CZ2003313A3

CZ2003313A3 - Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné

Info

Publication number: CZ2003313A3
Application number: CZ2003313A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Simon Craig; Tim Chien Ting Ho
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2004-02-18
Also published as: ES2296772T3; EA005408B1; PL360662A1; DE60132461D1; ZA200300961B; MXPA03001085A; HUP0300778A2; KR20030022355A; IL154275A0; HUP0300778A3; SI1305311T1; YU14603A; DK1305311T3; MA25832A1; AP2003002736A0; NZ524030A; GB0019224D0; HRP20030068B1; HRP20030068A2; JP2004505970A

Description

Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu výroby léčiva a použití léčiva v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška, číslo publikace 0 306 228, se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých byla popsána hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále v tomto textu také nazýván sloučenina (I)).

Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace W094/05659, popisuje určité soli sloučenin z EP 0 306 228, z nichž jedna je sůl kyseliny vinné, tartrát. Výhodná sůl z WO94/05659 je sůl maleinové kyseliny.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) tvoří nový tartrát (dále v tomto textu také nazýván DL-tartrát). Překvapivě, krystalická struktura DL-tartrátu je odlišná od kterékoliv soli, buď D-tartrátu nebo L-tartrátu nebo pevné směsi D- a Ltartrátů.

Nový DL-tartrát je stabilní krystalická látka s vysokou teplotou tání, a proto je vhodná pro přípravu volně sypaného materiálu a jeho přepravu. DL-tartrát je přístupný pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku, obzvláště ve způsobech výroby, které vyžadují nebo produkují teplo, například mletí, sušení ve vířivé sušárně, sušení rozprachem, zpracování mletím za tepla a sterilizace v autoklávu. DLtartrát může také být připraven účinným, ekonomickým a reprodukovatelným postupem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.

Nový DL-tartrát také má užitečné farmaceutické vlastnosti a bylo ukázáno, že je použitelný pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.

V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě DL-tartrátu nebo jeho solvátu.

Výhodně, DL-tartrát je monotartrát.

Monotartráty také volitelně zahrnují soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný.

V jednom výhodném aspektu DL-tartrát poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1.

V jednom výhodném aspektu DL-tartrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2.

V jednom výhodném aspektu DL-tartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3.

V jednom výhodném aspektu DL-tartrát poskytuje ^ljC NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

V jednom výhodném aspektu DL-tartrát poskytuje teplotu tání v rozsahu 190 až 195 °C, jako je například 190 až 193 °C, například 191,7 °C.

• · · · · · • · · • · ·

Ve výhodném aspektu vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl~N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě DL-tartrátu, pro který je charakteristické, že poskytuje:

(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

Předkládaný vynález zahrnuje DL-tartrát nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s dalšími látkami. V jednom aspektu tedy je poskytnut DL-tartrát nebo jeho solvát v izolované formě.

V dalším aspektu je poskytnut DL-tartrát nebo jeho solvát v purifikované formě.

V ještě dalším aspektu je poskytnut DL-tartrát nebo jeho solvát v krystalické formě.

Vynález také poskytuje DL-tartrát nebo jeho solvát v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je například pevná léková forma, obzvláště když je upravena pro perorální podávání.

Navíc, vynález také poskytuje DL-tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma je obzvláště vhodná pro farmaceutické zpracování, obzvláště ve způsobech výroby, které vyžadují nebo produkují teplo, například mletí, například sušení teplem, obzvláště sušení ve vířivé sušárně nebo sušení rozprachem, například zpracování mletím za tepla, například sterilizace teplem, jako je například sterilizace v autoklávu.

Kromě toho vynález poskytuje DL-tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě a obzvláště ve formě zpracovávané výrobním způsobem « · · · vyžadujícím nebo produkujícím teplo, například v mleté formě, například ve formě sušené teplem, obzvláště ve formě sušené ve vířivé sušárně nebo ve formě sušené rozprachem, například ve formě zpracované mletím za tepla, například ve formě sterilizované teplem, jako je například sterilizací v autoklávu.

Vhodný solvát je hydrát.

Vynález také poskytuje způsob přípravy DL-tartrátu nebo jeho solvátu, pro který je charakteristické, že 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se reaguje se zdrojem DLtartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného DL-tartrátu a je získán DL-tartrát nebo jeho solvát.

Vhodné reakční rozpouštědlo je alkanol, například propan2-ol nebo uhlovodík, jako je například toluen, keton, jako je například aceton, ester, jako je například ethylacetát, ether, jako je například tetrahydrofuran, nitril, jako je například acetonitril nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, nebo voda nebo organická kyselina, jako je například octová kyselina, nebo jejich směsi.

Obyčejně zdrojem DL-tartrátového iontu je DL-vinná kyselina. DL-vinná kyselina je výhodně přidávána jako pevná látka nebo v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propan-2-ol nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativní zdroj DL-tartrátového iontu je poskytnut vhodnou rozpustnou bazickou solí vinné kyseliny, jako je například mesotartrát amonný nebo solí aminu, vinné kyseliny, jako je například ethylamin nebo dietylamin.

Koncentrace sloučeniny (I) je výhodně v rozsahu 2 až 25 % • · · · · hmotnost/objem, výhodněji v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrace vinné kyseliny roztoků je výhodně v rozsahu 4 až 40 % hmotnost/objem.

Reakce byla obvykle prováděna při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem rozpouštědla, ačkoli může být použita kterákoliv příhodná teplota, která poskytne požadovaný produkt.

Solváty DL-tartrátu, jako jsou například hydráty, jsou připravovány podle obvyklých postupů.

rozpouštědel, přítomnosti obvykle za muže být

Znovuzískání požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo ze směsi obyčejně reakčního rozpouštědla, chlazení. Například DL-tartrát krystalizovaný z alkoholu, jako je například ethanol nebo ketonu, jako je například aceton nebo vody nebo jejich směsi. Lepší výtěžek soli může být získán evaporací některých nebo všech rozpouštědel nebo krystalizací při zvýšené teplotě následované řízeným ochlazením, výhodně po stádiích. Pečlivá kontrola teploty precipitace může být použita pro zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.

Krystalizace může také být iniciována naočkováním krystaly DL-tartrátu nebo jeho solvátu, ale to není esenciální.

Když monotartrát obsahuje soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný, iont je obyčejně vytvořen reakcí monotartrátu s roztokem vybraného jednomocného iontu soli, například kovového iontu nebo amonného iontu. Alternativně sloučenina (I) může být podrobena působení monotartrátu jednomocného iontu soli.

Sloučenina (I) je připravena podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou v tomto textu zahrnuty • · · ·

formou odkazu.

DL-vinná kyselina je komerčně dostupná sloučenina.

Když je v tomto textu použit termín „T_pOčáteční, je obecně určen diferenciální skenovací kalorimetrií a má význam, kterému se v oboru všeobecně rozumí, jako je například vyjádřen v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications”, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku výchozí hodnoty před přechodným stádiem s extrapolovanou přední hranou přechodného stádia.

Když je v tomto textu použit termín „profylaxe chorobných stavů spojených s diabetes mellitus”, zahrnuje léčbu onemocnění, jako je například rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a gestační diabetes.

Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.

Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hyperglykémii a rezistenci na inzulín a obezitu. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu, některé poruchy příjmu potravy, obzvláště regulace chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících chorobnými stavy spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je například anorexia nervosa a chorobnými stavy spojenými s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují syndrom polycystických vaječníků a rezistenci na inzulín indukovanou steroidy.

Komplikace chorobných stavů spojených s diabetes mellitus obsažené tímto textem zahrnují onemocnění ledvin, obzvláště onemocnění ledvin spojené s rozvojem diabetes typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné

stádium onemocnění ledvin.

Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má použitelné terapeutické vlastnosti, předkládaný vynález v souladu s tím poskytuje DL-tartrát nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.

Konkrétněji, předkládaný vynález poskytuje DL-tartrát nebo jeho solvát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.

DL-tartrát nebo jeho solvát může být podáván per se nebo výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné metody pro formulaci DL-tartrátu nebo jeho solvátu jsou obecně metody popsané pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.

V souladu s tím předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující DL-tartrát nebo jeho solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

DL-tartrát nebo jeho solvát je normálně podáván v jednotkové lékové formě.

Účinná sloučenina může být podávána kteroukoliv vhodnou cestou, ale obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro takové použití je sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoli přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.

Přípravky jsou připravovány smícháním a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních tekutých přípravků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstitutovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infúze, čípků a transdermálních ·· ·· ·*·· e * · ♦ ·

zařízení. Přípravky pro perorální podávání zejména tvarované perorální přípravky, pohodlnější pro všeobecné použití.

jsou výhodné, protože jsou

Tablety a tobolky pro perorální podávání jsou obvykle předkládány v lékové jednotce a obsahují obvyklé excipienty, jako jsou například vazebná činidla, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, aromatizační činidla a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle metod v oboru dobře známých.

Plnidla vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je například sodná sůl glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.

Pevné perorální přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované procesy míchání mohou být použity pro distribuci účinné látky všude v přípravcích, které používají velká množství plnidel. Takové procesy jsou ovšem v oboru obvyklé.

Perorální tekuté přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky' mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou například suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery, jako jsou například estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li žádoucí, obvyklá aromatizační činidla nebo barviva.

Pro parenterální podávání jsou připraveny tekuté formy lékové jednotky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na koncentraci, může být buď suspendována nebo Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu také rozpuštěna jsou například lokální anestetika, a pufrovací činidla. Aby se zvýšila stabilita, přípravek může být zmražen po naplnění do lahviček a voda odstraněna ve vakuu.

vehikulu a rozpuštěna.

adjuvancia, jako konzervační činidla

Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že účinná sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizovány expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku zahrnut surfaktant nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce účinné sloučeniny.

Jak je běžná praxe, přípravky budou obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití při příslušné medikamentózní léčbě.

Jak se v tomto textu používá, termín „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a ingredience jak pro humánní tak veterinární použití: například termín „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

• · ·

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, chorobných stavů spojéných s diabetes mellitus a jeho některých komplikací, u člověka nebo savce jiného než lidského původu, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství DL-tartrátu nebo jeho solvátu člověku nebo savci jiného než lidského původu, který tuto léčbu potřebuje.

Obyčejně může být účinná složka podávána jako farmaceutický přípravek definovaný výše v tomto textu a toto tvoří konkrétní aspekt předkládaného vynálezu.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití DLtartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.

V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací DL-tartrát nebo jeho solvát může být přijímán v takovém množství, aby byla poskytnuta sloučenina (I) ve vhodných dávkách, jako jsou například dávky popsané v EP 0 306 228, W094/05659 nebo WO98/55122.

U sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném léčení nebyly prokázány žádné nepříznivé toxikologické účinky.

Následující příklady způsobem jej nelimitují.

ilustrují vynález, ale žádným • · · *

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě DL-tartrátu

Směs 10 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 300 ml ethanolu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Byl přidán horký roztok 4,2 g DL-vinné kyseliny v 80 ml ethanol (připravený zahříváním k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut) . Roztok byl míchán ve varu pod zpětným chladičem, dokud nebyla pozorována krystalizace a směs pak byla ochlazena na 21 °C a míchána v této teplotě po dobu 2,5 hodiny. Produkt byl sebrán filtrací, promyt 100 ml ethanolu a sušen ve vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 4 hodin za vzniku 14,2 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě DL-tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

¹H-NMR (de-DMSO): souhlasí s 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionem ve formě DL-tartrátu.

• ·

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion ve formě DL-tartrátu

Příklad 2

Směs 3,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 50 ml acetonu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 50 minut. K této směsi byl přidán horký čirý roztok 1,27 g DL-vinné kyseliny v 6,0 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut, pak byla ochlazena na 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 50 ml acetonu, a pak sušena za sníženého tlaku po dobu 1,8 hodiny ve 21 °C za vzniku 4,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě DL-tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

Charakteristická data zaznamenaná pro produkt z příkladu 1

Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno s použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR s rozlišením 2 cm*¹ (obrázek 1) . Data byla digitalizována v intervalech 1 cm’¹. Pásy byly pozorovány v: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 1461, 1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175, 1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 cm^-1.

Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno s použitím spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybavenými univerzálním ATR příslušenstvím. Pásy byly pozorovány v: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 1628, 1610,

1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287, 1270, 1233, 1208, 1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838, 827, 775, 749, 712, 668 cro^-1.

Ramanovo spektrum produktu (obrázek 2) bylo zaznamenáváno se vzorkem v NMR zkumavce s použitím Nicolet 960 E.S.P.FTRamanova spektrometru při rozlišení 4 cm^-1 s excitací z Nd:V04 laseru (1064 nm) s výstupním výkonem 400mW. Pásy byly pozorovány v: 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208 1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282, 108 cm“^L.

Práškový difraktogram produktu (obrázek 3) byl zaznamenáván s použitím následujících podmínek sběru: Trubicová anoda: Cu, Generátorové napětí: 40 kV, Generátorový proud: 40 mA, Startovní úhel: 2,0 °2θ, Konečný úhel: 35,0 °2θ, Velikost kroku: 0,02 °2θ, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Úhel	Rel. intenzita
2Θ°	g, o
6/4	15,3
8,3	1,7
10,4	3, 2
12,4	5
12,7	4,9
13, 4	27,8
14,0	18,9

14,4	8,3
15,2	8,5
16, 1	10,1
16, 6	13,2
17,1	23, 6
17,8	100
18,4	10
18,6	24,3
19, 6	5
20, 0	28,8
20,3	12,3
20,9	22,7
21,8	26,2
22,1	41,8
22,9	17,2
23,5	14,3
23,8	34,4
24,0	22,3
24,4	15,4
24,9	39, 6
25, 6	14,5
25, 9	16,8
26,7	24,5
26, 9	26,3
27,7	12,2
27,9	10, 6
28,8	33, 8
29,1	12,7
30,0	11, 9
30,6	17,4
31,5	9,3
32,0	7,3
32,5	6,1

33, 4	7,4
34,2	8,7
34,6	10

NMR spektrum pevné fáze produktu (obrázek 4) bylo zaznamenáváno na přístroji Bruker AMX360, který pracuje v 90,55 MHz: Pevná látka byla naložena do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného Kel-F víčkem a rotor se točil přibližně 10 kHz. ¹³C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací protonů podle Hartmannovy-Hahnovy podmínky (CP kontaktní čas 3 ms, čas opakování 15 s) a protony byly dekaplovány během sběru s použitím modulované fázové série dvou kompozitních pulsů (TPPM). Chemické posuny byly externě vztahovány ke karboxylátovému signálu glycinu v 176,4 ppm relativně k TMS a byly pozorovány v: 177,9, 176,7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9,

137,5, 132,5, 126,3, 117,1, 116,1, 112,6, 111,1, 109,8, 107,2, 74,2, 72,3, 65,9, 55,7, 49,5, 40,2, 38,3, 35,1 ppm.

Vlastnosti DL-tartrátu zaznamenané pro produkt z příkladu 1

Stabilita pevné fáze DL-tartrátu

Stabilita pevné fáze léčivé látky byla určena uložením přibližně 1,0 g látky ve skleněné lahvičce v i) 40 °C/75 % relativní vlhkosti (RH) , otevřené, po dobu 1 měsíce a b) v 50 °C, zavřené, po dobu 1 měsíce. V obou případech byla látka testována HPLC na stanovení konečného obsahu a degradačních produktů.

a) 40 °C/75 % RH: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 97 % výchozí).

• · • · · ·

b) 50 °C: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 99 % výchozí).

Teplota tání DL-tartrátu

Teplota tání DL-tartrátu byla určena podle způsobu popsaného v Lékopise Spojených Států, USP 23, 1995, <741>

Melting range or temperature, Proceduře for Class la, s použitím přístroje na měření teploty tání Buchi 545.

Teplota tání: 191,7 °C

Tpočáteční DL-tartrátu

Tpočáteční léčivé látky byla určena diferenciální skenovací kalorimetrií s použitím přístroje Perkin-Elmer DSC7.

Tpočáteční (10 °C/minuta, zavřená pánev) : 202 °C Rozpustnost DL-tartrátu

Rozpustnost látky byla určena přidáváním vody v alikvotech 1 až 1000 ml přibližně ke 100 mg léčivé látky, dokud prášek nebyl rozpuštěn. Vizuální rozpustnost byla potvrzena HPLC testem saturovaného roztoku.

Rozpustnost: 1 mg/ml.

Claims

1. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě DL-tartrátu nebo jeho solvátu.

2. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje:

(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 nebo (iv) ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

3. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje dvě nebo více z následujících:

4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.

5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné lékové formě.

6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování ve způsobu výroby, který vyžaduje nebo produkuje teplo, například mletí, například sušení teplem, obzvláště sušení ve vířivé sušárně nebo sušení rozprachem, například zpracování mletím za tepla, například sterilizace teplem, jako je například sterilizace v autoklávu.

7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování ve způsobu výroby, který vyžaduje nebo produkuje teplo, například v mleté formě, například ve formě sušené teplem, obzvláště ve formě sušené ve vířivé sušárně nebo ve formě sušené rozprachem, například ve formě zpracované mletím za tepla, například ve formě

sterilizované v autoklávu. teplem, jako je například sterilizací 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě mající dobré tokové vlastnosti. 9. Způsob přípravy DL-tartrátu nebo jeho solvátu v y z n a č u jící s e t í m, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-

pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl se reaguje se zdrojem DL-tartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného DLtartrátu a je získán DL-tartrát nebo jeho solvát.

10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě DL-tartrátu nebo jeho solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.

11. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě DL-tartrátu nebo jeho solvátu pro použití jako účinná terapeutická látka.

12. Použití 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě DL-tartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.