KR101471735B1 - 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 랄테그라비어의 새로운 염 및 이의 결정형, 이 염 또는 결정형을 포함하는 약학 조성물, HIV 감염을 치료하기 위해 또는 HIV 감염을 치료하기 위한 의학을 제조하기 위해 이 염 또는 결정형 또는 조성물을 사용하는 방법, 및 랄테그라비어 칼륨을 제조하는 방법을 포함한다.

Description

랄테그라비어 염 및 이의 결정형{RALTEGRAVIR SALTS AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF}
본원은 2010년 4월 1일자에 출원된 미국 가출원 제61/320,062호; 2010년 4월 22일자에 출원된 제61/326,922호; 2010년 4월 29일자에 출원된 제61/329,284호; 2010년 6월 10일자에 출원된 제61/353,398호; 2010년 10월 13일자에 출원된 제61/392,759호; 2010년 10월 13일자에 출원된 61/392,770호; 및 2010년 11월 29일자에 출원된 61/417,632호의 우선권을 주장하고, 이들 출원의 개시내용은 참조문헌으로 포함된다.
기술분야
본 발명은 랄테그라비어 염 및 이의 고체 형태, 및 랄테그라비어 칼륨염 및 나트륨염 및 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형을 포함한다.
하기 화학식을 갖는 랄테그라비어 자유 히드록시, N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드라고도 칭하는 랄테그라비어는 HIV 감염을 치료하는 데 사용되는 항레트로 바이러스제 약물이다.
Figure 112012079718469-pct00001
랄테그라비어는 HIV의 발병에서 중요한 단계인 바이러스 유전 물질을 인간 염색체로 이입하는 HIV 효소인 인테그라아제를 표적한다. 랄테그라비어 칼륨염은 Merck & Co에 의해 ISENTRESS™ 명칭 하에 시판된다.
랄테그라비어 및 이의 제조는 미국 특허 제7,169,780호에 기재되어 있다. 미국 공보 제US 2006/0122205호, WO 제2010/140156호 및 WO 제2011/024192호는　랄테그라비어의 칼륨염 이의 비결정형 및 결정형 I, II, III 및 H1, 및 랄테그라비어 자유 히드록시의 비결정형 및 결정형을 기재한다.
본 발명은 랄테그라비어의 염, 및 랄테그라비어 및 랄테그라비어 염의 고체 형태에 관한 것이다. 이 특성은 랄테그라비어 칼륨, 랄테그라비어 나트륨, 랄테그라비어 칼슘, 랄테그라비어 tert-부틸 아민, 랄테그라비어 리튬, 랄테그라비어 디에틸아민, 랄테그라비어 디이소프로필아민, 랄테그라비어 메글루민 및 랄테그라비어 자유 히드록시가 고체 형태로 얻어지는 조건을 제어함으로써 영향을 받을 수 있다.
상이한 결정상 형태의 존재인 다형성은 여러 분자 및 분자 착체의 특성이다. 단일 분자는 명확한 결정상 구조 및 융점, (예를 들면, 열중량 분석("TGA") 또는 시자 주사 열량계("DSC")로 측정되는) 열 거동, X선 회절 패턴, 적외선 흡수 지문 및 고체 NMR 스펙트럼과 같은 물성을 갖는 다양한 다형을 생성시킬 수 있다. 이러한 기법 중 하나 이상은 화합물의 상이한 다형 형태를 구별하기 위해 사용될 수 있다.
약학 생성물의 새로운 염 및 새로운 다형 형태 및 용매화물을 발견하는 것은 원하는 가공 특성, 예컨대 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성, 정제 용이성 또는 다른 다형 형태로 전환을 촉진하는 바람직한 중간 결정상 형태를 갖는 재료를 제공할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물 또는 이의 염의 새로운 다형 형태 및 용매화물은 또한 약학 생성물의 성능 특성을 개선할 기회를 제공할 수 있다. 이것은 제제 과학자가 예를 들면 더 우수한 가공 또는 취급 특성, 개선된 용해 프로필, 또는 개선된 사용 기한과 같은 상이한 특성을 갖는 생성물을 제공함으로써 제제 최적화에 이용할 수 있는 재료의 목록을 확대시킨다. 적어도 이러한 이유로, 랄테그라비어 칼륨, 나트륨, 칼슘, tert-부틸 아민, 메글루민, 리튬, 디에틸아민 및 디이소프로필아민염 및 랄테그라비어 자유 히드록시의 추가의 염 및 고체 형태에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 랄테그라비어의 염 및 이의 결정형 및 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 특히 HIV 감염의 치료를 위한 의학으로서 사용하기 위한, 랄테그라비어 칼륨 또는 이의 제제의 제조를 위한, 본 발명의 랄테그라비어 염, 랄테그라비어 자유 히드록시 및 이의 결정형 중 어느 하나의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 또는 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형 중 어느 하나를 제조하고, 이것을 랄테그라비어 칼륨으로 전환함으로써 랄테그라비어 칼륨을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 특히 HIV 감염의 치료를 위해 의학으로서 사용하기 위한 본 발명의 랄테그라비어 염, 랄테그라비어 자유 히드록시 및 이의 결정형 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 랄테그라비어 염, 랄테그라비어 자유 히드록시 및 이의 결정형 중 하나 이상, 또는 상기 약학 조성물 중 하나 이상의 치료학적 유효량을 HIV를 앓는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 랄테그라비어 칼륨 Ⅳ형의 X선 분말 회절도를 도시한 것이다.
도 2는 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 X선 분말 회절도를 도시한 것이다.
도 3은 랄테그라비어 칼륨 Ⅵ형의 X선 분말 회절도를 도시한 것이다.
도 4는 랄테그라비어 칼륨 Ⅶ형의 X선 분말 회절도를 도시한 것이다.
도 5는 랄테그라비어 칼륨 Ⅷ형의 회절도를 도시한 것이다.
도 6은 랄테그라비어 칼륨 Ⅸa형의 회절도를 도시한 것이다.
도 7은 랄테그라비어 칼륨 Ⅸb형의 회절도를 도시한 것이다.
도 8은 랄테그라비어 칼륨의 Ⅹ형 회절도를 도시한 것이고, 수평 축에서의 값은°2θ로 표시한다.
도 9는 랄테그라비어 칼륨 XI형의 회절도를 도시한 것이다.
도 10은 랄테그라비어 칼륨 XII형의 회절도를 도시한 것이다.
도 11은 랄테그라비어 칼륨 XIII형의 회절도를 도시한 것이다.
도 12는 랄테그라비어 나트륨 S1형의 회절도를 도시한 것이다.
도 13은 랄테그라비어 나트륨 S2형의 회절도를 도시한 것이다.
도 14는 랄테그라비어 나트륨 S3형의 회절도를 도시한 것이다.
도 15는 랄테그라비어 리튬염의 회절도를 도시한 것이다.
도 16은 랄테그라비어 칼슘염의 회절도를 도시한 것이다.
도 17은 랄테그라비어 tert-부틸 아민염의 회절도를 도시한 것이다.
도 18은 랄테그라비어 디에틸아민염의 회절도를 도시한 것이다.
도 19는 랄테그라비어 디이소프로필아민염의 회절도를 도시한 것이다.
도 20은 랄테그라비어 칼륨 XⅣ형의 회절도를 도시한 것이다.
도 21은 랄테그라비어 칼륨 XⅤ형의 회절도를 도시한 것이다.
도 22는 랄테그라비어 칼륨 XⅥ형의 회절도를 도시한 것이다.
도 23은 랄테그라비어 자유 히드록시 A1형의 회절도를 도시한 것이다.
도 24는 랄테그라비어 자유 히드록시 A2형의 회절도를 도시한 것이다.
도 25는 랄테그라비어 자유 히드록시 A3형의 회절도를 도시한 것이다.
도 26은 랄테그라비어 tert-부틸 아민염의 회절도를 도시한 것이다.
도 27은 랄테그라비어 칼륨 Ⅳ형에 대한 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 28은 랄테그라비어 칼륨 Ⅳ형에 대한 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 29는 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형에 대한 DSC 온도기록도를 도시한 것이다.
도 30은 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 TGA 온도기록도를 도시한 것이다.
도 31은 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 32는 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 FT 라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 33은 랄테그라비어 나트륨 S2형의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 34는 결정질 랄테그라비어 tert-부틸 아민의 고체 13C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 35는 랄테그라비어 메글루민염의 FT 라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 36은 비결정 랄테그라비어 메글루민염의 X선 분말 회절도를 도시한 것이다.
본 발명은 하기 랄테그라비어의 새로운 염 및 고체 형태를 포함한다: 랄테그라비어 칼슘염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 칼슘염); 랄테그라비어 tert-부틸 아민염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질-카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 tert-부틸 아민염); 랄테그라비어 메글루민염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질-카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 메글루민염); 랄테그라비어 리튬염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 리튬염); 랄테그라비어 디에틸아민염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 디에틸-아민염); 및 랄테그라비어 디이소프로필아민염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사-디아졸-2-카복스아미드 디이소프로필아민염).
본 발명은 또한 랄테그라비어 칼륨염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 칼륨염); 랄테그라비어 나트륨염(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)프로판-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 나트륨염); 및 랄테그라비어 자유 히드록시(N-(2-(4-(4-플루오로벤질카바모일)-5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-프로판-2-일) -5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드)의 결정형을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 랄테그라비어의 염 및 고체 형태는 각각 랄테그라비어의 임의의 다른 염, 다형 형태, 또는 특정한 다형 형태를 실질적으로 포함하지 않는다. 본 발명의 임의의 실시양태에서, "실질적으로 포함하지 않는"은 본 발명의 형태가 20%(w/w) 미만, 10%(w/w) 미만, 5%(w/w) 미만, 2%(w/w) 미만, 특히 1%(w/w) 미만, 더 특히 0.5%(w/w) 미만 및 가장 특히 0.2%(w/w) 미만의 랄테그라비어의 임의의 다른 염, 다형 또는 특정한 다형을 포함한다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 랄테그라비어 칼륨, 나트륨, 칼슘, tert-부틸 아민, 메글루민, 리튬, 디에틸아민 또는 디이소프로필아민 염 및 랄테그라비어 자유 히드록시의 염 및 다형은 1% 내지 20%(w/w), 5% 내지 20%(w/w), 또는 5% 내지 10%(w/w)의 랄테그라비어의 임의의 다른 염, 다형 또는 특정한 다형을 포함한다.
본 발명은 화학 순도, 유동도, 용해도, 분해 속도, 형태학 또는 결정상, 안정성, 예컨대 다형 전환에 대한 열 및 기계 안정성, 탈수 및/또는 저장 안정성에 대한 안정성, 낮은 함량의 잔류 용매, 낮은 정도의 흡습도, 유동도 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압축률 및 벌크 밀도 중 하나 이상으로부터 선택되는 유리한 특성을 갖는 랄테그라비어 칼륨, 랄테그라비어 나트륨, 랄테그라비어 자유 히드록시 및 다른 랄테그라비어 염(특히, 리튬, 칼슘, tert-부틸아민, 메글루민, 디에틸아민 또는 디이소프로필아민 염)의 새로운 결정형을 제공함으로써 당해 분야에서의 필요성을 해소한다.
결정형은 도면"에 도시된 바와 같은" 그래프 데이터에 의해 규명되는 것이라 말할 수 있다. 이러한 데이터로는 예를 들면 분말 X선 회절도 및 고체 NMR 스펙트럼을 들 수 있다. 당업자는 데이터의 이러한 그래프 표현이 당업자에게 널리 공지된 기기 반응의 변경 및 샘플 농도 및 순도의 변경과 같은 인자로 인한 예를 들면 피크 상대 강도 및 피크 위치의 작은 변경에 놓일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 용이하게 본원의 도면에서의 그래프 데이터를 미공지 결정상 형태에 대해 생성된 그래프 데이터와 비교하고 2 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정상 형태 또는 2개의 상이한 결정상 형태를 규명하는지를 확인할 것이다. 따라서, 도면"에 도시된 바와 같은" 그래프 데이터에 의해 규명되는 것이라 본원에서 말하는 랄테그라비어 염의 결정상 형태는 도면과 비교하여 당업자에게 널리 공지된 이러한 작은 변경을 갖는 그래프 데이터에 의해 규명되는 랄테그라비어 염의 임의의 결정상 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바대로, "1수화물"이란 용어는 화합물과 비교하여 등몰량으로 결정상 격자 내에 물을 포함하는 수화물을 의미한다. 특히, 이 화합물은 랄테그라비어 칼륨이다.
본원에 사용된 바대로, "용매화물"이란 용어는 용매를 포함하는 결정상 격자를 의미한다. 특히, 결정상 격자는 랄테그라비어 칼륨의 것이고 용매는 NMP이다.
본원에 사용된 바대로, 본 발명의 랄테그라비어 염 또는 이의 다형 중 어느 하나와 관련하여 "단리된"이란 용어는 형성된 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 랄테그라비어 염 또는 이의 다형에 해당한다.
본원에 사용된 바대로, 달리 기재되지 않은 한, 1.54 Å의 구리 Kα 방사선 파장을 사용하여 XRPD 측정을 취한다.
물질, 예를 들면, 반응 혼합물은 종종 "RT"로 축약되는 실온에 있는 또는 이에 가깝게 되는 것으로 본원에서 특징지어질 수 있다. 이는 물질의 온도가 물질이 위치하는 공간, 예를 들면 룸 또는 흄 후드의 온도에 가깝거나 동일하다는 것을 의미한다. 통상적으로, 실온은 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 22℃ 내지 약 27℃, 또는 약 25℃이다.
공정 또는 단계는 "밤새" 수행되는 것으로 본원에서 말할 수 있다. 이는 공정 또는 단계가 활발한 것으로 관찰되지 않을 수 있을 때 예를 들면 공정 또는 단계에 대한 밤 동안의 시간에 걸친 시간 간격을 의미한다. 이 시간 간격은 약 8 내지 약 20 시간, 또는 약 10∼18 시간, 통상적으로 약 16 시간이다.
본원에 사용된 바대로, "저압"이란 용어는 약 10 mbar 내지 약 50 mbar의 압력을 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "vol" 또는 "용적"이란 용어는 상응하는 랄테그라비어의 그램당 ㎖를 의미하도록 사용될 수 있다. 예를 들면, 0.5 g의 랄테그라비어가 10 용적의 용매 X 중에 용해된다는 설명은 0.5 g의 랄테그라비어가 5 ㎖의 용매 X 중에 용해된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 Ⅳ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅳ형은 6.5, 7.5, 8.1, 18.4 및 23.2°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅳ는 13.0, 17.5, 24.2 및 25.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 도 27에 도시된 것과 같은 DSC 온도기록도; 도 28에 도시된 것과 같은 TGA 온도기록도; 및 이들의 조합을 추가로 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 랄테그라비어 칼륨 Ⅳ형은 N-메틸-피롤리돈("NMP") 용매화물일 수 있다.
본 발명은 Ⅴ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅴ형은 8.0, 11.9, 18.2 및 26.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴; 121.9, 144.0, 149.3 및 170.3 ± 0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위의 다른 신호 사이의 111.9, 134.0, 139.3 및 160.3 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 31에 도시된 것과 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅴ는 14.9, 19.8, 24.9, 27.7 및 28.9°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 도 29에 도시된 것과 같은 DSC 온도기록도; 도 30에 도시된 것과 같은 TGA 온도기록도; 도 32에 도시된 것과 같은 FT 라만 스펙트럼; 및 이들의 조합을 추가로 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형은 1수화물일 수 있고, 예를 들면, 이것은 약 3.4 내지 약 3.8 중량%의 물, 구체적으로 약 3.6 중량%의 물을 포함할 수 있다.
상기 기재된 바대로, 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형은 유리한 특성을 갖는다.　 특히, 본 발명의 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ는 예를 들면 랄테그라비어의 생체이용률 증가와 같은 양호한 약동학을 생성시키는 US 7,754,731에 개시된 랄테그라비어 칼륨 I형과 비교하여 상당히 더 높은 용해율을 갖는다.
본 발명의 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형은 랄테그라비어 자유 히드록시를 테트라히드로푸란("THF")과 합하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 및 KOH 수용액을 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상적으로, 랄테그라비어 자유 히드록시는 랄테그라비어 자유 히드록시 A1형이다. KOH 수용액의 첨가 후에 냉각 단계가 후행한다. 냉각을 약 -10℃ 내지 약 5℃, 또는 약 0℃와 같은 온도에서 수행할 수 있다. 냉각 후에 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형을 시딩할 수 있다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 통상적으로 교반하면서 유지시킬 수 있다. 유지를 약 2.5 시간 내지 약 48 시간, 예를 들면 약 2.5 시간과 같은 시간 기간 동안 수행할 수 있다. 얻은 랄테그라비어 칼륨을 추가로 단리할 수 있다. 단리를 여과 및 적합한 용매, 바람직하게는 수혼화성 용매, 예컨대 THF에 의한 세척에 의해 수행할 수 있다. 통상적으로, 여과를 실온에서 수행한다. 임의로, 단리된 침전물을 추가로 건조한다.
본 발명은 Ⅵ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 추가로 포함한다. Ⅵ형은 5.7, 12.7, 17.1, 19.7 및 25.4°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅵ는 11.4, 15.8 및 20.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 Ⅶ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅶ형은 7.4, 11.1, 16.0 및 25.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅶ는 22.4, 25.2, 26.7 및 28.7°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 Ⅷ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅷ형은 5.4, 7.4, 13.1, 13.4, 20.6, 22.3, 24.6 및 26.4°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅷ는 14.6, 20.1, 23.0, 24.1, 27.9, 28.9 및 29.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 Ⅸa형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅸa형은 5.3, 7.2, 8.2, 10.6 및 13.7°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅸa는 16.0, 17.2, 18.6, 21.4 및 24.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 IXb로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅸb형은 5.3, 7.8, 8.2, 10.6, 12.2 및 13.7°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅸb는 18.9, 19.8, 20.1, 21.5, 22.2 및 24.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 Ⅹ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. Ⅹ형은 5.7, 8.3, 15.4, 19.1, 19.8 및 20.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅹ는 22.5, 24.5, 25.4 및 26.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XI형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. XI형은 7.9, 14.5, 15.8, 17.3, 21.1 및 23.0°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XII형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. XII형은 5.2; 8.3; 15.5; 19.1; 및 28.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 XII는 7.0; 7.5; 11.8; 12.3; 14.7; 및 18.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XIII형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. XIII형은 5.1; 7.2; 7.7; 7.9; 11.9; 및 24.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XⅣ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. XⅣ형은 4.9, 7.7, 19.4, 24.1 및 25.9°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 XⅣ는 13.4, 13.8, 21.3, 24.5 및 30.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XⅤ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. XⅤ형은 5.2, 11.5, 15.6 및 23.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 XⅤ는 11.9, 12.9, 18.6 및 25.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XⅥ형으로 표시한 랄테그라비어 칼륨의 결정형을 포함한다. XⅥ형은 4.6, 9.3, 13.9, 18.2 및 18.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 칼륨의 결정형 XⅥ는 13.4, 15.0, 22.1 및 23.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 단리된 랄테그라비어 나트륨염을 포함한다. 통상적으로, 랄테그라비어 나트륨염은 결정형일 수 있다.
본 발명은 S1형으로 표시한 랄테그라비어 나트륨의 결정형을 포함한다. S1형은 7.9, 11.8, 17.0, 19.7 및 28.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 나트륨의 결정형 S1은 14.0, 15.0, 23.9 및 27.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 S2형으로 표시한 랄테그라비어 나트륨의 결정형을 포함한다. S2형은 7.8, 11.8, 19.6 및 26.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 134.3, 146.1, 149.0, 153.9 및 170.5 ± 0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위의 다른 신호 사이의 124.3, 136.1, 139.0, 143.9 및 160.5 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 나트륨의 결정형 S2는 14.6, 17.2, 23.6, 28.1 및 29.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 S3형으로 표시한 랄테그라비어 나트륨의 결정형을 포함한다. S3형은 8.1, 13.6, 15.1, 16.1 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 나트륨의 결정형 S3은 20.3, 23.1, 27.4, 30.2 및 32.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
상기 기재된 바대로, 본 발명의 랄테그라비어 나트륨의 결정형(즉, S1형, S2형 및 S3형)은 유리한 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 랄테그라비어 나트륨의 결정형은 예를 들면 랄테그라비어의 생체이용률 증가와 같은 양호한 약동학을 생성시키는 US 7,754,731에 개시된 랄테그라비어 칼륨 I형과 비교하여 상당히 더 높은 용해율을 갖는다.
본 발명은 랄테그라비어의 신규한 염, 특히: 리튬, 칼슘, tert-부틸아민, 메글루민, 디에틸아민, 디이소프로필아민염을 추가로 포함한다. 상기 염은 단리될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염은 결정형이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 랄테그라비어 리튬염을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 10.4; 11.9; 15.6; 17.2; 20.3°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 리튬염의 결정형을 포함한다. 랄테그라비어 리튬염의 상기 결정형은 8.1, 14.4, 21.3, 25.3 및 30.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 6.5; 9.9; 18.0; 19.0 및 21.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 랄테그라비어 칼슘염의 결정형을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 12.4; 16.7; 17.9; 18.6 및 20.9°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 4.2; 6.6; 8.4; 16.9 및 21.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 17 또는 도 26에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 121.7, 130.2, 141.6, 152.0 ± 0.2 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위의 다른 신호 사이의 110.4, 118.9, 130.3 및 140.7 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 랄테그라비어 tert-부틸 아민염의 결정형을 포함한다. 랄테그라비어 tert-부틸 아민염의 상기 결정형은 9.0; 13.6; 15.0; 및 22.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 상기 데이터 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 랄테그라비어 tert-부틸 아민염의 결정형은 9.2; 10.2; 12.6; 13.8; 15.2 및 18.0°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 7.0; 12.6; 13.9; 17.8; 26.9°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 랄테그라비어 디에틸아민염의 결정형을 포함한다. 랄테그라비어의 상기 결정형은 10.8; 19.8; 21.6; 및 23.2°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절을 추가로 특징으로 할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 12.6; 16.9; 17.6; 17.9; 및 21.2°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 랄테그라비어 디이소프로필아민염의 결정형을 포함한다. 랄테그라비어의 상기 결정형은 6.2; 8.8; 19.3; 23.0; 및 26.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 랄테그라비어 메글루민염을 포함한다. 랄테그라비어 메글루민염은 1426.9, 850.7, 3075.3, 2945.6, 1575.7, 1426.9, 1339.1, 1052.9, 850.7, 827.8 cm-1 ± 2 cm-1에서의 피크를 갖는 FT 라만 스펙트럼; 실질적으로 도 35에 도시된 바와 같은 FT 라만 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
랄테그라비어 메글루민은 비결정형일 수 있다. 랄테그라비어 메글루민염의 비결정형은 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
상기 기재된 바대로, 랄테그라비어 메글루민염은 유리한 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 랄테그라비어 메글루민은 예를 들면 랄테그라비어의 생체이용률 증가와 같은 양호한 약동학을 생성시키는 US 7,754,731에 개시된 랄테그라비어 칼륨 I형과 비교하여 상당히 더 높은 용해율을 갖는다.
본 발명은 또한 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형을 기재한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 A1형으로 표시한 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형을 포함한다. A1형은 6.4, 8.3, 10.9, 12.8 및 15.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 도 23에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형 A1은 11.9, 13.8, 16.3, 21.7 및 23.8°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A2형으로 표시한 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형을 포함한다. A2형은 8.1, 13.6, 15.1, 16.1, 22.6 및 23.1°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 도 24에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형 A2는 20.3, 25.5, 27.4, 30.2 및 32.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 A3형으로 표시한 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형을 포함한다. A3형은 7.8, 11.8, 15.5, 16.3, 23.3 및 28.5°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형 A3은 13.5, 18.4, 22.0, 25.1 및 26.7°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
랄테그라비어 자유 히드록시의 상기 결정형은 미국 특허 출원 공보 US 2006/0122205, 실시예 1, 단계 9에 도시된 바와 같이 예를 들면 랄테그라비어 자유 히드록시를 칼륨 염기와 같은 염기와 반응시킴으로써 랄테그라비어 칼륨과 같은 랄테그라비어 염, 또는 이의 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
랄테그라비어의 상기 기재된 염 및 고체 형태는 랄테그라비어 칼륨염 및 이의 약학 제제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 공정에 의해 랄테그라비어의 상기 염 및 고체 형태 중 어느 하나를 제조하고 이것을 랄테그라비어 칼륨으로 전환하는 것을 포함하는 랄테그라비어 칼륨의 제조 방법을 포함한다. 예를 들면 랄테그라비어 염을 산성화하여 랄테그라비어 자유 히드록시를 얻고 형성된 랄테그라비어 자유 히드록시를 칼륨 염기와 추가로 반응시킴으로써 전환을 수행할 수 있다.
본 발명은 (1) 상기 기재된 바대로 랄테그라비어 염 또는 랄테그라비어 자유 히드록시 및 이의 결정형의 어느 하나 또는 이의 조합 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물; 및 (2) 약학 조성물의 제조에 있어서 상기 기재된 랄테그라비어 염 또는 랄테그라비어 자유 히드록시 및 이의 결정형의 어느 하나 또는 이의 조합의 용도 및 (3) 본원에 기재된 랄테그라비어 염 또는 랄테그라비어 자유 히드록시의 형태의 임의의 하나 이상을 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 HIV 감염을 앓는 사람을 치료하는 방법을 추가로 포함한다.
약학 조성물은 HIV 감염의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.　 본 발명은 또한 바람직하게는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 랄테그라비어 염 또는 랄테그라비어 자유 히드록시 및 이의 결정형을 제공한다.　
따라서, 특정한 바람직한 실시양태 및 예시적인 실시예를 참조하여 본 발명을 기재되어있고, 당업자는 본원에 개시된 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않는, 기재되고 예시된 본 발명에 대한 변형을 이해할 것이다. 실시예는 본 발명을 이해하는 것을 돕도록 기재되었지만 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하도록 의도되지 않고 그렇게 해석되어서는 안 된다.
X선 분말 회절 (" XRPD ") 방법:
랄테그라비어 염 및 랄테그라비어 자유 히드록시의 결정형의 X선 분말 회절 분석을 2개의 상이한 X선 회절계 중 하나에서 수행하여, 동일한 결과를 생성하였다. 1개의 기기는 Thermo ARL, Scintag X선 분말 회절계 모델 X'TRA이었다. Scintag 회절계에 대한 분석을 Cu관 고체 검출기, 원형 표준 알루미늄 샘플 홀더와 원형 0 배경 석영 판으로 수행하였다. 구리 Kα1 방사선(λ = 1.54 Å)을 사용하였다. 스캐닝 매개변수는 범위: 2∼40°2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 단 크기: 0.05°; 및 스캔 속도: 3°/min이었다. 다른 기기는 Philips X'Pert PRO 분말 회절계이었다. 이 기기를 사용할 때, 샘플을 PW1817/32 "0 배경" 홀더에 직접 적용하였다. X선 관은 PW3373/00; Cu 애노드 LFF 및 X선 방사선 λ(CuKα1) = 1.54 Å이었다. 스캐닝 매개변수는 범위: 2∼40°2θ; 스캔 모드: 연속 스캔; 단계 크기: 0.0167°; 및 스캔 속도 0.05°/sec이었다.
피크 위치를 측정된 샘플과의 혼합물로 내부 표준품으로서 실리콘 분말을 사용하여 결정하였다. 실리콘(111) 피크의 위치를 28.45°2θ이도록 보정하였다. 피크의 위치를 각각 보정하였지만, 본원에 제공된 도면에서의 회절도에 보정을 수행하지 않았다.
시차 주사 열량계(" DSC ") 방법:
기기: DSC Q1000 V9.8 Build 296
모듈: DSC Standard Cell RC
팬: 알루미늄 표준
가스: 질소 50.0 ㎖/min
램프: 25℃로부터 300℃로 10℃/min
열중량 분석(" TGA ") 방법:
기기: AutoTGA 2950HR V5.4A
모듈: TGA 1000℃
샘플 크기: 약 20 ㎎
팬: 백금
가스1: 질소 60 ㎖/min
라만 방법:
랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형을 측정하기 위한 라만 방법:
분말 샘플을 5 ㎜ NMR 관에 충전하고 1064 ㎚ Nd:YVO4 여기 레이저, CaF2 빔 스플리터 및 Ge 검출기가 구비된 NXR FT 라만 모듈을 갖는 Nicolet 6700 FT-IR 분광기에서 라만 스펙트럼을 기록하였다.
기기 매개변수:
스펙트럼 범위: 4000∼155 cm-1
해상도: 4.0 cm-1
스캔수: 128
레이저 전력: 1.5 W
랄테그라비어 메글루민염을 측정하기 위한 라만 방법:
기기: HPGe NIR 검출기를 갖는 MultiRam, Bruker, T.No. IRFS27
레이저: 9395.2 cm-1
레이저 전력: 150 mW
해상도: 4 cm-1
스캔수: 20.
실시예
참고 실시예:
출발 랄테그라비어 자유 히드록시 및 랄테그라비어 칼륨을 본원에 참조문헌으로 포함된 US 2006/0122205에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
랄테그라비어 칼륨(45g)을 물(10∼30 vol) 중에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 분무 건조기로 펌프질함으로써 출발 비결정질 랄테그라비어 칼륨을 제조할 수 있다. 유입 온도를 120∼130℃로 설정하고 유출 온도를 75∼80℃로 설정하였다. 대안적으로, 비결정질 랄테그라비어 칼륨을 하기 실시예 15에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 랄테그라비어 칼륨 Ⅳ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 실온에서 N-메틸-피롤리돈(NMP)(1.5 ㎖) 중에 완전히 용해된 랄테그라비어 자유 히드록시(500 ㎎)를 충전하였다. 30% KOH 수용액(0.162 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 추가의 NMP(7.5 ㎖)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 6.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고 저압 하에 여과하여 습식 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅳ를 제공하였다. 습식 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅳ를 제공하였다.
실시예 2: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 실온에서 랄테그라비어 자유 히드록시(500 ㎎) 및 시클로헥산(2.5 ㎖)을 충전하였다. 30% KOH 수용액(0.162 ㎖)을 첨가하였다. 추가의 양의 시클로헥산(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 겔 고체를 침전시키고 스패츌라를 사용하여 혼합물로부터 제거하고 그 후 저압 하에 여과하여 습식 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 제공하였다. 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 제공하였다.
실시예 3: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 실온에서 증류수(11 ㎖) 중에 완전히 용해된 랄테그라비어 칼륨(300 ㎎)을 충전하였다. 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축하여 습식 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 4: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 비결정질 랄테그라비어 칼륨(200 ㎎)을 충전하고 2 방울의 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 진공 없이 실온에서 1 시간 동안 회전 증발기 상에서 교반하였다. 생성물을 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 5: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
증류수(1 ㎖) 중의 비결정질 랄테그라비어 칼륨(1 g)을 진공 없이 실온에서 80 분 동안 회전 증발기 상에서 교반하였다. 얻은 생성물을 진공 여과로 단리하고 증류수(0.75 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 6: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 A1형(0.5 g) 및 헵탄과 물의 혼합물(9:1, 10 vol)을 충전하였다. KOH 30%(1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하였다. 이렇게 형성된 점착성 슬러리를 4 시간 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 이렇게 얻은 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 7: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크에 물(1 vol), KOH 85%(1 당량) 및 랄테그라비어 자유 A1형(1 g)을 충전하였다. 투명한 용액을 얻었다. 헵탄(9 vol)을 실온에서 첨가하였다. 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 2.5 시간 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 8: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크에 물(1 vol), KOH 85%(1 당량) 및 랄테그라비어 자유 A1형(1 g)을 충전하였다. 투명한 용액을 얻었다. 용액을 얼음 욕 내에서 냉각시켰다. 톨루엔(9 vol)을 첨가하였다. 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 2.5 시간 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 이렇게 얻은 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 9: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크에 물(2 vol), KOH 85%(1 당량) 및 RLT 자유 A1형(1 g)을 충전하였다. 투명한 용액을 얻었다. 용액을 얼음 욕 내에서 냉각시켰다. 헵탄(8 vol)을 첨가하였다. 그 후, 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하였다. 이렇게 형성된 점착성 슬러리를 2.5 시간 동안 교반하고 그 후 여과하였다. 이렇게 얻은 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 10: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크에 물(1 vol), KOH 85%(1 당량) 및 랄테그라비어 자유 A1형(1 g)을 충전하였다. 투명한 용액을 얻었다. 용액을 얼음 욕 내에서 냉각시켰다. 헵탄(9 vol) 및 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하였다. 이렇게 형성된 점착성 슬러리를 2.5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 이렇게 얻은 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 11: 랄테그라비어 칼륨 Ⅵ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 실온에서 EtOH:H2O(1000:1, 0.2 ㎖) 중의 랄테그라비어 자유 히드록시(200 ㎎) 슬러리를 충전하였다. 슬러리를 50℃로 가열하였다. 45% KOH 수용액(0.044 ㎖)을 50℃에서 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 증류 H2O(1.5 ㎖)를 적하하여 무색의 용액을 제조하였다. 그 후, 용매를 저압 하에 제거하여 습식 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅵ를 제공하였다. 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 3.5 시간 동안 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅵ를 제공하였다.
실시예 12: 랄테그라비어 칼륨 Ⅶ형의 제조
플라스크(100 ㎖)에 실온에서 1,4-디옥산(35 ㎖) 중에 완전히 용해된 랄테그라비어 자유 히드록시(500 ㎎)를 충전하였다. 30% KOH 수용액(0.162 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고 저압 하에 여과하여 습식 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅶ를 제공하였다.
실시예 13: 랄테그라비어 칼륨 Ⅶ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 비결정질 랄테그라비어 칼륨(500 ㎎) 및 디클로로메탄(2.5 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 음파분해기 내에서 50 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 그 후 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅶ를 얻었다.
실시예 14: 랄테그라비어 칼륨 Ⅷ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 비결정질 랄테그라비어 칼륨(500 ㎎) 및 건조 에탄올(2.5 ㎖)을 충전하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 건조 에탄올(2.5 ㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 추가로 7.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고 건조 에탄올(0.5 ㎖)로 세척하였다. 습식 랄테그라비어 칼륨을 결정형 Ⅷ으로서 얻었다.
실시예 15: 랄테그라비어 칼륨 Ⅸa형의 제조
바이알(20 ㎖)에 비결정질 랄테그라비어 칼륨(500 ㎎) 및 시클로헥산(2.5 ㎖)을 충전하여 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 그 후 60℃로 가열하고 60℃에서 추가로 24 시간 교반하엿다. 시클로헥산을 밤새 증발시키고 따라서 추가의 양의 시클로헥산(2 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 생성물을 진공 여과에 의해 단리하고 그 후 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 비결정질 랄테그라비어 칼륨을 얻었다. 비결정질 랄테그라비어 칼륨을 알루미늄 (표준 DSC) 도기 내에서 10℃/min의 가열 속도로 250℃로 가열하여 랄테그라비어 칼륨 Ⅸa형을 얻었다.
실시예 16: 랄테그라비어 칼륨 Ⅸb형의 제조
바이알(20 ㎖)에 비결정질 랄테그라비어 칼륨(250 ㎎)을 충전하고 실온에서 시클로펜틸 메틸 에테르(20 ㎖)를 포함하는 100 ㎖ 밀폐 용기 내에 위치시켰다. 용기를 실온에서 40 일 동안 유지시켰다. 생성물을 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 Ⅸb형을 얻었다.
실시예 17: 랄테그라비어 칼륨 Ⅹ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(0.5 g) 및 아세토니트릴(7.5 ㎖)로 충전하여 용액을 얻었다. KOH 85%(75.6mg)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 그 후, 용액을 40 분 동안 음파처리하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하여 랄테그라비어 칼륨 Ⅹ형을 제공하였다.
실시예 18: 랄테그라비어 칼륨 XI형의 제조
실시예 17에 따라 제조된 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅹ를 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 XI를 제공하였다.
실시예 19: 랄테그라비어 칼륨 XII형의 제조
자석 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크에 랄테그라비어 자유 히드록시(3g, 99.66% 순도, 90.73 검정)를 충전하였다. 아세토니트릴(26.2 ㎖, 8.62 vol)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지, 슬러리를 45℃로 가열하였다. 열 여과를 수행하고 여과된 용액을 45℃로 재가열하고, KOH 30% 용액(1 ㎖, 0.99 당량)을 15 분 동안 적하하였다(KOH 용액을 첨가한 후, 침전이 관찰되었다). 용액을 4 시간 동안 RT로 냉각시켜 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고 수집된 생성물을 아세토니트릴(1 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 XII(2.7 g, 99.63% 순도)를 얻었다.
실시예 20: 랄테그라비어 칼륨 XIII 형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(0.25 g) 및 펜탄올(2 ㎖)을 충전하여 용액을 형성하였다. KOH 85%(38 ㎎)을 실온에서 첨가하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 침전시키고 원심분리 여과에 의해 단리하였다. 단리된 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 5 시간 동안 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 XIII를 얻었다.
실시예 21: 랄테그라비어 칼륨 XⅣ형의 제조
자석 교반기가 구비된 바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(250 ㎎) 및 톨루엔(2.5 ㎖)을 충전하였다. 투명한 용액을 얻었다. KOH 30%(80 ㎕)를 실온에서 첨가하고 반응물을 5 시간 동안 교반하였다. 고체 침전물이 형성되었고 여과에 의해 분리하였다. 생성물을 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 XⅣ형을 얻었다.
실시예 22: 랄테그라비어 칼륨 XⅤ형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(0.25 g) 및 펜탄올(2 ㎖)을 충전하여 용액을 형성하였다. KOH 85%(38 ㎎)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 침전시키고 원심분리 여과에 의해 단리하였다. 습식 샘플을 분석하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 XV가 얻어지는 것으로 나타났다.
실시예 23: 랄테그라비어 칼륨 XⅤ형의 제조
랄테그라비어 자유 히드록시(40 ㎎)를 이소프로판올 2 ㎖ 중에 현탁시키고, 1 g/㎖(100 ㎕) KOH를 첨가하였다. 혼합물을 진탕기 상에서 3 시간 동안 정치시켰다. 습식 결정상을 단리하고 분석하여 랄테그라비어 칼륨 XⅤ형이 얻어지는 것으로 나타났다.
실시예 24: 랄테그라비어 칼륨 XⅥ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 100 ㎖ 플라스크에 물(1 vol), KOH 85%(1 당량) 및 랄테그라비어 자유 A1형(5 g)을 충전하고, 투명한 용액을 얻었다. 용액을 얼음 욕 내에서 냉각시켰다. 톨루엔(9 vol)을 첨가하고 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 밤새 교반하고 여과하여 XⅥ형의 습식 샘플을 얻었다.
실시예 25: 랄테그라비어 나트륨 S1형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(250 ㎎) 및 아세톤(6 ㎖)을 충전하였다. 1N NaOH(0.56 ㎖) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 그 후 4℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하고 생성된 혼합물을 4℃에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고 저압 하에 여과하고 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 랄테그라비어 나트륨 결정형 S1의 패턴을 나타내는 XRPD로 분석하였다.
실시예 26: 랄테그라비어 나트륨 S2형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(250 ㎎) 및 시클로헥산(5 ㎖)을 충전하였다. 1N NaOH(0.56 ㎖) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 고체를 침전시켰다. 고체를 저압 하에 여과하고 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 랄테그라비어 나트륨 결정형 S2의 패턴을 나타내는 XRPD로 분석하였다.
실시예 27: 랄테그라비어 나트륨 S2형의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g) 및 아세톤(50 ㎖)을 충전하였다. 1N NaOH(11.2 ㎖) 용액을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 40℃로 가열하여 용해시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 교반하였다. 이 시기에 침전이 발생하지 않았다. 디에틸 에테르(20 ㎖)를 첨가하고 용액을 고체가 침전하는 동안 밤새 교반하였다. 고체를 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 랄테그라비어 나트륨 결정형 S2의 패턴을 제공하는 XRPD로 분석하였다.
실시예 28: 랄테그라비어 나트륨 S2형의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g) 및 아세토니트릴(50 ㎖)를 충전하였다. 1N NaOH(11.2 ㎖) 용액을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 40℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 교반하였다. 이 시기에 침전이 발생하지 않았다. 디에틸 에테르(20 ㎖)를 첨가하고 용액을 고체가 침전하는 동안 밤새 교반하였다. 고체를 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 랄테그라비어 나트륨 결정형 S2의 패턴을 생성하는 XRPD로 분석하였다.
실시예 29: 랄테그라비어 나트륨 S2형의 제조
3구 환저 플라스크에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 충전하였다. 1N NaOH(11.2 ㎖) 용액을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 40℃로 가열하여 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 교반하였다. 침전이 발생하였고 고체를 저압 하에 4 시간 후에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 랄테그라비어 나트륨 결정형 S2의 패턴을 제공하는 XRPD로 분석하였다.
실시예 30: 랄테그라비어 나트륨 S3형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(250 ㎎) 및 메틸포르메이트(7.5 ㎖)를 충전하였다. 1N NaOH(0.56 ㎖) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 그 후 4℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르(7.5 ㎖)를 첨가하고 고체를 침전시켰다. 고체를 저압 하에 여과하고 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 랄테그라비어 나트륨 결정형 S3의 패턴을 제공하는 XRPD로 분석하였다.
실시예 31: 랄테그라비어 리튬염의 제조
랄테그라비어 자유 히드록시(25.2 ㎎)를 아세톤(0.250 ㎖) 중에 현탁시키고, 1M 수산화리튬 수용액(0.062 ㎖)을 일 분액으로 첨가하였다. 혼합물을 잘 진탕시키고 수 초 내에 투명한 용액을 얻었다. 용매가 질소 흐름 하에 증발하게 하고 생성된 고체 잔류물을 진공 하에 주변 온도에서 약 24 시간 동안 건조하였다. 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 32: 랄테그라비어 칼슘염의 제조
랄테그라비어 자유 히드록시(25.8 ㎎) 및 수산화칼슘(약 4.6 ㎎)의 물리적 혼합물을 70/30 테트라히드로푸란/물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 잘 진탕시키고 생성된 현탁액을 매 4 시간 스위치 전환되도록 프로그램된 전력원을 갖는 인큐베이터 및 Heidolph 진탕기를 사용하여 실온과 50℃ 사이로 온도 순환시켰다. 약 72 시간 후, 과량의 용매를 주사기를 사용하여 경사여과하고 고체 잔류물을 진공 하에 주변 온도에서 약 24 시간 동안 건조하였다. 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 33: 랄테그라비어 t-부틸아민염의 제조
랄테그라비어 자유 히드록시(24.6 ㎎)를 에틸 아세테이트(0.250 ㎖) 중에 현탁시키고 tert-부틸아민(6.5 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 잘 진탕시키고 생성된 현탁액을 매 4 시간 스위치 전환되도록 프로그램된 전력원을 갖는 인큐베이터 및 Heidolph 진탕기를 사용하여 주변 온도와 50℃ 사이로 온도 순환시켰다. 약 72 시간 후, 과량의 용매를 주사기를 사용하여 경사여과하고 고체 잔류물을 진공 하에 주변 온도에서 약 24 시간 동안 건조하였다. 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 34: 랄테그라비어 tert-부틸아민염의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g), 이소-프로필 알콜(45 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 충전하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 40℃로 가열하고 tert-부틸아민(1300 ㎕)을 적하하였다. 대부분 용해되었고 무겁게 침전이 후속하여 발생하였다. 얻은 고체를 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 35: 랄테그라비어 tert-부틸아민염의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g), 에탄올(45 ㎖) 및 물(5 ㎖)을 충전하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 40℃로 가열하고 tert-부틸아민(1300 ㎕)을 적하하였다. 대부분 용해되었고 무겁게 침전이 후속하여 발생하였다. 침전물을 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 36: 랄테그라비어 tert-부틸아민염의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g) 및 아세톤(50 ㎖)을 충전하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 40℃로 가열하고 tert-부틸아민(1300 ㎕)을 적하하였다. 대부분 용해되었고 무겁게 침전이 후속하여 발생하였다. 침전물을 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 37: 랄테그라비어 tert-부틸아민염의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)을 충전하여 혼합물을 얻었다. 얻은 혼합물을 40℃로 가열하고 tert-부틸아민(1300 ㎕)을 적하하였다. 대부분 용해되었고 무겁게 침전이 후속하여 발생하였다. 침전물을 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 38: 랄테그라비어 tert-부틸아민염의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g), 에탄올(65 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 충전하여 혼합물을 얻었다. 얻은 혼합물을 40℃로 가열하고 에탄올(2 ㎖) 중의 tert-부틸아민(1300 ㎕) 용액을 적하하였다. 용해 후, 용액을 실온으로 냉각하였다. 침전이 발생하였고 얻은 고체를 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 39: 랄테그라비어 tert-부틸아민염의 제조
3구 환저 플라스크(100 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(5 g) 및 아세톤(75 ㎖)을 충전하여 혼합물을 얻었다. 얻은 혼합물을 교반하고 실온에서 용해하였다. 아세톤(2 ㎖) 중의 tert-부틸아민(1300 ㎕)을 적하하였다. 무겁게 침전이 후속하여 발생하였고 얻은 고체를 저압 하에 여과하고 55℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 40: 랄테그라비어 디에틸아민염의 제조
랄테그라비어 자유 히드록시(24.6 ㎎)를 에틸 아세테이트(0.250 ㎖) 중에 현탁하고 디에틸아민(6.4 ㎕)을 첨가한다. 혼합물을 잘 진탕시키고 고체를 가열하여 용해하였다. 생성된 용액을 매 4 시간 스위치 전환되도록 프로그램된 전력원을 갖는 인큐베이터 및 Heidolph 진탕기를 사용하여 주변 온도와 50℃ 사이로 온도 순환시켰다. 약 72 시간 후, 용매를 질소 흐름 하에 증발시키고 고체 잔류물을 진공 하에 주변 온도에서 약 24 시간 동안 건조하였다. 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 41: 랄테그라비어 디이소프로필아민염의 제조
랄테그라비어 자유 히드록시(25.2 ㎎)을 톨루엔(0.250 ㎖) 중에 현탁시키고, 디이소프로필아민(8.7 ㎕)을 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고 생성된 현탁액을 매 4 시간 스위치 전환되도록 프로그램된 전력원을 갖는 인큐베이터 및 Heidolph 진탕기를 사용하여 주변 온도와 50℃ 사이로 온도 순환시켰다. 약 72 시간 후, 과량의 용매를 주사기를 사용하여 경사여과하고 고체 잔류물을 진공 하에 주변 온도에서 약 24 시간 동안 건조하였다. 생성물을 XRPD로 규명하였다.
실시예 42: 랄테그라비어 자유 히드록시 A1형의 제조
pH 2가 얻어질 때까지 물 중의 랄테그라비어 칼륨 용액(약 3.4 g)을 2N HCl로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)/이소프로필 알콜(IPA)(400 ㎖/100 ㎖)의 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 증발시켰다. 랄테그라비어 자유 히드록시(3.1 g)를 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 43: 랄테그라비어 자유 히드록시 A1형의 제조
pH 2가 얻어질 때까지 물 중의 랄테그라비어 칼륨 용액(약 2 g)을 2N HCl로 산성화시켰다. 산성화된 용액을 MTBE(600 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 증발시켰다. 랄테그라비어 자유 히드록시(1.5 g)를 백색의 분말로서 얻었다.
실시예 44: 랄테그라비어 자유 히드록시 A2형의 제조
바이알(20 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시 A1형(500 ㎎) 및 시클로헥산(2.5 ㎖)을 충전하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 그 후 실온으로 냉각시켰다. 증류수(0.159 ㎖)를 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 침전시키고 저압 하에 여과로 분리하여 랄테그라비어 자유 히드록시 결정형 A2를 얻었다. 생성된 생성물은 XRPD로 랄테그라비어 자유 히드록시 A2형인 것으로 분석되었다.
실시예 45: 랄테그라비어 자유 히드록시 A3형의 제조
자석 교반기가 구비된 2 ℓ 플라스크에 랄테그라비어 자유 히드록시(23 g/26 g)를 충전하였다. 메탄올(1600 ㎖, 32 vol)을 첨가하고 생성된 슬러리를 환류로 가열하였다. 투명한 용액을 이로써 얻었다. 용액을 8 시간 동안 RT로 천천히 냉각시켜 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 여과하고 수집된 생성물을 메탄올(20 ㎖)로 세척하였다. 그 후, 생성물을 40℃에서 진공 하에 밤새 건조하여 랄테그라비어 자유 히드록시 A3형을 얻어다.
실시예 46: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 100 ㎖ 3구 환저 플라스크에 랄테그라비어 자유 히드록시(2 g) 및 THF(15 vol, 30 ㎖)를 충전하고, 투명한 핑크색 용액을 얻었다. H2O(2 vol) 중의 KOH 87.7%(277 ㎎, 1.05 당량) 용액을 적하하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 얼음 욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 2.5 시간 동안 교반하고, 0℃에서 여과시키고 분리된 고체를 차가운 THF(6 ㎖)로 세척하였다. 얻은 생성물을 40℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 얻었다.
실시예 47: 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 제조
기계적 교반기가 구비된 250 ㎖ 3구 환저 플라스크에 랄테그라비어 자유 히드록시(2 g) 및 THF(15 vol, 30 ㎖)를 충전하고, 투명한 핑크색 용액을 얻었다. H2O(2 vol) 중의 KOH 87.7%(277 ㎎, 1.05 당량) 용액을 적하하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 얼음 욕 내에서 0℃로 냉각시켰다. 랄테그라비어 칼륨 Ⅴ형의 시드를 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 2.5 시간 동안 교반하고, 0℃에서 여과시키고 차가운 THF(6 ㎖)로 세척하였다. 생성물을 동결건조기에서 건조하여 랄테그라비어 칼륨 결정형 Ⅴ를 생성하였다.
실시예 48: 랄테그라비어 메글루민염의 제조
3구 환저 플라스크(50 ㎖)에 랄테그라비어 자유 히드록시(300 ㎎), 메글루민(132 ㎎), THF(15 ㎖) 및 물(7.5 ㎖)을 충전하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 투명한 황색 용액을 얻었다. 용액을 증발시키고 60℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조하였다. 생성된 생성물을 XRPD로 규명하였다.

Claims (30)

  1. 삭제
  2. 8.0, 11.9, 18.2 및 26.6°2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 하기 도 2에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 121.9, 144.0, 149.3 및 170.3 ± 0.225 ppm에서의 신호를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학 이동 범위의 다른 신호 사이의 111.9, 134.0, 139.3 및 160.3 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체 13C NMR 스펙트럼; 하기 도 31에 도시된 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅴ.
    Figure 112014041451149-pct00038
    Figure 112014041451149-pct00039

    도 2 도 31
  3. 제2항에 있어서, 14.9, 19.8, 24.9, 27.7 및 28.9°2θ ± 0.2°2θ에서의 추가의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴; 하기 도 29에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도; 하기 도 30에 도시된 바와 같은 TGA 온도기록도; 하기 도 32에 도시된 바와 같은 FT 라만 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 하는 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅴ.
    Figure 112014041451149-pct00040
    Figure 112014041451149-pct00041

    도 29 도 30
    Figure 112014041451149-pct00042

    도 32
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기 위한, 제2항 또는 제3항에 따른 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅴ 및 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 랄테그라비어 나트륨, 랄테그라비어 칼슘, 랄테그라비어 tert-부틸 아민, 랄테그라비어 리튬, 랄테그라비어 디에틸아민, 랄테그라비어 디이소프로필아민 및 랄테그라비어 메글루민으로부터 선택되는 랄테그라비어 염 및 이의 고체 형태 중 임의의 하나를 칼륨 염기와 반응시키는 것을 포함하는 제2항 또는 제3항에 따른 랄테그라비어 칼륨의 결정형 Ⅴ의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 랄테그라비어 염 및 이의 고체를 칼륨 염기와 반응시키기 전에 랄테그라비어 자유 히드록시(free hydroxy)로 전환하는 것을 포함하는 방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
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