DE60112729T2 - Hcl-salze von 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen offenbart wird, dass sie hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung aufweisen. Die Verbindung von Beispiel 30 der EP 0 306 228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend auch als „Verbindung 1" bezeichnet).
  • Die Internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen der EP 0 306 228 , insbesondere das Maleinsäuresalz.
  • Es wurde nun entdeckt, dass Verbindung 1 ein neues, nicht solvatisiertes Hydrochloridsalz (nachstehend auch als das „Hydrochlorid" bezeichnet) bildet, das besonders stabil und daher zur Massenherstellung und -handhabung geeignet ist. Überraschenderweise ist das Hydrochlorid als nicht hygroskopisch angezeigt und weist eine gute wässrige Löslichkeit auf. Außerdem ist das Hydrochlorid in wässriger Lösung stabil und zerfällt darin nicht. Ferner kann es mit einem leistungsfähigen, wirtschaftlichen und wiederholbaren Verfahren, das für die Herstellung in großem Maßstab besonders geeignet ist, hergestellt werden.
  • Ferner weist das neue Hydrochlorid nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf und ist insbesondere als nützlich bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Leiden und bestimmten Komplikationen dadurch angezeigt.
  • Dem gemäß stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Hydrochlorid bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es:
    • (i) ein Infrarotspektrum bereitstellt, welches Peaks bei etwa 1745, 1516, 1257, 1056 und 803 cm–1 enthält;
    • (ii) ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungs(XRPD)-Muster bereitstellt, welches Peaks bei etwa 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 und 29,4 °2θ enthält; und/oder
    • (iii) ein Ramanspektrum bereitstellt, welches Peaks bei etwa 1314, 1242, 1185, 918 und 404 cm–1 enthält.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Hydrochlorid ein Infrarotspektrum bereit, welches im Wesentlichen 1, die Banden bei 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 und 505 cm–1 aufweist, entspricht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Hydrochlorid ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungs-Muster (XRPD) bereit, welches im Wesentlichen 2, die nachstehende charakteristische Beugungswinkel und relative Intensitäten aufweist:
    10,1 (4,9), 11,8 (1,5,2), 12,4 (8,1), 13,4 (24,7), 14,0 (4,5), 14,6 (2,6), 15,0 (10), 16,1 (38,2), 16,3 (91,6), 17,2 (28), 17,7 (69), 18,1 (49,5), 19,3 (14,2), 19,6 (46,1), 20,4 (14,2), 20,9 (6,9), 21,2 (24,9), 22,2 (100), 22,4 (72,5), 22,7 (36,4), 23,6 (98,2), 23,8 (79,8), 24,8 (49,1), 25,5 (10,6), 26,1 (18,9), 26,4 (35,9), 27,1 (35,2), 27,4 (22,9), 28,1 (32,6), 29,4 (32,9), 30,0 (18,8), 30,6 (21,4), 31,1 (11,8), 32,1 (20), 32,6 (20,5), 33,0 (19,8), 33,9 (23,5) und 34,5 (29,6 %) °2θ, entspricht.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt das Hydrochlorid ein Ramanspektrum bereit, welches im Wesentlichen 3, die Banden bei 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302 und 262 cm–1 aufweist, entspricht.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst das in reiner Form isolierte oder mit anderen Materialien gemischte Hydrochlorid.
  • Daher wird in einer Ausführungsform das Hydrochlorid in isolierter Form bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Hydrochlorid in reiner Form bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Hydrochlorid in kristalliner Form bereitgestellt.
  • Wie vorstehend angezeigt, ist das Hydrochlorid nicht hygroskopisch.
  • Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids bereit, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung 1) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer Chlorwasserstoffquelle umgesetzt wird und anschließend das Hydrochlorid erhalten wird.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in einer trockenen Stickstoffatmosphäre.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein Alkanol, beispielsweise Propan-2-ol, oder ein Kohlenwasserstoff wie z. B. Toluol, ein Keton wie z. B. Aceton, ein Ester wie z. B. Ethylacetat, ein Ether wie z. B. Tetrahydrofuran, ein Nitril wie z. B. Acetonitril, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie z. B. Dichlormethan.
  • Günstigerweise ist die Chlorwasserstoffquelle eine Lösung von Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, üblicherweise dem Reaktionslösungsmittel wie z. B. Propan-2-ol. In einer anderen Ausführungsform kann die Chlorwasserstoffquelle durch konzentrierte Salzsäure oder wässrige Verdünnungen von konzentrierter Salzsäure, die zum Bereitstellen des gewünschten Produkts geeignet verdünnt sind, bereitgestellt werden, obgleich konzentrierte Salzsäure bevorzugt wird.
  • Es wird in Betracht gezogen, dass das Hydrochlorid mit den vorstehend genannten Reaktionen in Gegenwart kleiner Mengen von Wasser hergestellt werden kann, die Reaktion wird aber, wie erwähnt, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt, obgleich jede günstige Temperatur, die das gewünschte Produkt bereitstellt, verwendet werden kann. Eine bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von 20-120 °C, wie z. B. 30 °C bis 80 °C, beispielsweise 70 °C.
  • Das Gewinnen der gewünschten Verbindung umfasst im Allgemeinen die Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, günstigerweise dem Reaktionslösungsmittel, üblicherweise durch Abkühlen auf eine Temperatur im Bereich von 0 °C bis 40 °C, beispielsweise 20 °C.
  • In einer bevorzugten Form umfasst das Gewinnen ein anfängliches Abkühlen auf eine erste Temperatur, wie z. B. 35 °C bis 70 °C, vorzugsweise 50 °C bis 60 °C, wodurch das Starten der Kristallisation ermöglicht wird, und anschließend Abkühlen auf eine zweite Temperatur, geeigneterweise im Bereich von 0 °C bis 40 °C, um die Kristallisation abzuschließen.
  • Die Kristallisation kann auch durch Impfen mit Kristallen des Hydrochlorids gestartet werden, dies ist jedoch nicht wesentlich.
  • Verbindung 1 wird gemäß bekannten Verfahren hergestellt, wie z. B. denjenigen, die in EP 0 306 228 und in WO 94/05659 offenbart sind.
  • Wenn hier verwendet, umfasst der Begriff „Prophylaxe von mit Diabetes mellitus verbundenen Leiden" die Behandlung von Leiden wie z. B. Insulinresistenz, pathologische Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie und Gestationsdiabetes.
  • Wenn hier verwendet, werden die Begriffe, die sich auf Hygroskopizität beziehen, gemäß bekannten Kriterien verwendet, wie sie in J. C. Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69 dargelegt sind, worin die Hygroskopizität mit Bezug auf die prozentuelle Gewichtszunahme einer Testverbindung unter kontrollierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen (25 °C und 75 % relative Feuchtigkeit) klassifiziert wird, wobei es der Testverbindung ermöglicht worden ist, ein näherungsweise konstantes Gewicht anzunehmen: es wird folgende Klassifizierung verwendet:
    Prozentuelle Gewichtszunahme Klassifizierung
    < 2 % nicht hygroskopisch
    2-10 % leicht hygroskopisch
    10-20 % mäßig hygroskopisch
    > 20 % sehr hygroskopisch
  • Um Zweifel zu vermeiden, haben die Begriffe „nicht hygroskopisch", „leicht hygroskopisch", „mäßig hygroskopisch" und „sehr hygroskopisch", wenn sie hier verwendet werden, die durch die vorstehend genannten Kriterien festgelegten Bedeutungen.
  • Ferner kann der Begriff „leicht hygroskopisch" insbesondere eine Verbindung bezeichnen, die unter den vorstehend genannten Kriterien eine prozentuelle Gewichtszunahme mit einem der folgenden Werte aufweist: 2-9 %, 2-8 %, 2-7 %, 2-6 %, 2-5 %, 2-4 % und 2-3 %.
  • Diabetes mellitus bedeutet vorzugsweise Typ II-Diabetes mellitus.
  • Mit Diabetes verbundene Leiden umfassen Hyperglykämie, Insulinresistenz und Obesitas. Weitere mit Diabetes verbundene Leiden umfassen Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose, bestimmte Essstörungen, insbesondere die Steuerung von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Subjekten, die an mit Unternährung verbundenen Störungen wie z. B. Anorexia nervosa, oder an mit Überernährung verbundenen Störungen wie z. B. Obesitas und Anorexia bulimia leiden. Weitere mit Diabetes verbundene Leiden umfassen das Syndrom der polycystischen Ovarien und die Steroid induzierte Insulinresistenz.
  • Die Komplikationen durch mit Diabetes mellitus verbundene Leiden, die hier eingeschlossen sind, umfassen Nierenerkrankungen, insbesondere mit der Entwicklung von Typ II-Diabetes verbundene Nierenerkrankungen, einschließlich diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium.
  • Wie vorstehend erwähnt, weist die Verbindung der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften auf. Dem gemäß stellt die vorliegende Erfindung das Hydrochlorid zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff bereit.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung das Hydrochlorid zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Leiden und bestimmten Komplikationen dadurch bereit.
  • Das Hydrochlorid kann per se oder, vorzugsweise, als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden. Die Formulierung des Hydrochlorids ist im Allgemeinen wie für Verbindung 1 in den vorstehend genannten Veröffentlichungen offenbart.
  • Dem gemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Hydrochlorid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, bereit.
  • Das Hydrochlorid wird üblicherweise in Form von Einheitsdosen verabreicht.
  • Der Wirkstoff kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, üblicherweise jedoch auf dem oralen oder dem parenteralen Weg. Für eine solche Verwendung wird die Verbindung üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten angewendet werden, obgleich die genaue Form der Zusammensetzung selbstverständlich von der Art der Verabreichung abhängen wird.
  • Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden in geeigneter Weise für orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst, und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, werden bevorzugt, da sie für die allgemeine Anwendung einfacher sind.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise in einer Einheitsdosis vorgelegt und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren beschichtet sein.
  • Geeignete Füllstoffe zur Verwendung umfassen Cellulose, Mannit, Lactose und weitere ähnliche Stoffe. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate wie z. B. Natriumstärkeglykolat. Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
  • Feste orale Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens und dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff gleichmäßig in jenen Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen von Füllstoffen verwenden. Solche Vorgänge sind selbstverständlich im Stand der Technik herkömmlich.
  • Orale Flüssigpräparate können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder können als Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise Suspensionsmittel wie Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgierungsmittel wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht wässrige Träger (die Speiseöle umfassen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, wenn gewünscht, herkömmliche geschmacksgebende und farbgebende Mittel.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosenformen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen sterilen Träger enthalten, hergestellt. In Abhängigkeit von Träger und Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden üblicherweise durch Lösen des Wirkstoffs in einem Träger und Filtersterilisieren und anschließendes Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise werden auch Hilfsstoffe, wie z. B. ein lokales Anästhetikum, Konservierungsmittel und Pufferstoffe in dem Träger gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass der Wirkstoff in dem Träger suspendiert wird anstatt darin gelöst zu werden, und dass er vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger durch Einwirken von Ethylenoxid sterilisiert wird.
  • Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
  • Nach gängiger Praxis werden die Zusammensetzungen üblicherweise von einer geschriebenen oder gedruckten Gebrauchsanleitung für die betreffende medizinische Behandlung begleitet werden.
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl für humane als auch für veterinäre Verwendung: beispielsweise umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinär verträgliches Salz.
  • Der Wirkstoff kann in günstiger Weise als eine wie vorstehend definierte pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, und dies bildet eine bestimmte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Hydrochlorids bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Leiden und bestimmten Komplikationen dadurch bereit.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Leiden und bestimmten Komplikationen dadurch kann das Hydrochlorid in Mengen genommen werden, die Verbindung 1 in geeigneten Dosen bereitstellen, so wie diejenigen, die in EP 0 306 228 und in WO 94/05659 offenbart sind.
  • Bei den vorstehend genannten Behandlungen sind keine toxikologischen Nebenwirkungen der Verbindungen der Erfindung angezeigt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, beschränken sie aber in keiner Weise.
  • Beispiel 1: Herstellung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (6,0 g) und Propan-2-ol (120 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und auf 50 °C erwärmt. Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Propan-2-ol (5-6 N, 5,0 ml) wurde zugegeben und das gerührte Gemisch wurde auf 70 °C erwärmt, wobei bei diesem Punkt eine klare Lösung beobachtet wurde. Nach dem Abkühlen auf 45 °C über einen Zeitraum von einer Stunde wurde die entstandene trübe Lösung auf 60 °C erwärmt und über einen Zeitraum von 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die entstandene dicke weiße Suspension wurde auf 30 °C abgekühlt und das feste Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Propan-2-ol (25 ml) gewaschen und unter Unterdruckbedingungen über Phosphorpentoxid 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben (5,7 g).
    Schmelzpunkt 168-170 °C
    DSC: TBeginn = 166,6 °C, TMaximum = 169,5 °C Elementaranalyse:
    Figure 00090001
    • Ionisches Chlor: zu 9,0 % (Gew./Gew.) bestimmt (Theorie für C18H20N3O3SCl: 9,0 % (Gew./Gew.))
    • Wassergehalt: unter Verwendung einer Karl-Fischer-Apparatur zu 0,2 % (Gew./Gew.) bestimmt.
  • Beispiel 2: Herstellung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (4,0 g) und Propan-2-ol (100 ml) wurde gerührt und auf 70 °C erwärmt. Konzentrierte Salzsäure (1,1 ml) wurde zu dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben, von dem beobachtet wurde, dass es nach etwa 3 Minuten eine klare Lösung ergab. Die gerührte Lösung wurde auf 58 °C abgekühlt und dann 1 Stunde bei einer Temperatur von zwischen 58 und 60 °C gehalten. Die entstandene weiße Suspension wurde auf 30 °C abgekühlt und das feste Produkt durch Filtration gewonnen, mit Propan-2-ol (20 ml) gewaschen und unter Unterdruckbedingungen über Phosphorpentoxid 64 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen, kristallinen Feststoff zu ergeben (4,3 g).
  • Hygroskopizität des Hydrochlorids
  • Eine Probe des gemäß Beispiel 1 hergestellten Hydrochloridsalzes (279 mg) wurde über einen Zeitraum von 43 Tagen bei 21 °C einer Atmosphäre von 75 % relativer Feuchtigkeit ausgesetzt. Die Probe nahm während dieses Zeitraums konstantes Gewicht an. Die prozentuelle Gewichtszunahme der Probe wurde zu 0,4 % beobachtet.
  • Schlussfolgerung
  • Das Hydrochloridsalz ist nicht hygroskopisch.
  • Wässrige Stabilität und Löslichkeit des Hydrochlorids
  • 50 mg des Salzes wurden in einen 20 ml Messkolben gegeben und Wasser wurde in Aliquots von 2,5 ml zugegeben. Die Probe wurde nach jeder nachfolgenden Zugabe von Wasser bei 21 °C mit Ultraschall behandelt, um das Auflösen zu unterstützen, und dann untersucht. Wenn eine klare Lösung erhalten war, wurde die näherungsweise Löslichkeit in mg/ml berechnet. Die Lösung wurde dann in stündlichen Zeitabschnitten auf Anzeichen von nachfolgender Trübung oder Präzipitation untersucht.
    Insgesamt zugegebenes Wasser (ml) Beobachtung
    2,5 ml trübe Suspension
    5,0 ml hauptsächlich klar, nur teilweise trüb
    7,5 ml klare Lösung erhalten. Blieb nach weiteren 2 Stunden Stehen bei 21 °C klar. Näherungsweise Löslichkeit 7 mg/ml.
  • Schlussfolgerung
  • Der weiße, kristalline Feststoff löste sich leicht, um eine klare Lösung mit einer guten wässrigen Stabilität zu ergeben. Die Lösung blieb nachfolgend klar, ohne Anzeichen von Präzipitation oder Trübung der Lösung. Dieses Ergebnis bestätigt ein früheres Experiment mit einer anderen Probe der Hydrochlorids, das ebenfalls gute Löslichkeit anzeigte und eine klare Lösung ohne Anzeichen von Präzipitation oder Trübung der Lösung bereitstellte.
  • Bei dem Produkt von Beispiel 1 aufgezeichnete kennzeichnende Daten
  • A Infrarot
  • Das IR-Spektrum (1) wurde an einer Einbettung in Flüssigparaffin unter Verwendung eines Perkin-Elmer 1720x FTIR-Geräts mit einer Auflösung von 2 cm–1 aufgezeichnet. Das erhaltene Spektrum wird in 1 gezeigt. Banden wurden bei:
    1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 und 505 cm–1 beobachtet.
  • B Pulver-Röntgenstrahlenbeugung (XRPD)
  • Das XRPD-Muster des Hydrochlorids (2) wurde unter Verwendung folgender Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittweite: 0,02 °2θ, Zeit pro Schritt: 10,0 Sekunden.
  • Charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten sind in Tabelle 1 aufgezeichnet.
  • Tabelle 1.
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • C Raman
  • Das Ramanspektrum (3) wurde an der Probe in einem Glasfläschchen mit einem Perkin-Elmer 2000R FT-Raman System mit einer Auflösung von 4 cm–1 aufgezeichnet. Die Anregung wurde mit einem Nd:YAG-Laser (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe von 400 mW durchgeführt. Banden wurden bei:
    3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 cm–1 beobachtet.

Claims (9)

  1. Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass sie: (i) ein Infrarotspektrum bereitstellt, welches Peaks bei etwa 1745, 1516, 1257, 1056 und 803 cm–1 enthält; (ii) ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungs(XRPD)-Muster bereitstellt, welches Peaks bei etwa 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 und 29,4 °2θ enthält; und/oder (iii) ein Ramanspektrum bereitstellt, welches Peaks bei etwa 1314, 1242, 1185, 918 und 404 cm–1 enthält.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Hydrochlorid ein Infrarotspektrum mit Banden im Wesentlichen bei 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 und 505 cm–1 bereitstellt.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Hydrochlorid ein Pulver-Röntgenstrahlenbeugungs-Muster (XRPD) bereitstellt, welches im Wesentlichen nachstehende charakteristische Beugungswinkel und relative Intensitäten aufweist: 10,1 (4,9), 11,8 (15,2), 12,4 (8,1), 13,4 (24,7), 14,0 (4,5), 14,6 (2,6), 15,0 (10), 16,1 (38,2), 16,3 (91,6), 17,2 (28), 17,7 (69), 18,1 (49,5), 19,3 (14,2), 19,6 (46,1), 20,4 (14,2), 20,9 (6,9), 21,2 (24,9), 22,2 (100), 22,4 (72,5), 22,7 (36,4), 23,6 (98,2), 23,8 (79,8), 24,8 (49,1), 25,5 (10,6), 26,1 (18,9), 26,4 (35,9), 27,1 (35,2), 27,4 (22,9), 28,1 (32,6), 29,4 (32,9), 30,0 (18,8), 30,6 (21,4), 31,1 (11,8), 32,1 (20), 32,6 (20,5), 33,0 (19,8), 33,9 (23,5) und 34,5 (29,6 %) °2θ.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Hydrochlorid ein Ramanspektrum mit Banden im Wesentlichen bei 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302 und 262 cm–1 bereitstellt.
  5. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung 1) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer Chlorwasserstoffquelle umgesetzt wird und anschließend das Hydrochlorid erhalten wird.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als ein therapeutischer Wirkstoff.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Leiden und bestimmten Komplikationen dadurch.
  9. Arzneimittel, umfassend das Hydrochlorid gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
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