um dos dois difratómetros diferentes de raios-X, dando os mesmos resultados. Um instrumento foi um difratómetro de raios-X de pó Termo ARL, Scintag, modelo X'TRA. As análises no difratómetro Scintag foram feitas com um detetor de estado sólido de tubo de Cu, suporte redondo de alumínio padrão da amostra, com placa redonda de quartzo com fundo zero. 22 ΕΡ2545048Β1

Foi utilizada radiação και de cobre (λ = 1,54 A) . Os parâmetros de varrimento foram: intervalo: 2-40 graus dois teta; modo de varrimento: varrimento continuo; tamanho da etapa: 0,05 graus; e velocidade de varrimento: 3 graus/min. O outro instrumento era um difratómetro de pó Philips X'Pert PRO. Ao utilizar este instrumento, a amostra foi aplicada diretamente sobre o suporte de silicio PW1817/32 de "fundo zero". O tubo de raios-X foi PW3373/00; ânodo LFF de Cu e radiação de raios-X À(CuKCCi) = 1,54 A. Os parâmetros de varrimento foram: intervalo: 2 -40 graus dois teta; modo de varrimento: varrimento continuo; tamanho da etapa: 0,0167 graus; e velocidade de varrimento: 0,05 graus/s.

As posições dos picos foram determinadas utilizando pó de silicio como padrão interno numa mistura com a amostra medida. A posição do pico de silicio (111) foi corrigida para ser 28,45 graus dois teta. As posições dos picos foram corrigidas, respetivamente, mas não foram realizadas correções nos difratogramas nas figuras agui proporcionadas. Método de calorimetria de varrimento diferencial ("DSC"):

Instrumento DSC Q1000 V9.8 Build 296 Módulo: DSC celular padrão RC Recipiente: padrão de alumínio Gás: Nitrogénio a 50,0 ml/mi Rampa: 10 °C/min desde 25 a 300 °C Método de análise termogravimétrica ("TGA"):

Instrumento AutoTGA 2950HR V5.4A Módulo TGA 1000 °C

Tamanho da amostra de cerca de 20 mg Recipiente: Platina 23 ΕΡ2545048Β1 Gás 1: Nitrogénio a 60 ml/min Métodos de RAMAN: Método de RAMAN para medir a forma V de raltegravir de potássio:

As amostras de pó foram introduzidas em tubos de RMN de 5 mm e os espectros de Raman foram registados num espectrómetro Nicolet 6700 FT-IR com módulo NXR FT-Raman, equipado com um laser de excitação de 10 64 nm de Nd:YV04, divisor de feixe de CaF2 e detetor de Ge.

Parâmetros do instrumento:

Gama espectral: 4000 - 155 crrf1 Resolução: 4,0 cm-1 Número de varrimentos: 128 Potência do laser: 1,5 W Método de RAMAN para medir o sal de raltegravir de meglumina:

Instrumento: MultiRam, Bruker, T.No. IRFS27, equipado com detetor HPGe NIR,

Laser: 9395,2 cirT1 Potência do laser: 150 mW Resolução: 4 cm-1 Número de varrimentos: 20.

Exemplos

Exemplos de referência: 0 material de partida de hidroxi-raltegravir livre e de raltegravir de potássio podem ser preparados de acordo com os métodos descritos no documento US 2006/0122205. O material de partida de raltegravir de potássio amorfo pode ser preparado por dissolução de raltegravir de potássio (45 g) em água (10 - 30 vol.), e bombeando a solução resultante para um secador de pulverização à 24 ΕΡ2545048Β1 temperatura ambiente. A temperatura de entrada foi ajustada para 120 - 130 °C, e a temperatura de saída para 75 - 80 °C. Alternativamente, o raltegravir de potássio amorfo foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 15 que se segue.

Exemplo 1: Preparação da forma IV de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (500 mg) completamente dissolvido em N-metil-pirrolidona (NMP) (1,5 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de KOH a 30 % aquoso (0,162 ml) . A mistura foi agitada durante 21 h à temperatura ambiente. Foi adicionada mais NMP (7,5 ml) e a mistura foi agitada durante mais 6,5 h à temperatura ambiente. Precipitou um sólido e foi filtrado sob pressão reduzida para proporcionar a forma IV húmida de raltegravir de potássio cristalino. O produto húmido foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 40 °C para proporcionar a forma IV de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 2: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (500 mg) e ciclohexano (2,5 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de KOH a 30 % aquoso (0,162 ml). Foi adicionada uma quantidade extra de ciclohexano (5 ml) . A mistura foi agitada durante 25 h à temperatura ambiente. Precipitou um gel sólido e foi removido da mistura utilizando uma espátula e, em seguida, foi filtrado sob pressão reduzida para produzir a forma V húmida de raltegravir de potássio cristalino. 0 produto foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 40 25 ΕΡ2545048Β1 °C para proporcionar a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 3: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir de potássio (300 mg) completamente dissolvido em água destilada (11 ml) à temperatura ambiente. A solução foi concentrada utilizando um evaporador rotativo para proporcionar a forma V húmida de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 4: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir de potássio amorfo (200 mg) e foram adicionadas 2 gotas de água destilada. A mistura foi agitada num evaporador rotativo sem vácuo durante 1 hora à temperatura ambiente. O produto foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 5: Preparação da forma V de raltegravir de potássio O raltegravir de potássio amorfo (1 g) em água destilada (1 ml) foi agitado num evaporador rotativo sem vácuo durante 80 minutos à temperatura ambiente. O produto obtido foi isolado por filtração a vácuo e foi lavado com água destilada (0,75 ml) . O produto foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino. 26 ΕΡ2545048Β1

Exemplo 6: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com a forma AI de raltegravir livre (0,5 g) e uma mistura de heptano e água (9:1, 10 vol.). Foi adicionado KOH a 30 % (1 eq.) à temperatura ambiente. Foram adicionadas sementes da forma V de raltegravir de potássio. A pasta pegajosa assim formada foi agitada durante 4 horas e foi em seguida filtrada. O produto assim obtido foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 7: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco de 50 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (1 vol.), KOH a 85 % (1 eq.) e a forma Al de raltegravir livre (1 g). Foi obtida uma solução transparente. Foi adicionado heptano (9 vol.) à temperatura ambiente. Foram adicionadas sementes da forma

V de raltegravir de potássio, formando assim uma pasta. A pasta foi agitada durante 2,5 horas e, em seguida, foi filtrada; o produto foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 8: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco de 50 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (1 vol.), KOH a 85 % (1 eq.) e a forma Al de raltegravir livre (1 g). Foi obtida uma solução transparente. A solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado tolueno (9 vol.). Foram 27 ΕΡ2545048Β1 adicionadas sementes da forma V de raltegravir de potássio, formando assim uma pasta. A pasta foi agitada durante 2,5 horas e, em seguida, foi filtrada; o produto assim obtido foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 9: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco de 50 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (2 vol.), KOH a 85 % (1 eq.) e a forma AI de RLT livre (1 g) . Foi obtida uma solução transparente. A solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado heptano (8 vol.); seguido pela adição de sementes da forma V de raltegravir de potássio. A pasta pegajosa assim formada foi agitada durante 2,5 horas e foi filtrada. O produto assim obtido foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 10: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco de 50 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (1 vol.), KOH a 85 % (1 eq.) e a forma AI de raltegravir livre (1 g). Foi obtida uma solução transparente. A solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado heptano (9 vol.), e foram adicionadas sementes da forma V de raltegravir de potássio. A pasta pegajosa assim formada foi agitada durante 2,5 horas e foi filtrada. O produto assim obtido foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino. 28 ΕΡ2545048Β1

Exemplo 11: Preparação da forma VI de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com pasta de hidroxi-raltegravir livre (200 mg) em EtOH : H2O (1000:1, 0,2 ml) à temperatura ambiente. A lama foi aquecida até 50 °C. Foi adicionada à mistura uma solução de KOH a 45 % aquoso (0, 044 ml) a 50 °C. A mistura resultante foi agitada durante 5,5 h a 50 °C. A esta mistura foi adicionada gota a gota H20 destilada (1,5 ml) para produzir uma solução incolor. O solvente foi então removido sob pressão reduzida para proporcionar a forma VI húmida de raltegravir cristalino. O produto foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante 3,5 horas para proporcionar a forma VI de raltegravir de potássio cristalina.

Exemplo 12: Preparação da forma VII de raltegravir de potássio

Um frasco (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (500 mg) completamente dissolvido em 1,4-dioxano (35 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução de KOH a 30 % aquoso (0,162 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. Precipitou um sólido e foi filtrado sob pressão reduzida para proporcionar a forma VII de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 13: Preparação da forma VII de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir de potássio amorfo (500 mg) e diclorometano (2,5 ml). A mistura foi agitada num sonicador durante 50 minutos à temperatura ambiente. O produto foi filtrado e, em 29 ΕΡ2545048Β1 seguida, foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C para se obter a forma VII de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 14: Preparação da forma VIII de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir de potássio amorfo (500 mg) e etanol seco (2,5 ml) para formar uma pasta. A pasta foi agitada durante 24 h a 60 °C. Foi adicionado etanol seco (2,5 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 7,5 h adicionais a 60 °C. O produto foi isolado por filtração a vácuo e foi lavado com etanol seco (0,5 ml). O raltegravir de potássio húmido foi obtido como a forma VIII cristalina.

Exemplo 15: Preparação da forma IXa de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir de potássio amorfo (500 mg) e ciclohexano (2,5 ml) para formar uma mistura. A mistura foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, e, em seguida, foi aquecida a 60 °C e agitada a 60 °C durante 24 horas adicionais. O ciclohexano evaporou durante a noite e, por conseguinte, foi adicionada uma quantidade extra de ciclohexano (2 ml) . O produto obtido foi isolado por filtração sob vácuo e, em seguida, foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C para se obter o raltegravir de potássio amorfo. O raltegravir de potássio amorfo foi aquecido a 250 °C a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min num recipiente de alumínio (padrão DSC) para se obter a forma IXa de raltegravir de potássio.

Exemplo 16: Preparação da forma IXb de raltegravir de 30 ΕΡ2545048Β1 potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir de potássio amorfo (250 mg) e colocado num recipiente fechado de 100 ml contendo éter metilico de ciclopentilo (20 ml) à temperatura ambiente. 0 recipiente foi mantido à temperatura ambiente durante 40 dias. O produto foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C para se obter a forma IXb de raltegravir de potássio.

Exemplo 17: Preparação da forma X de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi- raltegravir livre (0,5 g) e acetonitrilo (7,5 ml) para se obter uma solução. Foi adicionado KOH a 85 % (75,6 mg) à solução à temperatura ambiente. A solução foi então sonicada durante 40 minutos. O produto foi isolado por filtração sob vácuo para proporcionar a forma X de raltegravir de potássio.

Exemplo 18: Preparação da forma XI de raltegravir de potássio A forma X de raltegravir de potássio cristalino, preparada de acordo com o exemplo 17, foi seca durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C para proporcionar a forma XI de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 19: Preparação da forma XII de raltegravir de potássio

Um frasco de 50 ml com agitador magnético foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (3 g, 99,66 % de pureza, ensaio 90,73). Foi adicionado acetonitrilo (26,2 31 ΕΡ2545048Β1 ml, 8,62 vol.) para formar uma pasta. A pasta foi aquecida a 45 °C até ser obtida uma solução límpida. Foi feita filtração a quente, e a solução filtrada foi novamente aquecida a 45 °C, foi adicionada gota a gota uma solução de KOH a 30 % (1 ml, 0,99 eq.) durante 15 minutos (após a adição da solução de KOH foi observada a precipitação). A solução foi arrefecida durante 4 horas à temperatura ambiente, formando uma pasta. A pasta foi filtrada e o produto recolhido foi lavado com acetonitrilo (1 ml). O produto foi seco sob vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma XII de raltegravir de potássio cristalino (2,7 g, 99,63 % de pureza).

Exemplo 20: Preparação da forma XIII de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (0,25 g) e pentanol (2 ml) para formar uma solução: foi adicionado KOH a 85 % (38 mg) à temperatura ambiente, formando uma solução. Esta solução foi agitada durante 3 horas. O produto precipitou e foi isolado por filtração centrífuga. O produto isolado foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante 5 horas para se obter a forma XIII de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 21: Preparação da forma XIV de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) equipado com um agitador magnético foi carregado com raltegravir livre (250 mg) e tolueno (2,5 ml). Foi obtida uma solução límpida. Foi adicionado KOH a 30 % (80 μΐ) à temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante cinco horas. Formou-se um precipitado sólido e foi separado por filtração. O produto foi seco numa estufa de vácuo a 45 °C durante a noite para se obter 32 ΕΡ2545048Β1 a forma XIV de raltegravir de potássio.

Exemplo 22: Preparação da forma XV de raltegravir de potássio

Um frasco (20 ml) foi carregado com raltegravir livre (0,25 g) e pentanol (2 ml), formando uma solução. Foi adicionado KOH a 85 % (38 mg) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 3 horas. 0 produto precipitou e foi isolado por filtração centrífuga. A amostra húmida foi analisada e mostrou que foi obtida a forma XV de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 23: Preparação da forma XV de raltegravir de potássio 0 hidroxi-raltegravir livre (40 mg) foi suspendido em 2 ml de isopropanol, e foi adicionado KOH a 1 g/ml (100 μΐ) . A mistura foi deixada num agitador durante 3 horas. Os cristais húmidos foram isolados e analisados mostrando que foi obtida a forma XV de raltegravir de potássio.

Exemplo 24: Preparação da forma XVI de raltegravir de potássio

Um frasco de 100 ml equipado com um agitador mecânico foi carregado com água (1 vol.) , KOH a 85 % (1 eq.) e a forma AI de raltegravir livre (5 g) , e foi obtida uma solução límpida. A solução foi arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado tolueno (9 vol.), e foram adicionadas sementes da forma V de raltegravir de potássio, formando uma pasta. A pasta foi agitada durante a noite e foi filtrada para dar uma amostra húmida da forma XVI. 33 ΕΡ2545048Β1

Exemplo 25: Preparação da forma SI de raltegravir de sódio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi- raltegravir livre (250 mg) e acetona (6 ml) . Foi adicionada uma solução de NaOH a 1 N (0,56 ml). A solução resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente, e depois durante 16 horas a 4 °C. Foi adicionado éter dietilico (10 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas adicionais a 4 °C. Precipitou um sólido e foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C. O produto resultante foi analisado por XRPD que revelou um padrão da forma SI de raltegravir de sódio cristalino.

Exemplo 26: Preparação da forma S2 de raltegravir de sódio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi- raltegravir livre (250 mg) e ciclohexano (5 ml). Foi adicionada uma solução de NaOH a 1 N (0,56 ml). A solução resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente e precipitou um sólido. O sólido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C. O produto resultante foi analisado por XRPD que revelou um padrão da forma S2 de raltegravir de sódio cristalino.

Exemplo 27: Preparação da forma S2 de raltegravir de sódio

Um frasco de fundo redondo de três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) e acetona (50 ml) . Foi adicionada uma solução de NaOH a 1 N (11,2 ml) para se obter uma suspensão. O aquecimento a 40 °C levou à dissolução. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e foi agitada. Neste momento não ocorreu precipitação. Foi adicionado éter dietilico (20 34 ΕΡ2545048Β1 ml) e a solução foi agitada durante a noite, tempo durante 0 qual precipitou um sólido. 0 sólido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. 0 produto resultante foi analisado por XRPD que proporcionou um padrão da forma S2 de raltegravir de sódio cristalino.

Exemplo 28: Preparação da forma S2 de raltegravir de sódio

Um frasco de fundo redondo de três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) e acetonitrilo (50 ml). Foi adicionada uma solução de NaOH a 1 N (11,2 ml) para se obter uma suspensão. O aquecimento a 40 °C levou à dissolução. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi agitada. Neste momento não ocorreu precipitação. Foi adicionado éter dietilico (20 ml) e a solução foi agitada durante a noite, tempo durante o qual precipitou um sólido. O sólido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi analisado por XRPD para dar um padrão da forma S2 de raltegravir de sódio cristalino.

Exemplo 29: Preparação da forma S2 de raltegravir de sódio

Um frasco de fundo redondo de três entradas foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) e acetato de etilo (50 ml) . Foi adicionada uma solução de NaOH a 1 N (11,2 ml) para se obter uma suspensão. O aquecimento a 40 °C levou à dissolução. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi agitada. A precipitação ocorreu e o sólido foi filtrado após 4 horas sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi analisado por XRPD o que proporcionou um padrão da forma S2 de raltegravir de sódio 35 ΕΡ2545048Β1 cristalino .

Exemplo 30: Preparação da forma S3 de raltegravir de sódio

Um frasco (20 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (250 mg) e metil-f ormato (7,5 ml). Foi adicionada uma solução de NaOH a 1 N (0,56 ml). A solução resultante foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e depois durante 16 horas a 4 °C. Foi adicionado éter dietílico (7,5 ml) e precipitou um sólido. O sólido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 45 °C. O produto resultante foi analisado por XRPD que proporcionou um padrão da forma S3 de raltegravir de sódio cristalino.

Exemplo 31: Preparação do sal de raltegravir de lítio. O hidroxi-raltegravir livre (25,2 mg) foi suspendido em acetona (0,250 ml), e foi adicionada numa porção uma solução de hidróxido de litio a 1 M aquoso (0, 062 ml). A mistura foi bem agitada e foi obtida uma solução límpida dentro de poucos segundos. O solvente foi deixado evaporar sob um fluxo de azoto, e o residuo sólido resultante foi seco à temperatura ambiente sob vácuo durante aproximadamente 24 horas. O produto foi caracterizado por XRPD .

Exemplo 32: Preparação do sal de raltegravir de cálcio.

Uma mistura física de hidroxi-raltegravir livre (25,8 mg) e hidróxido de cálcio (~ 4,6 mg) foi suspendida em 70/30 de tetrahidrofurano / água. A mistura foi bem agitada e a suspensão resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente e 50 °C, utilizando um agitador Heidolph e incubador com uma fonte 36 ΕΡ2545048Β1 de energia programada para se ligar e desligar a cada 4 horas. Após aproximadamente 72 horas, o excesso de solvente foi decantado utilizando uma seringa, e o resíduo sólido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo durante aproximadamente 24 horas. 0 produto foi caracterizado por XRPD .

Exemplo 33: Preparação do sal de raltegravir de t-butilamina. 0 hidroxi-raltegravir livre (24,6 mg) foi suspendido em acetato de etilo (0,250 ml) e foi adicionada terc-butilamina (6,5 μΐ). A mistura foi bem agitada e a suspensão resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente e 50 °C, utilizando um agitador Heidolph e incubador com uma fonte de energia programada para se ligar e desligar a cada 4 horas. Após aproximadamente 72 horas, o excesso de solvente foi decantado utilizando uma seringa, e o resíduo sólido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo durante aproximadamente 24 horas. O produto foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 34: Preparação do sal de raltegravir de terc-butilamina.

Um frasco de fundo redondo com três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) , álcool iso-propílico (45 ml) e água (5 ml) para se obter uma mistura. A mistura foi aquecida a 40 °C e foi adicionada gota a gota terc-butilamina (1300 μΐ) . Quase que houve dissolução e posteriormente ocorreu precipitação intensa. O sólido obtido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi caracterizado por XRPD. 37 ΕΡ2545048Β1

Exemplo 35: Preparação do sal de raltegravir de terc-butilamina.

Um frasco de fundo redondo com três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) , etanol (45 ml) e água (5 ml) para se obter uma mistura. A mistura foi aquecida a 40 °C e foi adicionada gota a gota terc-butilamina (1300 μΐ) . Quase que houve dissolução e posteriormente ocorreu precipitação intensa. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 36: Preparação do sal de raltegravir de terc-butilamina.

Um frasco de fundo redondo com três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) e acetona (50 ml) para se obter uma mistura. A mistura foi aquecida a 40 °C e foi adicionada gota a gota terc- butilamina (1300 μΐ) . Houve dissolução e posteriormente ocorreu precipitação intensa. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 37: Preparação do sal de raltegravir de terc-butilamina.

Um frasco de fundo redondo com três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) e acetato de etilo (50 ml) para se obter uma mistura. A mistura obtida foi aquecida a 40 °C e foi adicionada gota a gota terc-butilamina (1300 μΐ). Houve dissolução e posteriormente ocorreu precipitação intensa. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a 38 ΕΡ2545048Β1 noite numa estufa de vácuo a 55 °C. 0 produto resultante foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 38: Preparação do sal de raltegravir de terc-butilamina.

Um frasco de fundo redondo com três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) , etanol (65 ml) e água (10 ml) para se obter uma mistura. A mistura obtida foi aquecida a 40 °C e foi adicionada gota a gota uma solução de terc-butilamina (1300 μΐ) em etanol (2 ml) . Após a dissolução, a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. A precipitação ocorreu o sólido obtido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 39: Preparação do sal de raltegravir de terc- but ilamina .

Um frasco de fundo redondo com três entradas (100 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (5 g) e acetona (75 ml) para se obter uma mistura. A mistura obtida foi agitada e dissolvida à temperatura ambiente. Foi adicionada gota a gota terc-butilamina (1300 μΐ) em acetona (2 ml) . Ocorreu precipitação forte e o sólido obtido foi filtrado sob pressão reduzida e foi seco durante a noite numa estufa de vácuo a 55 °C. O produto resultante foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 40: Preparação do sal de raltegravir de dietilamina. O hidroxi-raltegravir livre (24,6 mg) foi suspendido em acetato de etilo (0,250 ml) e foi adicionada 39 ΕΡ2545048Β1 dietilamina (6,4 μΐ). A mistura foi bem agitada e o sólido dissolveu-se sob aquecimento. A solução resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente e 50 °C, utilizando um agitador Heidolph e incubador com uma fonte de energia programada para se ligar e desligar a cada 4 horas. Após aproximadamente 72 horas, o solvente foi deixado a evaporar sob um fluxo de azoto, e o resíduo sólido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo durante aproximadamente 24 horas. O produto foi caracterizado por XRPD.

Exemplo 41: Preparação do sal de raltegravir de diisopropilamina. O hidroxi-raltegravir livre (25,2 mg) foi suspendido em tolueno (0,250 ml) e foi adicionada à suspensão diisopropilamina (8,7 μΐ). A mistura foi agitada e a suspensão resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre a temperatura ambiente e 50 °C, utilizando um agitador Heidolph e incubador com uma fonte de energia programada para se ligar e desligar a cada 4 horas. Após aproximadamente 72 horas, o excesso de solvente foi decantado utilizando uma seringa, e o resíduo sólido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo durante aproximadamente 24 horas. O produto foi caracterizado por XRPD .

Exemplo 42: Preparação da forma AI de hidroxi-raltegravir livre

Uma solução de raltegravir de potássio (~ 3,4 g) em água foi acidificada com HC1 a 2 N até ser obtido pH 2. A solução acidificada foi extraída com uma mistura de éter metil terc-butílico (MTBE) / álcool isopropílico (IPA) (400 ml / 100 ml). O extrato orgânico foi evaporado até à 40 ΕΡ2545048Β1 secura. 0 hidroxi-raltegravir livre (3,1 g) foi obtido na forma de um pó branco.

Exemplo 43: Preparação da forma Ai de hidroxi-raltegravir livre

Uma solução de raltegravir de potássio (~ 2 g) em água foi acidificada com HC1 a 2 N até ser obtido pH 2. A solução acidificada foi extraída com MTBE (600 ml) . O extrato orgânico foi evaporado até à secura. O hidroxi-raltegravir livre (1,5 g) foi obtido na forma de um pó branco.

Exemplo 44: Preparação da forma A2 de hidroxi-raltegravir livre

Um frasco (20 ml) foi carregado com a forma Al de hidroxi-raltegravir livre (500 mg) e ciclohexano (2,5 ml). A mistura foi aquecida a 50 °C e, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água destilada (0,159 ml) à mistura arrefecida. A mistura resultante foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. Precipitou um sólido e foi separado por filtração sob pressão reduzida para se obter a forma A2 de hidroxi-raltegravir livre cristalino. O produto resultante foi analisado por XRPD como sendo a forma A2 de hidroxi-raltegravir livre.

Exemplo 45: Preparação da forma A3 de hidroxi-raltegravir livre A frasco de 2 1 com agitador magnético foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (23 g / 26 g) . Foi adicionado metanol (1600 ml, 32 vol.) e a pasta resultante foi aquecida até ao refluxo. Foi assim obtida uma solução 41 ΕΡ2545048Β1 límpida. A solução foi arrefecida lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 8 horas para formar uma pasta. A pasta foi filtrada e o produto recolhido foi lavado com metanol (20 ml) . O produto foi então seco sob vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma A3 de hidroxi-raltegravir livre.

Exemplo 46: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco de fundo redondo de 100 ml com três entradas, equipado com um agitador mecânico foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (2 g) e THF (15 vol., 30 ml), e foi obtida uma solução rosada límpida. Foi adicionada gota a gota uma solução de KOH a 87,7 % (277 mg, 1,05 eq.) em H20 (2 vol.). A solução amarela límpida resultante foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Foram adicionadas sementes da forma V de raltegravir de potássio, formando uma pasta. A pasta foi agitada durante 2,5 horas, foi filtrada a 0 °C e o sólido separado foi lavado com THF frio (6 ml). O produto obtido foi seco numa estufa de vácuo a 40 °C durante a noite para se obter a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 47: Preparação da forma V de raltegravir de potássio

Um frasco de fundo redondo de 250 ml com três entradas, equipado com um agitador mecânico foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (2 g) e THF (15 vol., 30 ml), e foi obtida uma solução rosada límpida. Foi adicionada gota a gota uma solução de KOH a 87,7 % (277 mg, 1,05 eq.) em H20 (2 vol.). A solução amarela límpida resultante foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. Foram adicionadas sementes da forma V de raltegravir de 42 ΕΡ2545048Β1 potássio, formando uma pasta. A pasta foi agitada durante 2,5 horas, e foi filtrada a 0 °C e foi lavada com THF frio (6 ml) . 0 produto foi seco num liofilizador para produzir a forma V de raltegravir de potássio cristalino.

Exemplo 48: Preparação do sal de raltegravir de meglumina.

Um frasco de fundo redondo com três entradas (50 ml) foi carregado com hidroxi-raltegravir livre (300 mg), meglumina (132 mg), THF (15 ml) e água (7,5 ml) para se obter uma mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, foi obtida uma solução amarela límpida. A solução foi evaporada e seca durante a noite numa estufa de vácuo a 60 °C. O produto resultante foi caracterizado por XRPD. 43 ΕΡ2545048Β1

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora tenha sido tomado muito cuidado na compilação das referências, não se poderão excluir erros e omissões e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • US 61320062 A [0001] • US 61326922 A [0001] • US 61329284 A [0001] • US 61353398 A [0001] • US 61392759 A [0001] • US 61392770 A [0001] • US 61417632 A [0001] • US 7169780 B [0004] • US 20060122205 A [0004] [0064] [0076] • WO 2010140156 A [0004] • WO 2011024192 A [0004] • US 7754731 B [0031] [0049] [0059]

Lisboa, 19 de Novembro de 2014 44

Claims (11)

1. ΕΡ2545048Β1 REIVINDICAÇÕES 1. A forma cristalina V de raltegravir de potássio, caracterizada por dados selecionados a partir de: (a) um padrão de difração de raios-X de pó tendo picos a 8,0, 11,9, 18,2 e 26,6 graus dois teta ± 0,2 graus dois teta; (b) um espectro de 13C RMN de estado sólido com sinais a 121,9, 144,0, 149,3 e 170,3 ± 0,2 ppm; ou (c) um espectro de 13C RMN de estado sólido que tem diferenças de desvios químicos entre o sinal que exibe o menor desvio químico e outro no intervalo de desvio químico de 100 a 180 ppm de 111, 9, 134, 0, 139,3 e 160,3 ± 0,1 ppm; e combinações da mesma.
2. 2. O raltegravir de potássio cristalino de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ainda por picos de XRD em pó adicionais a 14, 9, 19, 8, 24, 9, 27,7 e 28,9 graus dois teta ±0,2 graus dois teta.
3. 3. O raltegravir de potássio cristalino de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado ainda por um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente tal como representado na figura 2; e/ou um espectro de 13C RMN de estado sólido substancialmente tal como representado na figura 31.
4. 4. O raltegravir de potássio cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado ainda por dados selecionados a partir de: um termograma de DSC tal como representado na figura 29; um termograma de TGA tal como representado na figura 30; ou um espectro de FT Raman tal como representado na figura 32; e combinações 1 ΕΡ2545048Β1 do mesmo.
5. 5. Um mono-hidrato de raltegravir de potássio cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
6. 6. 0 mono-hidrato de acordo com a reivindicação 5, em que o mono-hidrato contem desde cerca de 3,4 % até cerca de 3,8 % de água.
7. 7. 0 mono-hidrato de acordo com a reivindicação 6, em que o mono-hidrato contem de preferência cerca de 3,6 % de água em peso.
8. 8. A utilização da forma cristalina V de raltegravir de potássio de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, no fabrico de uma composição farmacêutica.
9. 9. Uma composição farmacêutica que compreende a forma cristalina V de raltegravir de potássio de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 7, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. 10. A forma cristalina V de raltegravir de potássio de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 7, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 para utilização em terapia.
11. 11. A forma cristalina V de raltegravir de potássio de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 - 7, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 para utilização no tratamento ou na profilaxia da infeção por HIV. Lisboa, 19 de Novembro de 2014 2