EP2755968A1 - Neue polymorphe form von raltegravir-kalium - Google Patents

Neue polymorphe form von raltegravir-kalium

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Publication number
EP2755968A1
EP2755968A1 EP12756733.7A EP12756733A EP2755968A1 EP 2755968 A1 EP2755968 A1 EP 2755968A1 EP 12756733 A EP12756733 A EP 12756733A EP 2755968 A1 EP2755968 A1 EP 2755968A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
raltegravir potassium
starting material
polymorphic
water
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12756733.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Max Born
Diana Fischer
Michaela ZWECKSTÄTTER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
Priority to EP12756733.7A priority Critical patent/EP2755968A1/de
Publication of EP2755968A1 publication Critical patent/EP2755968A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present invention relates to a novel polymorphic form of Raltegravir potassium, Raltegravir potassium Form IV, and a process for their preparation.
  • the invention further relates to the use of the novel polymorphic form of raltegravir potassium.
  • Raltegravir is an antiretroviral agent used in particular in the form of pharmaceutically acceptable salts, preferably as raltegravir potassium, optionally in combination with other antiretroviral agents for the treatment of HIV infection.
  • Raltegravir inhibits the strand transfer of HIV integrase, an HIV enzyme that integrates viral genetic material into human chromosomes.
  • raltegravir potassium Various polymorphic forms of raltegravir potassium are known which differ in their physicochemical properties and the manner of their preparation.
  • WO06060730 A2 and WO 06060712 A2 disclose (crystalline) potassium salts of raltegravir which differ in their physicochemical properties from the polymorph according to the invention.
  • WO201 1/024192 A2 discloses processes for the preparation of the crystalline polymorphic forms I to III of Raltegravir potassium, among others. from amorphous raltegravir using various solvents and synthetic steps.
  • the forms disclosed herein differ in their physicochemical properties from the subject matter of the present invention.
  • WO 2010/140156 A2 discloses inter alia polymorphic Raltegravir potassium of the form H1, which can also be prepared using various solvents and synthetic steps and differs in its physicochemical properties from the subject matter of the present invention.
  • a disadvantage of the preparation process of the substances described so far in the prior art is that the synthesis of the polymorphic / crystalline forms of the Raltegravir potassium is sometimes complicated.
  • the known forms are also disadvantageous in comparison with the polymorph according to the invention in terms of processability, hygroscopicity and stability from a pharmaceutical point of view.
  • Polymorphism in the context of the present invention refers to the ability of a substance to be present in more than one crystalline phase. These crystalline phases have different arrangements or conformations of the molecules in the crystal lattice. Therefore, polymorphs are different crystalline forms of the same pure substance in which the molecules have different arrangements or different configurations. Different polymorphs may differ in their physicochemical properties, such as melting point, solubility, X-ray diffraction pattern, etc. This may significantly affect the pharmaceutically-relevant properties (e.g., processability, solubility rate, chemical stability, etc.) for formulation of the drug into a solid dosage form.
  • pharmaceutically-relevant properties e.g., processability, solubility rate, chemical stability, etc.
  • hydration means the addition of water to ions or in the crystal lattice (water of crystallization).
  • the attached water is called water of hydration.
  • polymorphic forms of Raltegravir potassium can be characterized and distinguished from one another by analytical laboratory methods, such as X-ray diffractometric crystal structure analysis, Differential Scanning Calorimetry (DSC) and infrared spectrometry.
  • analytical laboratory methods such as X-ray diffractometric crystal structure analysis, Differential Scanning Calorimetry (DSC) and infrared spectrometry.
  • DSC Differential Scanning Calorimetry
  • infrared spectrometry infrared spectrometry.
  • the present invention provides a novel polymorph of Raltegravir potassium (referred to herein as Form IV) which has a hydrate water content of from 2.5% to 4.5%, preferably from 2.5% to 3.5%, most preferably from 2 , 7% to 3.3% and in particular from 3.2% to 3.3%.
  • Form IV a novel polymorph of Raltegravir potassium
  • the proportion of water of hydration in the formed polymorphic raltegravir potassium of Form IV is 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2% or 3.3%.
  • the polymorph according to the invention is present in crystalline form.
  • the crystal structure of polymorphic raltegravir potassium of Form IV can be characterized in the powder X-ray diffractogram.
  • the powder X-ray diffractogram recorded at room temperature (18-25 ° C) has characteristic peaks at 8.0 ° C 2Theta (2Th), 12.0 ° C 2Th, 14.9 ° C 2Th, 18.1 ° C. 2h, 26.3 ° C 2h and 26.6 ° C 2h, with an error rate of +/- 0.3 ° 2h.
  • the diffractogram may have further peaks.
  • the present invention also provides a process for the preparation of form IV polymorphic Raltegravir potassium.
  • the starting material is brought into contact with at least one fluid comprising water in a defined mass ratio of starting material to water.
  • a hydration of the starting material takes place.
  • the fluid can be water or a water-containing liquid.
  • the process according to the invention is characterized in that the mass ratio of starting material to water which is brought into contact with the starting material is in the range from 10: 2 to 10: 5 and preferably is in the range of 10: 2.5 to 10: 4 or 10: 2.8 to 10: 3.5 and in particular 10: 3.
  • the fluid is a water vapor-containing gas mixture.
  • the fluid is air having a relative humidity (RH) of between 1% and 100% or between 30% and 99% or between 60% and 99% or between 70% and 99% or of 80% considered favorable and used as a fluid.
  • RH relative humidity
  • amorphous raltegravir potassium is used as the starting material.
  • Preferred starting material is amorphous raltegravir potassium which is anhydrous or substantially anhydrous.
  • anhydrous or substantially anhydrous means that the water content of the starting material is less than 2.5%, preferably less than 2.4%, 2.3%, 2.2%, 2.1%, and most preferably less than 2.0%.
  • the hydration takes place at a temperature of 15 ° C to 35 ° C.
  • the hydration temperature is between 20 ° C and 25 ° C and especially between 21 ° C and 23 ° C, that is, the hydration can be carried out substantially at room temperature. It is considered advantageous in this context if the temperature is kept constant over the reaction time. Incidentally, the same applies to the relative humidity of the fluid, if this is made available as a water vapor-containing gas mixture.
  • the hydration reaction time is between 1 hour and 1, 200 hours.
  • the hydration reaction time is between 12 and 600 hours.
  • Particularly advantageous is a reaction time of 36 to 168 hours and in particular of 24 hours.
  • the temperature at which the hydration reaction is carried out remains constant throughout the selected reaction time.
  • a proportion of hydrated water in the formed polymorphic raltegravir potassium of form IV is from 2.5% to 4.5%, preferably from 2.5% to 3.5% and particularly preferably from 2.7% up to 3.3% and in particular from 3.2% to 3.3%.
  • the proportion of water of hydration in the formed polymorphic raltegravir potassium of Form IV is 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2% or 3.3%.
  • An embodiment of the process for the preparation of polymorphic Raltegravir potassium of Form IV considered advantageous as step (i) comprises contacting amorphous Raltegravir potassium as starting material with air having a relative humidity (RH) of 75% to 85% %, preferably 80%.
  • RH relative humidity
  • the bringing into contact takes place at a temperature of between 18 ° C and 25 ° C, in particular at 21 ° C.
  • the reaction time is assumed to be 10 to 48 hours for hydration.
  • the reaction time is preferably 18 to 26 hours, more preferably 24 hours.
  • polymorphic Raltegravir potassium form IV can be isolated. The process does not require any further purification or other synthesis or reaction steps.
  • An alternative process for preparing Form IV polymorphic raltegravir potassium provides that amorphous raltegravir potassium as starting material is contacted with water in liquid form as step (i) wherein the mass ratio of starting material to water is in the range of 10: 2.8 to 10: 3.5 and especially 10: 3.
  • step (ii) the mixture obtainable from step (i) is incubated at room temperature, ie a temperature of between 18 ° C and 25 ° C, preferably 19 ° C and 22 ° C, more preferably at a temperature of 21 ° C. Incubation is done in this step for between 12 and 48 hours. An incubation time of between 18 and 26 hours is considered preferred, while incubation for 24 hours proves to be most favorable. It has proven to be advantageous that the mixture obtained from step (i) is not actively mixed during the incubation period (for example by stirring or shaking).
  • step (iii) isolates form III polymorphic raltegravir potassium resulting from the hydration of raltegravir potassium as the starting material and the at least one fluid comprising water.
  • the reaction product has the powder X-ray diffractogram described above for Raltegravir potassium of Form IV and the hydrate water portions mentioned above for Raltegravir potassium of Form IV.
  • the starting material is anhydrous or substantially anhydrous amorphous raltegravir potassium as defined above.
  • the inventive method is characterized by a low cost of equipment and the renunciation of other agents than the products used.
  • the product raltegravir potassium of the formula IV obtained in the process, as defined above, is present in high purity and yield.
  • the present invention also encompasses the use of form IV raltegravir potassium, as set forth above, for the preparation of a pharmaceutical composition.
  • the invention relates to a use of form IV raltegravir potassium for use in medicine, in particular for the treatment of HIV infection.
  • the polymorphic form IV of raltegravir potassium according to the invention is characterized by a long-term stability in solid dosage forms which is excellent from a pharmaceutical point of view.
  • Raltegravir potassium form IV As defined above.
  • Raltegravir potassium form IV may be present in combination with one or more active substances, in particular in combination with one or more further retroviral inhibitor (s) or other suitable active ingredients.
  • the pharmaceutical composition is the Raltegravir potassium Form IV includes, for the treatment of HIV infection.
  • Form IV raltegravir potassium can be used as a combination antiretroviral integrase inhibitor in a combination preparation.
  • amorphous raltegravir potassium is stored in a weighing jar over a saturated aqueous ammonium chloride solution at 80% RH for 24 hours in a desiccator to produce Form IV polymorphic Raltegravir potassium from the amorphous starting material.
  • amorphous raltegravir potassium 500mg is mixed with 150mg of water and mixed in an agate mortar. The substance is placed in a brown glass jar with rubber stopper and incubated at room temperature for 24 hours. As a result, the starting material is completely hydrated to Form IV polymorphic raltegravir potassium.
  • the polymorphic form IV of the raltegravir potash of the invention which is obtainable in the above-described preparation processes, differs from the hitherto known forms I to III and H1 of the polymorphic raltegravir potassium.
  • Evidence for this is provided by crystal structure analysis of the substance in the powder X-ray diffractometer, wherein a sample of the product is scattered on a silicon single crystal and the measurement is performed at room temperature.
  • the found Form IV is crystalline and has an increased stability with reduced hygroscopicity. Also regarding Processability, chemical stability, flow behavior and compressibility represents the polymorph IV according to the invention or produced in the process according to the invention of Raltegravir potassium an improved variant of the active ingredient and differs significantly from the previously known polymorphic forms I - III and H1.
  • Incubation can be made of the same form, Form IV, of Raltegravir potassium. This can be demonstrated by the diffractometric measurements.
  • Fig. 1 shows a powder X-ray diffractogram.
  • the results of the diffraction measurements of the crystal structure of Raltegravir potassium Form IV, which was prepared by incubation of the starting material with a relative humidity gas or gas mixture and on the other hand of form IV raltegravir potassium, which in the Variant of the method was prepared in which the starting material was first mixed with water and then incubated over a corresponding reaction period.
  • the X-ray diffractograms show characteristic peaks at the same positions of the diffractogram. Thus, in both cases, it is the same substance which, as has been demonstrated, can be prepared in alternative procedures.
  • the inventive polymorphic Raltegravir potassium Form IV can thus be prepared in the same quality in two alternative procedures.
  • the present invention includes the following items: A process for producing form IV polymorphic raltegravir potassium, which comprises hydrating raltegravir potassium as a starting material by contacting the starting material with at least one fluid comprising water during a reaction time, wherein hydration of the
  • the starting material is amorphous raltegravir potassium.
  • a preferred embodiment of the process wherein the hydration at a temperature of between 15 ° C and 35 ° C, in particular between 15 ° C and 30 ° C, preferably between 20 ° C and 25 ° C, particularly preferably between 21 ° C and 23 ° C takes place.
  • steam-containing gas mixture in particular air having a relative humidity (rF) of between 1 and 100%, or between 30 and 95%, or between 60 and 90%, or between 70 and 95%, or 80%.
  • rF relative humidity
  • a preferred embodiment of the method wherein the fluid is water or a hydrous liquid.
  • reaction time for the hydration is between 1 hour and 1200 hours, in particular between 12 hours and 600 hours, preferably between 36 and 168 hours, particularly preferably 24 hours.
  • temperature is kept constant over the reaction time.
  • the fluid is a gas or gas mixture and wherein a relative moisture content of the gas or gas mixture is kept constant over the reaction time.
  • a variant of the method comprising the steps:
  • Starting material is anhydrous or substantially anhydrous.
  • Polymorphic Raltegravir Potassium of Form IV available in a method as previously described.
  • Form IV polymorphic raltegravir potassium showing, upon analysis of the crystal structure, a powder X-ray diffraction pattern with peaks at 8.0 ° 2Th, 12.0 ° 2Th, 14.9 ° 2Th, 18.1 ° 2Th, 26.3 ° 2Th and 26.6 ° 2Th, wherein the powder X-ray diffractogram is taken at room temperature, with an error rate of. +/- 0.3 ° 2Th,
  • Form IV polymorphic raltegravir potassium having a hydrate water content of from 2.5% to 4.5%, preferably from 2.5% to 3.5%, and more preferably from 2.7% to 3.3% and especially from 3 , 2% to 3.3%.
  • a pharmaceutical composition comprising Raltegravir potassium Form IV as defined above.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV, dadurch gekennzeichnet, dass eine Hydratisierung von Raltegravir-Kalium, als Ausgangsstoff vorgesehen ist, indem während einer Reaktionszeit der Ausgangsstoff mit mindestens einem Fluid umfassend Wasser in Kontakt gebracht wird, wobei eine Hydratisierung des Ausgangsstoffes erfolgt.

Description

Neue polymorphe Form von Raltegravir-Kalium
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form von Raltegravir- Kalium, Raltegravir-Kalium der Form IV, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung der neuen polymorphen Form von Raltegravir-Kalium.
Raltegravir ist ein antiretroviraler Wirkstoff, der insbesondere in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze, bevorzugt als Raltegravir-Kalium, ggf. in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von HIV- Infektionen verwendet wird. Raltegravir inhibiert den Strangtransfer von HIV- Integrase, einem HIV-Enzym, das virales Genmaterial in menschliche Chromosomen integriert.
Verschiedene polymorphen Formen von Raltegravir-Kalium sind bekannt, die sich hinsichtlich ihrer physikochemischen Eigenschaften und der Art ihrer Herstellung unterscheiden.
WO06060730 A2 und WO 06060712 A2 offenbaren (kristalline) Kaliumsalze von Raltegravir, die sich in ihren physikochemischen Eigenschaften vom erfindungsgemäßen Polymorph unterscheiden.
WO201 1 /024192 A2 offenbart Verfahren zur Herstellung der kristallinen polymorphen Formen I bis III des Raltegravir-Kaliums u.a. aus amorphem Raltegravir unter Verwendung diverser Lösungsmittel und Syntheseschritte. Die hierin offenbarten Formen unterscheiden sich in ihren physikochemischen Eigenschaften vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
WO 2010/140156 A2 offenbart u.a. polymorphes Raltegravir-Kalium der Form H1 , das ebenfalls unter Verwendung diverser Lösungsmittel und Syntheseschritte herstellbar ist und sich in seinen physikochemischen Eigenschaften vom Gegenstand der vorliegenden Erfindung unterscheidet. Nachteilig an den im Stand der Technik dargestellten Herstellungsverfahren der bisher beschriebenen Substanzen ist, dass sich die Synthese der polymorphen/kristallinen Formen des Raltegravir-Kaliums zum Teil aufwändig gestaltet. Die bekannten Formen sind im Vergleich zum erfindungsgemäßen Polymorph zudem hinsichtlich Verarbeitbarkeit, Hygroskopizität und Stabilität aus pharmazeutischer Sicht nachteilig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Form eines polymorphen Raltegravir-Kaliums zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile der bekannten Verfahren zur Herstellung der Formen I bis III und H1 des polymorphen Raltegravir-Kaliums überwindet. Des Weiteren soll eine neue polymorphe Form des Raltegravir-Kaliums zur Verfügung gestellt werden, die sich durch eine sehr gute Verarbeitbarkeit und Langzeitstabilität auszeichnet.
Mit Polymorphismus wird im Kontext der vorliegenden Erfindung die Fähigkeit einer Substanz, in mehr als einer kristallinen Phase vorzuliegen, bezeichnet. Diese kristallinen Phasen haben verschiedene Anordnungen bzw. Konformationen der Moleküle im Kristallgitter. Daher sind Polymorphe verschiedene kristalline Formen der gleichen Reinsubstanz, in denen die Moleküle verschiedene Anordnungen oder unterschiedliche Konfigurationen aufweisen. Unterschiedliche Polymorphe können in ihren physikochemischen Eigenschaften, wie bspw. Schmelzpunkt, Löslichkeit, Röntgen-Diffraktationsmuster usw. voneinander abweichen. Hierdurch können die pharmazeutisch relevanten Eigenschaften (z.B. Verarbeitbarkeit, Löslichkeitsrate, chemische Stabilität, etc.) für eine Formulierung des Wirkstoffs in eine feste Arzneiform wesentlich beeinflusst werden.
Im Kontext der vorliegenden Erfindung wird unter Hydratisierung die Anlagerung von Wasser an Ionen oder im Kristallgitter (Kristallwasser) verstanden. Das angelagerte Wasser wird als Hydratwasser bezeichnet.
Polymorphe Formen des Raltegravir-Kaliums können bspw. durch analytische Labormethoden, wie Kristallstrukturanalyse mittels Röntgen-Diffraktometrie, dynamische Differenzkalorimetrie (Differential Scanning Calorimetry - DSC) und Infrarot-Spektrometrie charakterisiert und voneinander unterschieden werden. Die verwendeten Medien für die Lösung des Ausgangsstoffes sowie die Art und Weise der Kristallisation beeinflussen die Herstellung der verschiedenen kristallinen Formen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Polymorph von Raltegravir-Kalium bereit (hierin als Form IV bezeichnet), welches einen Hydratwasseranteil von 2,5% bis 4,5%, bevorzugt von 2,5% bis 3,5%, besonders bevorzugt von 2,7% bis 3,3% und insbesondere von 3,2% bis 3,3% aufweist. Insbesondere liegt der Hydratwasseranteil im gebildeten polymorphen Raltegravir-Kalium der Form IV bei 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1 %, 3,2% oder 3,3%. Das erfindungsgemäße Polymorph liegt kristallin vor.
Die Kristallstruktur des polymorphen Raltegravir-Kaliums der Form IV kann im Pulver-Röntgen-Diffraktogramm charakterisiert werden. Das bei Raumtemperatur (18-25°C) aufgenommene Pulver-Röntgen-Diffraktogramm weist dabei charakteristische Spitzen bei 8,0°C 2Theta (2Th), 12,0°C 2Th, 14,9°C 2Th, 18,1 °C 2Th, 26,3°C 2Th und 26,6°C 2Th auf, bei einer Fehlerrate von +/-0,3°2Th. Das Diffraktogramm kann weitere Spitzen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt zudem ein Verfahren zur Herstellung von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV bereit. Während einer definierten Reaktionsdauer wird der Ausgangsstoff mit mindestens einem Fluid, umfassend Wasser in einem definierten Massenverhältnis von Ausgangsstoff zu Wasser, in Kontakt gebracht. Im Verfahren erfolgt eine Hydratisierung des Ausgangsstoffes.
Bei dem Fluid kann es sich um Wasser oder eine wasserhaltige Flüssigkeit handeln Das erfindungsgemäße Verfahren ist hierbei dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von Ausgangsstoff zu Wasser, das mit dem Ausgangsstoff in Kontakt gebracht wird, im Bereich von 10 : 2 bis 10 : 5 und bevorzugt im Bereich von 10 : 2,5 bis 10 : 4 oder 10 : 2,8 bis 10 : 3,5 liegt und insbesondere 10 : 3 ist.
Daneben ist in einer als günstig angesehenen Ausführungsform des Verfahrens vorgesehen, dass das Fluid ein wasserdampfhaltiges Gasgemisch ist. Insbesondere wird als Fluid Luft mit einer relativen Feuchte (rF) von zwischen 1 % und 100% oder zwischen 30% und 99% oder zwischen 60% und 99% oder zwischen 70% und 99% oder von 80% als günstig angesehen und als Fluid eingesetzt.
Als vorteilhaft erweist es sich, wenn als Ausgangsstoff amorphes Raltegravir Kalium verwendet wird. Bevorzugter Ausgangsstoff ist amorphes Raltegravir-Kalium, welches wasserfrei oder im wesentlichen wasserfrei ist. Hierbei bedeutet„wasserfrei" oder„im wesentlichen wasserfrei", dass der Wasseranteil des Ausgangstoffs weniger als 2,5%, bevorzugt weniger als 2,4%, 2,3%, 2,2%, 2,1 % und besonders bevorzugt weniger als 2,0% beträgt.
In dem Verfahren ist vorgesehen, dass die Hydratisierung bei einer Temperatur von 15°C bis 35°C erfolgt. Insbesondere hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Hydratisierung bei einer Temperatur von 15°C bis 30°C, besonders von 20°C bis 30 °C durchzuführen. Bevorzugt liegt die Hydratisierungstemperatur zwischen 20 °C und 25°C und insbesondere zwischen 21 °C und 23°C, das heißt, die Hydratisierung kann im Wesentlichen bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als vorteilhaft wird in diesem Zusammenhang angesehen, wenn die Temperatur über die Reaktionszeit konstant gehalten wird. Gleiches gilt im Übrigen für die relative Feuchte des Fluides, sofern dies als wasserdampfhaltiges Gasgemisch zur Verfügung gestellt wird.
Die Reaktionszeit für die Hydratisierung liegt zwischen 1 Stunde und 1 .200 Stunden. Insbesondere liegt die Reaktionszeit für die Hydratisierung zwischen 12 und 600 Stunden. Als besonders vorteilhaft erweist sich eine Reaktionszeit von 36 bis 168 Stunden und insbesondere von 24 Stunden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist dabei vorgesehen, dass die Temperatur, bei der die Hydratisierungsreaktion durchgeführt wird, während der gesamten gewählten Reaktionszeit konstant bleibt.
Wird im Verfahren ein Gas oder Gasgemisch als Fluid eingesetzt, so hat es vorteilhafte Auswirkungen auf die Hydratisierungsreaktion bzw. das Hydratisierungsergebnis, wenn der relative Feuchteanteil des Gases bzw. Gasgemisches über die Reaktionszeit konstant gehalten wird. Ein konstanter relativer Feuchteanteil bedingt auch eine gute Reproduzierbarkeit der Hydratisierungsergebnisse und erlaubt eine Standardisierung des Herstellungsverfahrens. Unter den vorstehend genannten Bedingungen wird während der Hydratisierungsreaktion ein Hydratwasseranteil im gebildeten polymorphen Raltegravir-Kalium der Form IV von 2,5% bis 4,5%, bevorzugt von 2,5% bis 3,5% und besonders bevorzugt von 2,7% bis 3,3% und insbesondere von 3,2% bis 3,3% erreicht. Insbesondere liegt der Hydratwasseranteil im gebildeten polymorphen Raltegravir-Kalium der Form IV bei 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1 %, 3,2% oder 3,3%.
Eine als vorteilhaft angesehene Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV umfasst als Schritt (i) ein in-Kontakt- bringen von amorphem Raltegravir-Kalium als Ausgangsstoff mit Luft mit einer relativen Feuchte (rF) von 75% bis 85%, bevorzugt von 80%. Das in Kontakt bringen erfolgt bei einer Temperatur von zwischen 18°C und 25°C, insbesondere bei 21 °C. Als Reaktionszeit wird eine Dauer von 10 bis 48 Stunden für die Hydratisierung angenommen. Bevorzugt liegt die Reaktionszeit bei 18 bis 26 Stunden, besonders bevorzugt bei 24 Stunden. Nach Ablauf der Hydratisierungs bzw. nach der gewählten Reaktionszeit, kann polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV isoliert werden. Das Verfahren bedarf hierzu keiner weiteren Aufreinigungs- oder sonstiger Synthese bzw. Reaktionsschritte.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV sieht vor, dass amorphes Raltegravir-Kalium als Ausgangsstoff mit Wasser in flüssiger Form als Schritt (i) in Kontakt gebracht wird, wobei das Massenverhältnis von Ausgangsstoff und Wasser im Bereich von 10 : 2,8 bis 10 : 3,5 liegt und insbesondere 10 : 3 ist.
In einem weiteren Schritt (ii) erfolgt eine Inkubation des aus Schritt (i) erhältlichen Gemischs bei Raumteperatur, d.h. einer Temperatur von zwischen 18°C und 25°C, bevorzugt 19°C und 22°C, mehr bevorzugt bei einer Temperatur von 21 °C. Die Inkubation erfolgt in diesem Schritt für zwischen 12 und 48 Stunden. Als bevorzugt wird eine Inkubationszeit von zwischen 18 und 26 Stunden angesehen, während 24 Stunden Inkubation sich als am günstigsten erweisen. Als vorteilhaft hat sich herausgestellt, dass das aus Schritt (i) erhaltene Gemisch während der Inkubationsdauer nicht aktiv (z.B. durch Rühren oder Schütteln) durchmischt wird. Nach Abschluss der Inkubation erfolgt in Schritt (iii) eine Isolation von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV , das aus der Hydratisierung von Raltegravir-Kalium als Ausgangsstoff und dem mindestens einen Fluid, umfassend Wasser, resultiert. Das Reaktionsprodukt weist das vorstehend für Raltegravir-Kalium der Form IV beschriebene Pulver-Röntgen-Diffraktogramm und die vorstehend für Raltegravir- Kalium der Form IV genannten Hydratwasseranteile auf.
In den zuvor beschriebenen Verfahren wird es als günstig angesehen, wenn der Ausgangsstoff wasserfreies bzw. im Wesentlichen wasserfreies amorphes Raltegravir-Kalium wie vorstehend definiert ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist gekennzeichnet durch einen geringen Apparateaufwand und den Verzicht anderer Agenzien als den eingesetzten Produkten. Das im Verfahren erhaltene Produkt Raltegravir- Kalium der Form IV, wie vorstehend definiert, liegt in hoher Reinheit und Ausbeute vor.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung von Raltegravir-Kalium der Form IV, wie zuvor ausgeführt, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft eine Verwendung von Raltegravir-Kalium der Form IV zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung einer HIV-Infektion.
Die erfindungsgemäße polymorphe Form IV von Raltegravir-Kalium ist gekennzeichnet durch eine aus pharmazeutischer Sicht hervorragende Langzeitstabilität in festen Arzneiformen.
Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Raltegravir-Kalium der Form IV, wie zuvor definiert, umfasst. Raltegravir-Kalium der Form IV, wie vorstehend definiert, kann dabei in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen, insbesondere in Kombination mit einem oder mehreren weiteren retroviralen Inhibitor(en) oder sonstigen geeigneten Wirkstoffen vorliegen. Insbesondere eignet sich die pharmazeutische Zusammensetzung, die Raltegravir-Kalium der Form IV umfasst, für die Behandlung von HIV-Infektionen. Raltegravir-Kalium der Form IV kann hier in einem Kombinationspräparat als antiretroviraler Integrase-Hemmer verwendet werden.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen dargestellt. Die gezeigten Ausführungsbeispiele dienen lediglich zur Verdeutlichung der Erfindung, diese wird jedoch nicht auf die in den Ausführungsbeispielen gezeigten Ausführungsformen beschränkt.
Beispiel 1 : Herstellung des Ralteqravir-Kaliums Form IV:
1 ,3 g amorphes Raltegravir-Kalium wird in einem Wägegläschen über einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung bei 80% rF für 24 Stunden im Exsikkator gelagert, um aus dem amorphen Ausgangsstoff polymorphes Raltegravir- Kalium der Form IV herzustellen.
Beispiel 2: Herstellung von Raltegravir-Kalium Form IV:
500mg amorphes Raltegravir-Kalium wird mit 150mg Wasser versetzt und in einem Achatmörser vermischt. Die Substanz wird in ein Braunglas-Gefäß mit Gummistopfen gegeben und bei Raumtemperatur für 24 Stunden inkubiert. Im Ergebnis wird der Ausgangsstoff vollständig zu polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV hydratisiert.
Die in den oben gezeigten Herstellungsverfahren erhältliche erfindungsgemäße polymorphe Form IV des Raltegravir- Kali ums unterscheidet sich von den bisher bekannten Formen I bis III und H1 des polymorphen Raltegravir-Kaliums. Nachweis hierfür wird durch Kristallstrukturanalyse der Substanz im Pulver-Röntgen- Diffraktometer geführt, wobei eine Probe des Produkts auf ein Silizium-Einkristall aufgestreut und die Messung bei Raumteperatur durchgeführt wird.
Gegenüber dem amorphen Ausgangsstoff Raltegravir-Kalium, das hygroskopisch und chemisch instabil ist, liegt die gefundene Form IV kristallin vor und weist eine erhöhte Stabilität bei verringerter Hygroskopizität auf. Auch hinsichtlich Verarbeitbarkeit, chemischer Stabilität, Fließverhalten und Verpressbarkeit stellt das erfindungsgemäße bzw. im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Polymorph IV von Raltegravir-Kalium eine verbesserte Variante des Wirkstoffes dar und unterscheidet sich wesentlich von den bisher bekannten polymorphen Formen I - III und H1 .
Durch die beiden alternativ anwendbaren Varianten des Herstellungsverfahrens,
1 . ) Inkubation des Ausgangsstoffes in einem eine definierte relative Feuchte aufweisenden Gas oder Gasgemisch, bzw.
2. ) Vermengen des Ausgangsstoffes mit einer definierten Menge Wasser vor
Inkubation kann die gleiche Form, Form IV, des Raltegravir-Kaliums hergestellt werden. Dies kann durch die diffraktometrischen Messungen nachgewiesen werden.
Fig. 1 zeigt ein Pulver-Röntgen-Diffraktogramm. Übereinandergelegt dargestellt sind die Ergebnisse der diffraktometrischen Messungen der Kristallstruktur von Raltegravir-Kalium der Form IV, das zum Einen durch Inkubation des Ausgangsstoffes mit einem eine relative Feuchte aufweisenden Gas oder Gasgemisch hergestellt wurde und zum anderen von Raltegravir-Kalium der Form IV, das in der Variante des Verfahrens hergestellt wurde, in der der Ausgangsstoff zunächst mit Wasser vermengt und danach über einen entsprechenden Reaktionszeitraum hin inkubiert wurde. Die Röntgen-Diffraktogramme zeigen charakteristische Spitzen an den gleichen Positionen des Diffraktogrammes. Es handelt sich somit in beiden Fällen um die gleiche Substanz, die, wie nachgewiesen wurde, in alternativen Verfahrensweisen hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße polymorphe Raltegravir-Kalium der Form IV kann somit in gleicher Qualität in zwei alternativen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die nachfolgenden Gegenstände: Ein Verfahren zur Herstellung von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV, bei dem eine Hydratisierung von Raltegravir-Kalium als Ausgangsstoff vorgesehen ist, indem während einer Reaktionszeit der Ausgangsstoff mit mindestens einem Fluid umfassend Wasser in Kontakt gebracht wird, wobei eine Hydratisierung des
Ausgangsstoffes erfolgt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens wobei, der Ausgangsstoff amorphes Raltegravir-Kalium ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei der Ausgangsstoff wasserfrei oder im Wesentlichen wasserfrei ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei die Hydratisierung bei einer Temperatur von zwischen 15°C und 35 °C, insbesondere von zwischen 15°C und 30 °C, bevorzugt von zwischen 20 °C und 25 °C, besonders bevorzugt von zwischen 21 °C und 23 °C erfolgt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei das Fluid ein
wasserdampfhaltiges Gasgemisch, insbesondere Luft mit einer relativen Feuchte (rF) von zwischen 1 und 100%, oder zwischen 30 und 95%, oder zwischen 60 und 90%, oder zwischen 70 und 95%, oder 80% ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei das Fluid Wasser oder eine wasserhaltige Flüssigkeit ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei das Massenverhältnis von Ausgangsstoff und Wasser, welches mit dem Ausgangsstoff in Kontakt gebracht wird, im Bereich von 10 : 2 bis 10 : 5 und bevorzugt im Bereich von 10 : 2,5 bis 10 : 4 oder 10 : 2,8 bis 10 : 3,5 liegt und insbesondere 10 : 3 ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei die Reaktionszeit für die Hydratisierung zwischen 1 Stunde und 1200 Stunden, insbesondere zwischen 12 Stunden und 600 Stunden, bevorzugt zwischen 36 und 168 Stunden, besonders bevorzugt 24 Stunden beträgt. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei die Temperatur über die Reaktionszeit konstant gehalten wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei das Fluid ein Gas oder Gasgemisch ist und wobei ein relativer Feuchteanteil des Gases bzw. Gasgemisches über die Reaktionszeit konstant gehalten wird.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens, wobei die Hydratisierung bis zu einem Hydratwasseranteil im gebildeten polymorphen Raltegravir-Kalium der Form IV von 2,5% bis 4,5%, bevorzugt von 2,5% bis 3,5% und besonders bevorzugt von 2,7% bis 3,3% und insbesondere von 3,2% bis 3,3% durchgeführt wird.
Eine Variante des Verfahrens, das die Schritte umfasst:
(i) das Inkontaktbringen von amorphem Raltegravir-Kalium als Ausgangsstoff mit Luft mit einer relativen Feuchte (rF) von 75% bis 85%, insbesondere 80%, bei einer Temperatur von zwischen 15 und 30 °C, insbesondere von 18 bis 25 °C und bevorzugt bei 20 °C bis 22 °C oder 21 °C für 12 bis 48 Stunden, bevorzugt für 18 bis 26 Stunden besonders bevorzugt für 24 Stunden,
(ii) Isolation von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV.
Eine alternative Variante des Verfahrens, das die Schritte umfasst:
(i) Mischen von amorphem Raltegravir-Kalium als Ausgangsstoff und Wasser im Massenverhältnis von 10 : 2,8 bis 10 : 3,5, insbesondere von 10 : 3,
(ii) Inkubation des resultierenden Gemisches bei einer Temperatur von
zwischen 19 und 22 °C, bevorzugt von 21 °C für zwischen 12 bis 48 Stunden, bevorzugt für zwischen 18 und 26 Stunden oder 24 Stunden, und
(iii) Isolation von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Varianten des Verfahrens, wobei der
Ausgangsstoff wasserfrei bzw. im wesentlichen wasserfrei ist. Polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV, erhältlich in einem wie zuvor beschriebenen Verfahren.
Polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV, das bei Analyse der Kristallstruktur ein Pulver-Röntgendiffraktogramm mit Peaks bei 8,0° 2Th, 12,0° 2Th, 14,9° 2Th, 18,1 ° 2Th, 26,3° 2Th und 26,6° 2Th, aufweist, wobei das Pulver-Röntgendiffraktogramm bei Raumtemperatur aufgenommen ist, mit einer Fehlerrate von. +/-0,3°2Th,
Polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV, das einen Hydratwasseranteil von 2,5% bis 4,5%, bevorzugt von 2,5% bis 3,5% und besonders bevorzugt von 2,7% bis 3,3% und insbesondere von 3,2% bis 3,3% aufweist.
Die Verwendung des vorbeschriebenen Raltegravir-Kaliums der Form IV, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
Raltegravir-Kalium der Form IV wie vorbeschrieben zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung einer HIV-Infektion.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Raltegravir-Kalium der Form IV wie zuvor definiert.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Hydratisierung von Raltegravir-Kalium, als Ausgangsstoff vorgesehen ist, indem während einer Reaktionszeit der Ausgangsstoff mit mindestens einem Fluid umfassend Wasser in Kontakt gebracht wird, wobei eine Hydratisierung des
Ausgangsstoffes erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet, dass
der Ausgangsstoff amorphes Raltegravir-Kalium ist, insbesondere wobei
der Ausgangsstoff wasserfrei oder im Wesentlichen wasserfrei ist.
3. Verfahren nach einem Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Hydratisierung bei einer Temperatur von 15°C bis 35°C, 15°C bis 30°C, 20 °C bis 25 °C oder von 21 °C bis 23 °C erfolgt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Fluid ein wasserdampfhaltiges Gasgemisch, insbesondere Luft mit einer relativen Feuchte (rF) von zwischen 1 und 100%, oder zwischen 30 und 95%, oder zwischen 60 und 90%, oder zwischen 70 und 95%, oder 80% ist,
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Fluid Wasser oder eine wasserhaltige Flüssigkeit ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Massenverhältnis von Ausgangsstoff und mit dem Ausgangsstoff in Kontakt gebrachtem Wasser im Bereich von 10 : 2 bis 10 : 5, oder 10 : 2,5 bis 10 : 4, oder 10 : 2,8 bis 10 : 3,5, oder 10 : 3 ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Reaktionszeit für die Hydratisierung zwischen 1 Stunde und 1200 Stunden, oder zwischen 12 Stunden und 600 Stunden, oder zwischen 36 und 168 Stunden, oder 24 Stunden beträgt, wobei optional die Temperatur über die Reaktionszeit konstant gehalten wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass
die Hydratisierung bis zu einem Hydratwasseranteil im gebildeten polymorphen Raltegravir-Kalium der Form IV von 2,5% bis 4,5%, oder von 2,5% bis 3,5% oder von 2,7% bis 3,3% oder von 3,2% bis 3,3% durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
umfassend die Schritte:
(i) das Inkontaktbringen von amorphem Raltegravir-Kalium als insbesondere wasserfreiem oder im Wesentlichen wasserfreiem Ausgangsstoff mit Luft mit einer relativen Feuchte (rF) von 75% bis 85% bei einer Temperatur von 18 °C bis 25 °C für 18 bis 26 Stunden, und
(ii) Isolation von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
umfassend die Schritte
(i) Mischen von amorphem Raltegravir-Kalium als insbesondere wasserfreiem oder im Wesentlichen wasserfreiem Ausgangsstoff und Wasser im Massenverhältnis zwischen 10 : 2,8 bis 10 : 3,5, oder 10 : 3,
(ii) Inkubation des resultierenden Gemisches bei einer Temperatur von 18°C bis 25 °C für 18 bis 26 Stunden, und
(iii) Isolation von polymorphem Raltegravir-Kalium der Form IV.
1 1 . Polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
12. Polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV,
gekennzeichnet durch
ein Pulver-Röntgendiffraktogramm mit Peaks bei 8,0° 2Th, 12,0° 2Th, 14,9° 2Th, 18,1 ° 2Th, 26,3° 2Th und 26,6° 2Th, wobei das Pulver-Röntgendiffraktogramm bei Raumtemperatur aufgenommen ist, mit einer Fehlerrate von +/-0,3°2Th.
13. Polymorphes Raltegravir-Kalium der Form IV nach Anspruch 1 1 oder 12,
gekennzeichnet durch
einen Hydratwasseranteil von 2,5% bis 4,5%, oder von 2,5% bis 3,5% oder von 2,7% bis 3,3% oder von 3,2% bis 3,3%.
14. Verwendung von Raltegravir-Kalium der Form IV wie in einem der Ansprüche 12 bis 13 definiert, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
15. Raltegravir-Kalium der Form IV wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung einer HIV-Infektion.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Raltegravir-Kalium der Form IV, wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert.
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