SK1462003A3 - Tartrate salt of thiazolidinedione derivative - Google Patents

Tartrate salt of thiazolidinedione derivative Download PDF

Info

Publication number
SK1462003A3
SK1462003A3 SK146-2003A SK1462003A SK1462003A3 SK 1462003 A3 SK1462003 A3 SK 1462003A3 SK 1462003 A SK1462003 A SK 1462003A SK 1462003 A3 SK1462003 A3 SK 1462003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tartrate
solvate
compound
heat
dione
Prior art date
Application number
SK146-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Craig
Tim Chien Ting Ho
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK1462003A3 publication Critical patent/SK1462003A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/08Antibacterial agents for leprosy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového liečiva, spôsobu výroby liečiva a použitia liečiva v lekárstve.
Doterajší stav techniky
Európska patentová prihláška, číslo publikácie 0 306 228, sa týka určitých derivátov tiazolidíndiónu, pri ktorých bola popísaná hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Zlúčenina z príkladu 30 z EP 0 306 228 je 5—[4 — [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión (ďalej v tomto texte tiež nazývaný zlúčenina (I)).
Medzinárodná patentová prihláška, číslo publikácie WO94/05659, popisuje určité soli zlúčenín z EP 0 306 228, z ktorých jedna je sol kyseliny vínnej, tartrát. Výhodná soľ z WO94/05659 je sol maleinovej kyseliny.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že zlúčenina (I) tvorí nový tartrát (ďalej av tomto texte tiež nazývaný DL-tartrát). Prekvapivo, kryštalická štruktúra DL-tartrátu je odlišná od ktorejkoľvek soli, alebo D-tartrátu alebo L-tartrátu alebo pevnej zmesi D- a L-tartrátov.
Nový DL-tartrát je stabilná kryštalická látka s vysokou teplotou topenia, a preto je vhodná na prípravu voľne sypaného materiálu a jeho prepravu. DL-tartrát je prístupný pre farmaceutické spracovanie vo veľkom meradle, obzvlášť v spôsoboch výroby, ktoré vyžadujú alebo produkujú teplo, napríklad mletie, sušenie vo vírivej sušiarni, sušenie rozprašovaním, spracovanie mletím za tepla a sterilizácia v autokláve. DL-tartrát môže byť tiež pripravený účinným, ekonomickým a reprodukovateľným postupom obzvlášť vhodným na prípravu vo velkom meradle.
Nový DL-tartrát má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a bolo ukázané, že je použiteľný pre liečbu a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
V súlade s tým predkladaný vynález poskytuje 5— [4—[2 — (N-metyl-N-(2-pyridýl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión vo forme DL-tartrátu alebo jeho solvátu.
Výhodne, DL-tartrát je monotartrát.
Monotartráty tiež voliteľne zahrnujú soli ďalších jednomocných iontov, ako je napríklad iont alkalických kovov alebo kationt amónny.
V jednom výhodnom aspekte DL-tartrát poskytuje infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1.
V jednom výhodnom aspekte DL-tartrát poskytuje
Ramanove spektrum v podstate podľa obrázku 2.
V jednom výhodnom aspekte DL-tartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa tabuľky 1 alebo obrázku 3.
V jednom výhodnom aspekte DL-tartrát poskytuje 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podlá obrázku 4.
V jednom výhodnom aspekte DL-tartrát poskytuje teplotu topenia v rozsahu 190 až 195 °C, ako je napríklad 190 až 193 °C, napríklad 191,7 °C.
Ve výhodnom aspekte vynález poskytuje 5-[4-[2-(Nmetyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión vo forme DL-tartrátu, pre ktorý je charakteristické, že poskytuje:
(i) infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1 a (ii) Ramanove spektrum v podstate podľa obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa tabuľky 1 alebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podľa obrázku
4.
Predkladaný vynález zahrnuje DL-tartrát alebo jeho solvát izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s ďalšími látkami. V jednom aspekte tedy je poskytnutý DL-tartrát alebo jeho solvát v izolovanej forme.
V ďalšom aspekte je poskytnutý DL-tartrát alebo jeho solvát v purifikovanej forme.
V ešte ďalšom aspekte je poskytnutý DL-tartrát alebo jeho solvát v kryštalickej forme.
Vynález také poskytuje DL-tartrát alebo jeho solvát v tuhej farmaceutický prijatelnej forme, ako je napríklad pevná lieková forma, obzvlášť keď je upravená na perorálne podávanie.
Naviac, vynález tiež poskytuje DL-tartrát alebo jeho solvát vo farmaceutický prijatelnej forme, obzvlášť vo voľne sypanej forme, taká forma je obzvlášť vhodná pre farmaceutické spracovanie, obzvlášť v spôsoboch výroby, ktoré vyžadujú alebo produkujú teplo, napríklad mletie, napríklad sušenie teplom, obzvlášť sušenie vo vírivej sušiarni alebo sušenie rozprašovaním, napríklad spracovanie mletím za tepla, napríklad sterilizácia teplom, ako je napríklad sterilizácia v autokláve.
Okrem toho vynález poskytuje DL-tartrát alebo jeho solvát vo farmaceutický prijateľnej forme, obzvlášť vo voľne sypanej forme a obzvlášť vo forme spracovanej výrobným spôsobom vyžadujúcim alebo produkujúcim teplo, napríklad v mletej forme, napríklad vo forme sušenej teplom, obzvlášť vo forme sušenej vo vírivej sušiarni alebo vo forme sušenej rozprašovaním, napríklad vo forme zpracované mletím za tepla, napríklad vo forme sterilizovanej teplom, ako je napríklad sterilizácia v autokláve.
Vhodný solvát je hydrát.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy DL-tartrátu alebo jeho solvátu, pre ktorý je charakteristické, že 5—[4 — [2- (N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4dión (zlúčenina (I) ) alebo jeho sol, výhodne dispergovaná alebo rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle, sa reaguje so zdrojom DL-tartrátového iontu a potom, ak je to žiadúce, je pripravený solvát výsledného DL-tartrátu a je získaný DLtartrát alebo jeho solvát.
Vhodné reakčné rozpúšťadlo je alkanol, napríklad propán-2-ol alebo uhľovodík, ako je napríklad toluén, ketón, ako je napríklad acetón, estér, ako je napríklad etylacetát, éter, ako je napríklad tetrahydrofuran, nitril, ako je napríklad acetonitril alebo halogenovaný uhľovodík, ako je napríklad dichlórmetán, alebo voda alebo organická kyselina, ako je napríklad octová kyselina, alebo ich zmesi.
Obyčajne zdrojom DL-tartrátového iontu je DL-vínna kyselina. DL-vínna kyselina je výhodne pridávaná ako pevná látka alebo v roztoku, napríklad vo vode alebo nižšom alkohole, ako je napríklad metanol, etanol alebo propán-2ol alebo v zmesi rozpúšťadiel. Alternatívny zdroj DLtartrátového iontu je poskytnutý vhodnou rozpustnou bázickou solou vínnej kyseliny, ako je napríklad mezotartrát amónny alebo solou amínu vínnej kyseliny, ako je napríklad etylamín alebo dietylamín.
Koncentrácia zlúčeniny (I) je výhodne v rozsahu 2 až 25 % hmotnosť/objem, výhodnejšie v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrácia vínnej kyseliny roztokov je výhodne v rozsahu 4 až 40 % hmotnosť/objem.
Reakcia bola obvykle uskutočňovaná pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom rozpúšťadla, hoci môže byť použitá ktorákoľvek vhodná teplota, ktorá poskytne požadovaný produkt.
Solváty DL-tartrátu, ako sú napríklad hydráty, sú pripravované podľa obvyklých postupov.
Znovuzískanie požadovanej zlúčeniny všeobecne zahrnuje kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadla alebo zo zmesi rozpúšťadiel, obyčajne reakčného rozpúšťadla, obvykle za prítomnosti chladenia. Napríklad DL-tartrát môže byť kryštalizovaný z alkoholu, ako je napríklad etanol alebo ketónu, ako je napríklad acetón alebo vody alebo ich zmesi. Lepší výťažok soli môže byť získaný evaporáciou niektorých alebo všetkých rozpúšťadiel alebo kryštalizáciou pri zvýšenej teplote nasledovanej riadeným ochladením, výhodne po štádiách. Starostlivá kontrola teploty precipitície môže byť použitá pre zlepšenie reprodukovatelnosti formy produktu.
Kryštalizácia môže tiež byť iniciovaná naočkovaním kryštálmi DL-tartrátu alebo jeho solvátu, ale to nie je esenciálne.
Keď monotartrát obsahuje soli ďalších jednomocných iontov, ako je napríklad iont alkalických kovov alebo kationt amónny, iont je obyčajne vytvorený reakciou monotartrátu s roztokom vybraného jednomocného iontu soli, napríklad kovového iontu alebo amónneho iontu. Alternatívne zlúčenina (I) môže byť podrobená pôsobeniu monotartrátu jednomocného iontu soli.
Zlúčenina (I) je pripravená podľa známych postupov, ako sú napríklad postupy popísané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu.
DL-vínna kyselina je komerčne dostupná zlúčenina.
Keď je v tomto texte použitý termín „TpOčiatočná/ je všeobecne určený diferenciálnou skenovacou kalorimetriou a má význam, ktorému sa v obore všeobecne rozumie, ako je napríklad vyjadrený v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 ako teplota zodpovedajúca priesečníku východzej hodnoty pred prechodným štádiom s extrapólovanou prednou hranou prechodného štádia.
Keď je v tomto texte použitý termín „profylaxia chorobných stavov spojených s diabetes mellitus, zahrnuje liečenie ochorenia, ako je napríklad rezistencia na inzulín, zhoršená glukózová tolerancia, hyperinzuiinémia a gestačný diabetes.
Diabetes mellitus výhodne znamená diabetes mellitus typu II.
Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú hyperglykémiu a rezistenciu na inzulín a obezitu. Ďalšie chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenie, obzvlášť aterosklerózu, niektoré poruchy príjmu potravy, obzvlášť regulácie chute na jedlo a príjmu potravy u pacientov trpiacich chorobnými stavmi spojenými s nedostatočným príjmom potravy, ako je napríklad anorexia nervosa a chorobnými stavmi spojenými s prejedaním, ako je napríklad obezita a anorexia bulímia. Ďalšie chorobné stavy spojené s diabetes zahrnujú syndróm polycystických vaječníkov a rezistenciu na inzulín indukovanú steroidmi.
Komplikácie chorobných stavov spojených s diabetes mellitus obsiahnuté týmto obličiek, obzvlášť ochorenie diabetes typu II vrátane textom zahrnujú obličiek spojené diabetickej ochorenie s rozvojom nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a konečné štádium ochorenia obličiek.
Ako bolo uvedené vyššie, zlúčenina podlá vynálezu má použiteľné terapeutické vlastnosti, predkladaný vynález v súlade s tým poskytuje DL-tartrát alebo jeho solvát pre použitie ako účinná terapeutická látka.
Konkrétnejšie, predkladaný vynález poskytuje DLtartrát alebo jeho solvát na použitie v liečbe a/alebo profylaxii diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
DL-tartrát alebo jeho solvát môže byť podávaný per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok tiež obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič. Vhodné metódy pre formuláciu DL-tartrátu alebo jeho solvátu sú všeobecné metódy popísané pre zlúčeninu publikáciách.
(I) vo vyššie uvedených
V súlade s tým predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci DL-tartrát alebo jeho solvát a jeho farmaceutický prijatelný nosič.
DL-tartrát alebo jeho solvát je normálne podávaný v jednotkovej liekovej forme.
Účinná zlúčenina môže byť podávaná ktoroukoivek vhodnou cestou, ale obvykle perorálne alebo parenterálne.
Pre také použitie je zlúčenina normálne použitá vo forme farmaceutického prípravku v spojení s farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo excipientom, hoci presná forma prípravku bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Prípravky sú pripravované zmiešaním a sú vhodne prispôsobené na perorálne, parenterálne alebo topické podávanie, a ako také môžu byť vo forme tabliet, toboliek, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granulí, zdravotných bonbónov, pastiliek, rekonštitutovatelných práškov, roztokov alebo suspenzií pre injekcie a infúzie, čapíkov a transdermálnych zariadení. Prípravky pre perorálne podávanie sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, pretože sú pohodlnejšie na všebecné použitie.
Tablety a tobolky pre perorálne podávanie sú obvykle predkladané v liekovej jednotke a obsahujú obvyklé excipienty, ako sú napríklad väzobné činidlá, plnidlá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, rozvolňovadlá, farbivá, aromatizačné činidlá a namáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podlá metód v obore dobre známych.
Plnidlá vhodné pre použitie zahrnujú celulózu, mannitol, laktózu a ďalšie podobné činidlá. Vhodné rozvolňovadlá zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu, ako je napríklad sodná sol glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné namáčadlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Pevné perorálne prípravky môžu byť pripravené obvyklými metódami miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované procesy miešania môžu byť použité pre distribúciu účinnej látky všade v prípravkoch, ktoré používajú velké množstvá plnidiel. Také procesy sú však v obore obvyklé.
Perorálne tekuté prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejnatých suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov alebo môžu byť predkladané ako suchý produkt pre rekonštitúciu vodou nebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Také tekuté prípravky môžu obsahovať obvyklé aditíva, ako sú napríklad suspendujúce činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gélovitý stearát hlinitý alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo arabská guma, nevodné vehikuly (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estéry, ako sú napríklad estéry glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol, konzervačné činidlá, napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová a, ak je to žiaduce, obvyklé aromatizačné činidlá alebo farbivá.
Pre parenterálne podávanie sú pripravený tekuté formy liekovej jednotky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina, v závislosti od vehikula a koncentrácie, môže byť alebo suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravené rozpustením účinnej zlúčeniny vo vehikule a sterilizované filtráciou pred plnením do vhodných fľaštičiek alebo ampuliek a uzatvorením. Výhodne sú vo vehikule tiež rozpustené adjuvancia, ako sú napríklad lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a pufrovacie činidlá. Aby sa zvýšila stabilita, prípravok môže byť zmrazený po naplnení do flaštiček a voda odstránená vo vákuu.
Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate rovnakým spôobom okrem toho, že účinná zlúčenina je suspendovaná vo vehikule miesto toho, aby bola rozpustená, a sterilizované expozíciou etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je v prípravku zahrnutý surfaktant alebo namáčadlo na uľahčenie rovnomernej distribúcie účinnej zlúčeniny.
Ako je bežná prax, prípravky budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi pre použitie pri príslušnej medikamentóznej liečbe.
Ako sa v tomto texte používa, termín „farmaceutický prijateľný zahrnuje zlúčeniny, prípravky a ingrediencie ako pre humánne tak aj veterinárne použitie: napríklad termín „farmaceutický prijateľná sol zahrnuje veterinárne prijatelnú sol.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo profylaxie diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií, u človeka alebo cicavca iného ako ľudského pôvodu, ktorý zahrnuje podávanie účinného netoxického množstva DL-tartrátu alebo jeho solvátu človeku alebo cicavcovi iného ako ľudského pôvodu, ktorý túto liečbu potrebuj e.
Obyčajne môže byť účinná zložka podávaná ako farmaceutický prípravok definovaný vyššie v tomto texte a toto tvorí konkrétny aspekt predkladaného vynálezu.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje použitie DL-tartrátu alebo jeho solvátu na výrobu lieku pre liečbu a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
V liečbe a/alebo profylaxii diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií DL-tartrát alebo jeho solvát môže byť prijímaný v takom množstve, aby bola poskytnutá zlúčenina (I) vo vhodných dávkach, ako sú napríklad dávky popísané v EP 0 306 228, WO94/05659 alebo WO98/55122.
V zlúčeninách podľa vynálezu vo vyššie uvedenom liečení neboli preukázané žiadne nepriaznivé toxikologické účinky.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho nelimitujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
5—[4—[2—(N-metyl-N-(2-pyridýl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme DL-tartrátu
Zmes 10 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a 300 ml etanolu bola miešaná a zahrievaná k varu pod spätným chladičom za vzniku číreho roztoku. Bol pridaný horúci roztok 4,2 g DL-vínnnej kyseliny v 80 ml etanol (pripravený zahrievaním k varu pod spätným chladičom po dobu 15 minút). Roztok bol miešaný vo vare pod spätným chladičom, dokiaľ nebola pozorovaná kryštalizácia a zmes potom bola ochladená na 21 °C a miešaná pri tejto teplote po dobu 2,5 hodiny. Produkt bol zberaný filtráciou, premytý 100 ml etanolu a sušený vo vákuu nad oxidom fosforečným po dobu 4 hodín za vzniku 14,2 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu vo forme DL-tartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
1H-NMR (d6~DMSO): súhlasí s 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónom vo forme DL-tartrátu.
Príklad 2
5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme DL-tartrátu
Zmes 3,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu a 50 ml acetónu bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas miešania po dobu 50 minút. K tejto zmesi bol pridaný horúci čirý roztok 1,27 g DL-vínnej kyseliny v 6,0 ml vody. Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 5 minút, potom bola ochladená na 21 °C. Biela pevná látka bola zberaná filtráciou, premytá 50 ml acetónu, a potom sušená pri zníženom tlaku po dobu 1,8 hodiny pri 21 °C za vzniku 4,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu vo forme DL-tartrátu ako bielej kryštalickej pevnej látky.
Charakteristické dáta zaznamenané pre produkt z príkladu 1
Infračervené absorpčné spektrum disperzie produktu v minerálnom oleji bolo získané s použitím spektrometra Nicolet 710 FT-IR s rozlíšením 2 cm'1 boli digitalizované v intervaloch 1
(obrázok 1) . Dáta boli
„ -i cm . Pásy
1630, 1610, 1539,
1234, 1208, 1175,
1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673,
600, 525, 508 cm
-i
Infračervené spektrum pevného produktu bolo zaznamenané s použitím spektrometra Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálnym ATR príslušenstvom. Pásy boli pozorované v: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639,
1628, 1610 , 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287, 1270,
1233, 1208 , 1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001,
983, 922, 902, 838 , 827, 775, 749, 712, 668 cm’1
Ramanove spektrum produktu (obrázok 2) bolo zaznamenávané s vzorkou v NMR skúmavke s použitím Nicolet 960 E.S.P.FT-Ramanovho spektrometra pri rozlíšení 4 cm-1 s excitáciou z Nd:V04 lasera (1064 nm) s výstupným výkonom 400mW. Pásy boli pozorované v: 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208 1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282, 108 cm'1.
Práškový difraktogram produktu (obrázok 3) bol zaznamenávaný s použitím nasledujúcich podmienok zberu: Trubicová anóda: Cu, Generátorové napätie: 40 kV, Generátorový prúd: 40 mA, Štartovný uhol: 2,0 °2Ľ), Konečný uhol: 35,0 °2Π, Velkosť kroku: 0,02 °2D, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD uhly a relatívne intenzity sú uvedené v tabulke 1.
Tabuľka 1
Uhol Rel. intenzita
20° o. o
6,4 15,3
8,3 1,7
10,4 3,2
12,4 5
12,7 4,9
13,4 27,8
14,0 18, 9
14,4 8,3
15,2 8,5
16, 1 10, 1
16, 6 13,2
17,1 23,6
17,8 100
18,4 10
18,6 24,3
19, 6 5
20,0 28,8
20,3 12,3
20,9 22,7
21,8 26,2
22,1 41,8
22, 9 17,2
23,5 14,3
23,8 34,4
24,0 22,3
24,4 15,4
24,9 39, 6
25, 6 14,5
25, 9 16, 8
26,7 24,5
26, 9 26,3
27,7 12,2
27,9 10, 6
28,8 33,8
29, 1 12,7
30,0 11,9
30, 6 17,4
31,5 9,3
32,0 7,3
32,5 6,1
33,4 7,4
34,2 8,7
34,6 10
NMR spektrum pevnej fázy produktu (obrázok 4) bolo zaznamenávané na prístroji Bruker AMX360, ktorý pracuje v 90,55 MHz: Pevná látka bola naložená do 4 mm zirkóniového MAS rotora opatreného Kel-F vrchnáčikom a rotor sa točil približne 10 kHz. 13C MAS spektrum bolo získané krížovou polarizáciou protónov podľa Hartmannovej-Hahnovej podmienky (CP kontaktný čas 3 ms, čas opakovania 15 s) a protóny boli dekaplované počas zberu s použitím modulovanej fázovej série dvoch kompozitných pulzov (TPPM). Chemické posuny boli externe vzťahované ku karboxylátovému signálu glycínu v 176,4 ppm relatívne k TMS a boli pozorované v: 177,9,
176.7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9, 137,5, 132,5, 126,3, 117,1, 116,1, 112,6, 111,1, 109,8, 107,2, 74,2, 72,3, 65,9,
55.7, 49,5, 40,2, 38,3, 35,1 ppm.
Vlastnosti DL-tartrátu zaznamenané pre produkt z príkladu 1
Stabilita pevnej fázy DL-tartrátu
Stabilita pevnej fázy liečivej látky bola určená uložením približne 1,0 g látky v sklenenej fľaštičke v i) 40 °C/75 % relatívnej vlhkosti (RH), otvorenej, po dobu 1 mesiaca a b) v 50 °C, zatvorenej, po dobu 1 mesiaca.
V oboch prípadoch bola látka testovaná HPLC na stanovenie konečného obsahu a degradačných produktov.
a) 40 °C/75 % RH: nebola pozorovaná žiadna významná degradácia (HPLC test 97 % východzí).
b) 50 °C: nebola pozorována žiadna významná degradácia (HPLC test 99 % východzí).
Teplota topenia DL-tartrátu
Teplota topenia DL-tartrátu bola určená podľa spôsobu popísaného v Liekopise Spojených štátov, USP 23, 1995, <741> Melting range or temperature, Procedúre for Class la, s použitím prístroja na meranie teploty topenia Buchi 545.
Teplota topenia: 191,7 °C
Tpočiatočná DL-tartrátu
Tpočiatočná liečivej látky bola určená diferenciálnou skenovacou kalorimetriou s použitím prístroja Perkin-Elmer DSC7 .
Tpočiatočná (10 °C/minúta, zatvorená panva) : 202 °C
Rozpustnosť DL-tartrátu
Rozpustnosť látky bola určená pridávaním vody v alikvotoch 1 až 1000 ml približne ku 100 mg liečivej látky, dokiaľ prášok nebol rozpustený. Vizuálna rozpustnosť bola potvrdená HPLC testom saturovaného roztoku.
Rozpustnosť: 1 mg/ml.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina 5-[ 4-[ 2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme DL-tartrátu alebo jeho solvátu.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá poskytuje:
    (i) infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1, (ii) Ramanove spektrum v podstate podlá obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate podľa tabuľky 1 alebo obrázku 3 alebo (iv) 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podlá obrázku
    4 .
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá poskytuje dve alebo viac z nasledujúcich:
    (i) infračervené spektrum v podstate podľa obrázku 1 a (ii) Ramanove spektrum v podstate podľa obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstate podlá tabuľky 1 alebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevnej fázy v podstate podľa obrázku
  4. 4 .
    4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v purifikovanéj forme.
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v pevnej liekovej forme.
  6. 6. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 vo forme vhodnej pre farmaceutické spracovanie v spôsobe výroby, ktorý vyžaduje alebo produkuje teplo, napríklad mletie, napríklad sušenie teplom, obzvlášť sušenie vo vírivej sušiarni alebo sušenie rozprašovaním, napríklad spracovanie mletím za tepla, napríklad sterilizácia teplom, ako je napríklad sterilizácia v autokláve.
  7. 7. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 3 vo forme vhodnej pre farmaceutické spracovanie v spôsobe výroby, ktorý vyžaduje alebo produkuje teplo, napríklad v mletej forme, napríklad vo forme sušenej teplom, obzvlášť vo forme sušenej vo vírivej sušiarni alebo vo forme sušenej rozprašovaním, napríklad vo forme spracovanej mletím za tepla, napríklad vo forme sterilizovanej teplom, ako je napríklad sterilizácia v autokláve.
  8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vo farmaceutický prijateľnej forme majúcej dobré tokové vlastnosti.
  9. 9. Spôsob prípravy .DL-tartrátu alebo jeho solvátu vyznačujúci sa tým, že 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión (zlúčenina (I)) alebo jeho sol sa reaguje so zdrojom DL-tartrátového iontu a potom, ak je to žiadúce, je pripravený solvát výsledného DL-tartrátu a je získaný DL-tartrát alebo jeho solvát.
  10. 10. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión vo forme DL-tartrátu alebo jeho solvátu a farmaceutický prijateľný nosič.
  11. 11. Zlúčenina 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dión vo forme DL-tartrátu alebo jeho solvátu na použitie ako účinná terapeutická látka.
  12. 12. Použitie 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2, 4-diónu vo forme DL-tartrátu alebo jeho solvátu na výrobu lieku pre liečbu a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, chorobných stavov spojených s diabetes mellitus a jeho niektorých komplikácií.
SK146-2003A 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salt of thiazolidinedione derivative SK1462003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019224.5A GB0019224D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/003511 WO2002012232A1 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1462003A3 true SK1462003A3 (en) 2004-06-08

Family

ID=9897026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK146-2003A SK1462003A3 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20040014790A1 (sk)
EP (1) EP1305311B1 (sk)
JP (1) JP2004505970A (sk)
KR (1) KR100755174B1 (sk)
CN (1) CN1455778A (sk)
AP (1) AP1785A (sk)
AT (1) ATE384059T1 (sk)
AU (1) AU2001276506A1 (sk)
BG (1) BG107604A (sk)
BR (1) BR0112982A (sk)
CA (1) CA2417827A1 (sk)
CY (1) CY1107252T1 (sk)
CZ (1) CZ2003313A3 (sk)
DE (1) DE60132461T2 (sk)
DK (1) DK1305311T3 (sk)
DZ (1) DZ3418A1 (sk)
EA (1) EA005408B1 (sk)
EC (1) ECSP034467A (sk)
ES (1) ES2296772T3 (sk)
GB (1) GB0019224D0 (sk)
HK (1) HK1057358A1 (sk)
HR (1) HRP20030068B1 (sk)
HU (1) HUP0300778A3 (sk)
IL (2) IL154275A0 (sk)
MA (1) MA25832A1 (sk)
MX (1) MXPA03001085A (sk)
NO (1) NO324596B1 (sk)
NZ (1) NZ524030A (sk)
OA (1) OA12354A (sk)
PL (1) PL360662A1 (sk)
PT (1) PT1305311E (sk)
SI (1) SI1305311T1 (sk)
SK (1) SK1462003A3 (sk)
UA (1) UA76720C2 (sk)
WO (1) WO2002012232A1 (sk)
YU (1) YU14603A (sk)
ZA (1) ZA200300961B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CN108348292B (zh) 2015-10-27 2021-04-27 纳诺帕斯技术有限公司 具有机械性导引的微针装置

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU14603A (sh) 2006-05-25
ATE384059T1 (de) 2008-02-15
OA12354A (en) 2004-03-19
IL154275A0 (en) 2003-09-17
BR0112982A (pt) 2003-08-26
GB0019224D0 (en) 2000-09-27
HUP0300778A2 (hu) 2003-11-28
MXPA03001085A (es) 2003-05-27
DZ3418A1 (fr) 2002-02-14
DK1305311T3 (da) 2008-05-19
US20040014790A1 (en) 2004-01-22
PT1305311E (pt) 2008-04-07
DE60132461T2 (de) 2008-12-24
HRP20030068B1 (en) 2008-07-31
EP1305311A1 (en) 2003-05-02
AU2001276506A1 (en) 2002-02-18
ECSP034467A (es) 2003-03-31
BG107604A (bg) 2003-09-30
CN1455778A (zh) 2003-11-12
AP2003002736A0 (en) 2003-03-31
CZ2003313A3 (cs) 2004-02-18
CY1107252T1 (el) 2012-11-21
KR20030022355A (ko) 2003-03-15
KR100755174B1 (ko) 2007-09-03
NO20030530D0 (no) 2003-02-03
NZ524030A (en) 2004-07-30
NO20030530L (no) 2003-02-03
DE60132461D1 (de) 2008-03-06
EA005408B1 (ru) 2005-02-24
UA76720C2 (uk) 2006-09-15
MA25832A1 (fr) 2003-07-01
HK1057358A1 (en) 2004-04-02
HRP20030068A2 (en) 2005-02-28
IL154275A (en) 2009-02-11
ZA200300961B (en) 2004-04-01
WO2002012232A1 (en) 2002-02-14
NO324596B1 (no) 2007-11-26
ES2296772T3 (es) 2008-05-01
AP1785A (en) 2007-10-04
HUP0300778A3 (en) 2005-04-28
CA2417827A1 (en) 2002-02-14
EP1305311B1 (en) 2008-01-16
EA200300230A1 (ru) 2003-06-26
PL360662A1 (en) 2004-09-20
SI1305311T1 (sl) 2008-04-30
JP2004505970A (ja) 2004-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1442003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
SK1462003A3 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
BG107607A (bg) Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
SK1452003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
AU2001292028B2 (en) Sodium salts of 5-&#39;4-&#39;2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione
SK1432003A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
SK17152002A3 (sk) Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo
AU2005229694A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure