CZ20023074A3 - Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny - Google Patents
Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023074A3 CZ20023074A3 CZ20023074A CZ20023074A CZ20023074A3 CZ 20023074 A3 CZ20023074 A3 CZ 20023074A3 CZ 20023074 A CZ20023074 A CZ 20023074A CZ 20023074 A CZ20023074 A CZ 20023074A CZ 20023074 A3 CZ20023074 A3 CZ 20023074A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- pyridyl
- ethoxy
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Uvedený vynález se týká nového farmaceutického prostředku, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku a jeho použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropský patent publikačního čísla 0 306 228 se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých je uvedeno, že mají hypoglykemickou a hypolipidemickou účinnost. Sloučenina z příkladu 30 EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (bude zde nadále označována jako „ sloučenina I „).
Mezinárodní dokument publikačního čísla WO 94/05659 uvádí určité soli sloučenin z EP 0 306 228 a obzvláště sůl kyšelíny maleinové.
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina I tvoří novou, nesolvatovanou hydrochloridovou sůl(bude zde nadále označena jako „hydrochlorid), že je obzvlášť stálá, a proto vhodná pro hromadnou přípravu a manipulaci. Překvapivě je hydrochlorid uveden jako nehygroskopický a vykazuje dobrou rozpustnost ve vodě. Navíc je hydrochlorid stabilní ve vodném roztoku a
nedisociuje v něm. Také může být připraven efektivním, ekonomickým a opakovatelným způsobem, zvláště vhodným pro velkovýrobu .
Podstata vynálezu
Nový hydrochlorid má tedy využitelné farmaceutické vlastnosti a obzvlášť je indikován jako vhodný k použití pro léčení a/nebo prevenci cukrovky (diabetes mellitus), stavů spojených s cukrovkou a jistých komplikací z ní.
Proto přítomný vynález poskytuje hydrochlorid 5—[4— [2—
-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, který je charakterizován následujícím:
(i) poskytuje infračervené spektrum, obsahující píky při asi 1745, 1516, 1257, 1056, a 803 cm'1;
(ii) poskytuje obraz rentgenové práškové dif.rakce (XRPD) obsahující píky při asi 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 a 29,4 °2Θ; a/nebo (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při asi 1314, 1242, 1185, 918 a 404 cm'1 .
Výhodným znakem je, že hydrochlorid poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obr. 1.
Výhodným znakem je, že hydrochlorid poskytuje obraz rentgenové práškové difrakce (XRPD) v podstatě podle obr. 2.
Dalším znakem je, že hydrochlorid poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obr. 3.
« « · !· ♦ · · · « « 9 9 · 9 ·
9 · 9 · · 9 9' · · · ·
Předkládaný vynález zahrnuje hydrochlorid izolovaný v čisté: formě nebo smíchaný s dalšími materiály.
Jedním znakem je, že hydrochlorid je poskytován v izolované formě.
Dalším znakem je, že hydrochlorid je poskytován v čisté formě.
Ještě dalším znakem je, že hydrochlorid je poskytován v krystalické formě.
Jak bylo zmíněno výše, hydrochlorid je nehygroskopický. Vynález dále zahrnuje v podstatě nehydratované a nehygroskopické,' (nebo slabě hygroskopické) hydrochloridové soli 5— [4—
-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
Vynález též poskytuje způsob přípravy hydrochloridu, vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino) ethoxy ] benzyl ] thiazolidin-2 , 4-dion (sloučenina I) nebo jeho sůl, s výhodou dispergovaná či rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chlorovodíku a tím se získá hydrochlorid.
Přednostně se reakce provádí za bezvodých podmínek, například v suché dusíkové atmosféře.
Vhodným rozpouštědlem je alkanol, například 2-propanol, nebo uhlovodík jako je toluen, keton, jako je aceton, ester, jako je ethylacetát, ether jako je tetrahydrofuran, nitril, jako je acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan.
í • · . · · · · , »
Je vhodné, aby zdrojem chlorovodíku byl roztok chlorovodíku v náležitém rozpouštědle, obvykle reakčnim rozpouštědle, například 2-propanolu. Alternativně může být zdrojem chlorovodíku koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo vodný; roztok koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která má vhodné ředění k získání požadovaného produktu, avšak koncentrované kyselině chlorovodíkové je dávána přednost.
Musí být vzato v úvahu, že hydrochlorid může být vyroben ve výše zmíněných . reakcích za přítomnosti ;malého množství vody, ale jak bylo uvedeno, přednost má reakce za bezvodých podmínek.
Reakce je obvykle, prováděna při teplotě místnosti, nebo za zvýšené teploty, avšak může být použita jakákoliv vhodná teplota, za které může být požadovaný produkt vyroben. Preferovaná teplota je v rozsahu 20 °C až 120 °C, jako od 30 °C do 80 °C, například 70 °C.
Izolace požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystaiizaci z vhodného rozpouštědla, vhodně z reakčního rozpouštědla, obvykle zchlazením na teplotu v rozmezí od 0 °C do 40 °C, například 20 °C.
Výhodná forma získání zahrnuje počáteční chlazení na první teplotu, jako od 35 °C do 70 °C, výhodně od 50 °C do 60 °C, tím je umožněna iniciace krystalizace a pro dokončení krystalizace chlazení na druhou teplotu, s výhodou v rozsahu od 0 °C do 40 °C.
Krystalizace může být také iniciována zaočkováním krystaly hydrochloridu, ale toto není nezbytné.
··' ···· 9 9' < 9
Sloučenina I je připravena v souladu se známými procedurami, jak je lze nalézt v EP 0 306 228 a WO 94/05659,. Popisy EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty v odkazech.
Když je zde užit termín „profylaxe stavů spojených s cukrovkou zahrnuje léčbu stavů, jako je insulinová rezistence, porušená tolerance glukózy, hyperinsulinemie a těhotenská cukrovka.
Jsou-li na tomto místě užity termíny vztahující sek hygroskopicitě, jsou použity v souladu se známými kriterii jak jsou udána v J.C. Callahan a kol., Drug Development and Industrial Pharmacy 8(3), 355 až 369 (1982), který klasifikuje hygroskopicitu s ohledem na procentní přírůstek hmotnosti testované sloučeniny při řízených podmínkách teploty a vlhkosti (25 °C a 75% relativní vlhkost), kde testovaná sloučenina byla ponechána v přibližně konstantní hmotnosti. Je použita následující klasifikace:
% hmotnostní přírůstek <2%
2% až 10%
10% až 20% >20% klasifikace nehydroskopický slabě hygroskopický středně hygroskopický silně hygroskopický
K vyloučení pochyb při užívání termínů „nehygroskopický, „slabě hygroskopický, „středně hygroskopický, „silně hygroskopický, musíme smysl definovat podle výše zmíněných kritérií.
ϊ ·9. . *·
0* ··> ♦ «♦ slabě hygroskopický může být vykazující hmotnostně procentní zmíněných kritérií, kterékoliv z %, 2% až 6%, 2% až 5%, 2% až 4% a
Kromě toho, termínem „ zejména míněna sloučenina, přírůstek pod hodnotou výše 2% až 9%, 2% až 8%, 2% až 7 2% až 3% .
Cukrovkou je především míněna cukrovka typu II.
Mezi stavy doprovázející cukrovku je zahrnuta hyperglykémie, insulinová rezistence a. obezita. Další- stavy doprovázející cukrovku zahrnují vysoký tlak (hypertenzi), kardiovaskulární onemocnění, zvláště aterosklerózu, jisté stravovací poruchy, obzvláště regulaci apetitu a příjmu potravy u subjektů trpících doprovodnými poruchami s nedostatečným příjmem potravy, jako je mentální anorexie, a doprovodné poruchy s přejídáním, jako je obezita a anorexie - bulimie. Další stavy doprovázející cukrovku zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou insulinovou rezistenci. .
Komplikace podmíněně doprovázející cukrovku zahrnují zde včleněné ledvinové nemoci, specielně ledvinová onemocnění doprovázená vývojem cukrovky typu II, včetně diabetické neuropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné fáze. onemocnění ledvin.
Jak bylo zmíněno výše, má sloučenina podle vynálezu použitelné terapeutické vlastnosti: předkládaný vynález tedy poskytuje hydrochlorid pro použití jako. aktivní terapeutická látka. . ,
Podrobněji, předkládaný vynález poskytuje hydrochlorid pro použití pro léčení a /nebo profylaxi cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jistých komplikací z toho vzniklých.
• · « · · · · · · , *' • '· · · · . · ♦ ··· ··· ··· ··· · · «> ·«··
Hydrochlorid smí být podáván orálně, nebo přednostně, jako farmaceutický prostředek, obsahující také farmaceuticky přijatelný nosič. Příprava hydrochloridu je všeobecně popsána pro sloučeninu I ve výše zmíněných publikacích.
Tedy, předkládaný vynález poskytuje také farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hydrochlorid je normálně podáván ve formě jednotkových dávek.
Aktivní sloučenina může být podávána jakoukoliv vhodnou cestou, ale obvykle orálně nebo parenterálně. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického prostředku.ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo pomocnou látkou, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání. ·
Prostředky jsou připravovány mícháním a jsou vhodně uzpůsobeny pro orální, parenterální nebo místní podávání, a tedy mohou být ve formě tablet,’kapslí, kapalných prostředků pro orální použití, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstituovatelných prášků, injekčních a infúzních roztoků nebo suspensí, čípků a prostředků pro transdermální podání. Orálnímu podávání prostředků je dávána přednost, zvláště různě tvarovaným orálním prostředkům, poněvadž jsou vhodnější pro všeobecné použití.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle nabízeny v jednotkových dávkách a obsahují obvyklé běžné přísady jako pojidla, plnidla, rozpouštědla, tabletovací přísady, mazadla, látky pomáhající rozpadu, barviva, ochucovadla a smáčecí prostředky. Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v oboru.
| ·· ;·»·· · « 8 4':.. ·: | ·· ·· • ’<t .«ř .'· '> * . | ||||
| • · · | « | • '· · 8 <. . « · · * . |
Plnidla vhodná pro užití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a ostatní jednoduchá činidla. Vhodné·látky pomáhající rozpadu zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty jako je natriumglykolát škrobu. Mezi vhodná mazadla se zahrnuje například stearát horečnatý. Mezi vhodné, farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky se zahrnuje laurylsíran sodný.
Pevné prostředky pro orální použití mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované mísící operace mohou být použity k distribuci aktivní složky prostředku využívajícím velká množství plnidel. Tyto operace jsou samozřejmě prováděny obvyklým způsobem.
Orální kapalný prostředek může být například ve formě vodných, nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo může být nabízen jako suchý prostředek pro rekonstituci vodou, před použitím nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat obvyklé pomocné prostředky, jako suspendační prostředky, například sorbitol, sirup, .methylcelulózu, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitan-monooleat nebo klovatinu; bezvodé pomocné prostředky (které mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxy-, benzoát nebo kyselina sorbová, a je-li to požadováno, také obvyklá ochucovadla nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou připravovány tekuté formy jednotkové dávky, obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní pomocné prostředky. Sloučenina,
·· ·# » »l ·>
« * v závislosti na pomocných prostředcích a koncentraci,' může být buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky jsou obvykle připravovány rozpuštěním aktivní látky v pomocných prostředcích a před plněním do vhodných lékovek nebo ampulí a hermetickým uzavřením, sterilizovány filtrací. Prospěšné je, aby. přísady jako je lokální anestetikum, konzervační látky a pufry byly rozpuštěny v pomocném prostředku. Ke zlepšení stability může být prostředek po naplnění do lékovek zmražen a voda odloučena ve vakuu.
Suspenze pro parenterální podávání jsou připravovány v podstatě stejným způsobem, s výjimkou toho, že aktivní sloučenina je suspendována v pomocných prostředcích, místo aby byla rozpuštěna a sterilizována expozicí ethylenoxidem před suspendováním ve sterilních pomocných prostředcích.. Je výhodné, když jsou v prostředku zahrnuty povrchově aktivní látky nebo smáčecí činidla, aby bylo usnadněno jednotné rozložení aktivní sloučeniny.
Je běžnou praxí, že k prostředkům budou obvykle doplněny psané nebo tištěné pokyny pro použití, zabývající se způsobem léčení.
- Zde užitý výraz „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky pro užití v humánní i veterinární medicíně: například výraz „farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje veterinárně přijatelné soli.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a určitých jejich komplikací u lidí i zvířecích savců, které zahrnuje podávání účinného netoxického množství hydrochloridu člověku nebo zvířecímu savci, při potřebě takové léčby.
- ID
’.Γ
1% ' · · j». ·.
• < · . · · >9 '· '· * '.
»ι· » · ♦> ··'·
Aktivní složka může být vhodně podávána jako farmaceutický prostředek popsaný v předcházejícím a toto je,výhodným znakem předloženého vynálezu.
Další znak předloženého vynálezu poskytuje užití hydrochloridu pro výrobu léků pro léčení a/nebo profylaxi cukrovky, stavů vyvolaných cukrovkou a jistých komplikací z toho.
Pro léčení a/nebo profylaxi cukrovky, stavů vyvolaných cukrovkou a jistých komplikací z toho může být brán hydróchlorid v množství stanoveném jako vhodná dávka pro sloučeninu I, tak jak bylo zjištěno v EP 0 306 228 a WO 94/05659.
Pro sloučeninu podle tohoto vynálezu nebyly při výše zmíněných léčeních zjištěny žádné toxikologicky nežádoucí ' účinky.
Následující příklady ilustrují vynález, ale v. žádném případě jej nelimitují. ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrochloridu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu r ·
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a 2-propanolu (120 ml) byla smíchána a zahřívána na 50 °C v dusíkové atmosféře. Byl přidán roztok chlorovodíku v 2-propanolu (5 až 6N, 5,0 ml) a míchaná směs byla zahřívána na 70 °C„ kdy byl pozorován čirý roztok. Po zchlazení na 45 °C, v průběhu jedné hodiny, byl výsledný zakalený roztok ohříván na 60 °C a udržován na této teplotě po dobu 1 hodiny. Výsledná hustá bílá suspenze byla ochlazena na 30 °C a výsledný pevný produkt byl oddělen, filtrací, promýván'v 2-propanolu (25 ml) a usušen ve vakuu, nad oxidem fosforečným byla po 16 hodinách získána, sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá krystalická pevná látka (5, 7 g) .
Teplota tání 168 °C až 170 °C
Diferenční skanovací kalorimetrie: TPočátečni = 166,6 °C-',
Tpíky = 169,5 °C
Elementární analýza:
Nalezeno: C; ,54,88 H; 5,16 N; 10,56
Vypočteno: (Ci8H20N3O3SC1) C; 54,89 H; 5,12 N; 10,67
Iontový chlor: určen jako 9,0 % hmotnostních (vypočteno pro C18H20N3O3SCl: 9,0 % hmotnostních).
Obsah vody: určen jako 0,2 % hmotnostních, určeno pomocí Karl Fischerova přístroje.
Příklad 2
Příprava hydrochloridu 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidin-2, 4-dionu (4,0 g) a 2-propanolu (100 ml) byla smíchána a zahřívána na 70 °C. Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,1 ml) byla přidána do reakční směsi, přičemž přibližně po’3 minutách bylo zjištěno, že byl získán čirý .
r*
- T2‘Ít-Í roztok. Míchaný roztok byl ochlazen na 58 °C a poté udržován na teplotě v rozmezí 58 až 60 °C po dobu 1 hodiny. Výsledná bílá suspenze byla ochlazena na 30 °C a výsledný pevný produkt byl oddělen filtrací, promýván 2-propanolem (20 ml) a usušen ve vakuu nad oxidem fosforečným, čímž byla po 64 hodinách získána sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako bílá krystalická pevná látka (4,3 g).
Hygroskopicita hydrochloridu
Vzorek hydrochloridové soli (279 mg), připravený podle příkladu 1, byl vystaven 75% relativní atmosférické vlhkosti při 21°C po dobu 43 dní. Vzorek dosáhl během této doby konstantní hmotnosti. Procentní hmotnostní přírůstek vzorku byl určen na 0,4 %.
Závěr
Hydrochloridová sůl je nehygroskopická.
Vodní stabilita a rozpustnost hydrochloridu mg soli bylo umístěno do 20ml odměrné baňky a přidávána voda po 2,5ml podílech. Vzorek byl vystaven ultrazvuku při 21°C k podpoře rozpouštění, potom byla postupně přidávána voda a vzorek zkoušen. Po dosažení čirého roztoku byla vypočítána přibližná rozpustnost mg/ml. Roztok byl potom zkoušen v hodinových intervalech pro evidenci .následného zakalení nebo vysrážení.
<·' ♦ ♦·«! ’< «♦
| Voda celkově přidaná (ml) | * · · —,--½ - Pozorování | ···* | |||
| 2,5 | ml | Kalná suspenze | |||
| 5,0 | ml | Převážně kalná | čirá, | pouze | částečně |
| 7,5 | ml | Dosaženo čirý při | čirého 21°C po | roztoku. další 2 | Zůstává hodiny. |
Přibližná rozpustnost 7 mg/ml.
Závěr
Bílá krystalická pevná látka se snadno rozpouští a je získán čirý roztok s dobrou rozpustností ve vodě. Roztok postupně zůstává čirý, bez známek vysrážení nebo zakalení roztoku. Tyto údaje jsou v souladu* s předchozími experimenty s rozdílnými dávkami hydrochloridú, takže je také dokázána dobrá rozpustnost a poskytnutí čirého roztoku bez známek vysrážení nebo zakalení roztoku.
Charakteristické údaje zaznamenané pro produkt z příkladu 1..
A Infračervené spektrum
Infračervené spektrum (obr. 1) bylo zaznamenáno na mulu s parafínovým olejem, s použitím přístroje Perkin-Elmer 1720x FTIR s rozlišením 2 cm1. Získané spektrum ukazuje obr. 1.
Pásy byly pozorovány při
1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 a 505 cm1.
I <·.. ···· ΐ4 x *» · · · ·
B Rentgenová prášková difrakce (XRPD)
Obraz rentgenové práškové difrakce (XRPD) hydrochloridu (obr. 2) byl zaznamenán za použití následujících podmínek shromažďování: trubka anody: Cu, napětí generátoru: 40 kV, proud generátoru: 40 mA, počáteční úhel: 2,0 °20, koncový úhel: 35,0 °2Θ, velikost kroku: 0,02 °2Θ, čas na krok: 10,0 sekund. *
Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity. jsou'zapsány v tabulce 1. .
Tabulka 1
| Difrakční úhel | Relativní intenzita |
| (°20) ' | (%) |
| 10,1' | 4,9 |
| 11,8 | 15,2 |
| 12,4 | 8,1 |
| 13,4 | 24,7 |
| 14,0 | 4,5. |
| 14,6 | 2,6 |
| 15,0 | 10 |
| 16, 1 | 38,2 |
| 16,3 | 91,6 |
| 17,2 | ,28 |
| 17,7 | 69 |
| 18,1 | 49,5 |
| 19,3 . | 14,2 |
·· ·· «·» ''·’<
'.· (.♦ * • ’· · • <*··>*
| Difrakční úhel | Relativní intenzita |
| (’2Θ) | (%) |
| 19, 6 | 46,1 |
| ’ 20,4 | 14,2 |
| 20, 9 | 6,9 |
| 21,2 | 24,9 |
| 22,2 | 100 |
| 22,4 | 72,5 |
| 22,7 | 36,4 |
| 23,6 | 98,2 |
| 23,8 | 7 9,8 |
| 24,8 | 49,1 |
| 25,5 | 10,6 |
| 26,1 | 18-,9 |
| 26, 4 | 35,9 |
| 27,1 | 35,2 |
| 27,4 | 22,9 |
| 28,1 | 32,6 |
| 29,4 | 32,9 |
| 30,0 | 18,8 |
| 30, 6 | , 21,4 |
| 31,1 | 11,8 |
| • 32,1 | 20 |
| 32, 6 | 20,5 |
| 33,0 | 19, 8 |
&** -
··. , ···· 16 *···
| Difrakční úhel | Relativní intenzita |
| (°2Θ) | (%) |
| 33,9 | 23,5' |
| 34,5 | 29,6 |
C Raman
Ramanovo spektrum (obr. 3) bylo zaznamenáno se vzorkem ve skleněné lékovce v Perkin-Elmer 2000R FT-Raman systému, s rozlišením 4 cm”;1. Ozáření bylo z laseru Nd: YAG.(1064 nm) s výkonem výstupu 400 mW. Pásy byly pozorovány při
| 3100, | 3068, | 2927, | 2893, 2863, 1746, | 1706, | 1611, | 1587, 1545, |
| 144 6, | 1382, | 1360, | 1314, ' 1287,' 1242, | 1212, | 1185,- | 1156, 1096, |
| 1073, | .1032, | 1017, | 984, 918, 828, 772 | , 741, | 715, | 659, 636, |
619, 606, 527, 506, 471, 4‘40, 404, 333, 302, 262 cm’1.
Claims (10)
1. V podstatě nehydratovaná a nehygroskopická, nebo slabě hygroskopická hydrochloridová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
2. Sloučenina hydrochlorid 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, který je charakterizován tím, že (i) v infračerveném spektru obsahuje píky při asi 1745,
1516, .1257, 1056 a 803 cm1;
(ii) v obraze rentgenové práškové difrakce (XRPD) obsahuje píky při asi 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 a 29,4 °20; a/nebo (iii) v Ramanově. spektru obsahuje píky při asi 1314, 1242, 1185, 918 a 404 cm1 .
3. Sloučenina podle nároku 2, kde hydrochlorid poskytuje infračervené spektrum'v podstatě v souladu s obr. 1.
4. Sloučenina podle některého z nároků 2a 3, kde hydrochlorid poskytuje v rentgenové práškové difrakci (XRPD) obraz v podstatě v souladu s obr. 2.
5. Sloučenina podle některého z nároků 2 až 4, kde hydrochlorid poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě v souladu s obr. 3.
6. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároku 1, v y znáčů j í c í se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N- (2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina I) ·· ·*·'<
• · t· • · nebo jeho soli, s výhodou dispergovaný nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, sě vystaví reakci se zdrojem chlorovodíku a poté se získá hydrochlorid. „
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí za bezvodých podmínek.
8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, pro použití jako aktivní léčebná látka.
9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, pro použití v léčení a/nebo profylaxi cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jistých komplikací z toho.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se. tím, že obsahuje hydrochlorid a farmaceuticky přijatelný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023074A3 true CZ20023074A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=9887600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023074A CZ20023074A3 (cs) | 2000-03-14 | 2001-03-14 | Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7074811B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265893B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003527393A (cs) |
| KR (1) | KR100746813B1 (cs) |
| CN (1) | CN100516062C (cs) |
| AP (1) | AP1545A (cs) |
| AT (1) | ATE302202T1 (cs) |
| AU (1) | AU777987B2 (cs) |
| BG (1) | BG65924B1 (cs) |
| BR (1) | BR0108870A (cs) |
| CA (1) | CA2403109A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023074A3 (cs) |
| DE (1) | DE60112729T2 (cs) |
| DK (1) | DK1265893T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3316A1 (cs) |
| EA (1) | EA005115B1 (cs) |
| ES (1) | ES2243458T3 (cs) |
| GB (1) | GB0006133D0 (cs) |
| HK (1) | HK1052502A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300158A3 (cs) |
| IL (2) | IL151425A0 (cs) |
| MA (1) | MA25658A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008972A (cs) |
| NO (1) | NO323448B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520910A (cs) |
| OA (1) | OA12229A (cs) |
| PL (1) | PL357283A1 (cs) |
| SK (1) | SK286399B6 (cs) |
| UA (1) | UA73974C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001068646A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200207292B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302125B6 (cs) * | 2000-09-06 | 2010-11-03 | Smithkline Beecham P. L. C. | Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0023971D0 (en) * | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| DK1448559T3 (da) * | 2001-11-21 | 2007-04-30 | Smithkline Beecham Plc | 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl)thiazolodin-2,4-dionbenzensulfat; fremgangsmåde til dets fremstilling; polymorf i, II og III deraf; og dets anvendelse som farmaceutisk aktiv bestenddel |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2006018853A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
| JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US120078A (en) * | 1871-10-17 | Improvement in revolving flower-stands | ||
| US137940A (en) * | 1873-04-15 | Improvement in elevators | ||
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| BR9810172A (pt) | 1997-06-18 | 2000-08-08 | Smithkline Beecham Plc | Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina |
| US6664278B2 (en) * | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| PE20010044A1 (es) | 1999-04-23 | 2001-03-10 | Smithkline Beecham Plc | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona |
| CO5170419A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto antidiabetico con base en sales del acido maleico |
| HUP0200929A3 (en) | 1999-04-23 | 2004-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof |
| HU225919B1 (en) | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-03-14 GB GBGB0006133.3A patent/GB0006133D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-14 NZ NZ520910A patent/NZ520910A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 UA UA2002097390A patent/UA73974C2/uk unknown
- 2001-03-14 KR KR1020027011997A patent/KR100746813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 CZ CZ20023074A patent/CZ20023074A3/cs unknown
- 2001-03-14 DK DK01911921T patent/DK1265893T3/da active
- 2001-03-14 US US10/221,686 patent/US7074811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 CA CA002403109A patent/CA2403109A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-14 AT AT01911921T patent/ATE302202T1/de active
- 2001-03-14 WO PCT/GB2001/001131 patent/WO2001068646A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-14 AP APAP/P/2002/002600A patent/AP1545A/en active
- 2001-03-14 SK SK1330-2002A patent/SK286399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 CN CNB018000010A patent/CN100516062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 PL PL01357283A patent/PL357283A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 OA OA1200200285A patent/OA12229A/en unknown
- 2001-03-14 DZ DZ013316A patent/DZ3316A1/fr active
- 2001-03-14 AU AU40843/01A patent/AU777987B2/en not_active Ceased
- 2001-03-14 IL IL15142501A patent/IL151425A0/xx unknown
- 2001-03-14 JP JP2001567737A patent/JP2003527393A/ja active Pending
- 2001-03-14 DE DE60112729T patent/DE60112729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 HU HU0300158A patent/HUP0300158A3/hu unknown
- 2001-03-14 BR BR0108870-0A patent/BR0108870A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 EP EP01911921A patent/EP1265893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 ES ES01911921T patent/ES2243458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 MX MXPA02008972A patent/MXPA02008972A/es active IP Right Grant
- 2001-03-14 EA EA200200975A patent/EA005115B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-20 BG BG107012A patent/BG65924B1/bg unknown
- 2002-08-22 IL IL151425A patent/IL151425A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 NO NO20024307A patent/NO323448B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 ZA ZA200207292A patent/ZA200207292B/en unknown
- 2002-09-12 MA MA26814A patent/MA25658A1/fr unknown
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103374A patent/HK1052502A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-18 US US11/183,353 patent/US20050267162A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302125B6 (cs) * | 2000-09-06 | 2010-11-03 | Smithkline Beecham P. L. C. | Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023074A3 (cs) | Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny | |
| KR20020028873A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| CZ20013759A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| CZ2003316A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| CZ20013758A3 (cs) | Nový léčivý přípravek | |
| NO324020B1 (no) | Hydrokloridsalt av 5-[4-[2-(N-metyl-N (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, farmasoytisk sammensetning som innbefatter dette samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| BG107357A (bg) | Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt | |
| CZ2003313A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| CZ2003314A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| CZ2003315A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| KR20030039377A (ko) | ５―’４―’２-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염 | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| PT1325000E (pt) | Derivado de tiazolidinodiona e sua utilização como antidiabético |