UA67844C2 - Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти - Google Patents
Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA67844C2 UA67844C2 UA2001117939A UA2001117939A UA67844C2 UA 67844 C2 UA67844 C2 UA 67844C2 UA 2001117939 A UA2001117939 A UA 2001117939A UA 2001117939 A UA2001117939 A UA 2001117939A UA 67844 C2 UA67844 C2 UA 67844C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- polymorph
- compound
- polymorph according
- spectrum
- pyridyl
- Prior art date
Links
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- WFKQDJGWWJDZGR-UHFFFAOYSA-K trisodium 2-hydroxyacetate Chemical compound C(CO)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].C(CO)(=O)[O-].C(CO)(=O)[O-] WFKQDJGWWJDZGR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Поліморфна форма 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти («поліморф»), яка характеризується тим, що вона має: (і) інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1763, 912, 856 і 709 см-1; і/або (іі) спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1762, 1284, 912 і 888 см-1; і/або (ііі) 13С спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки із зсувами 111,0; 113,6; 119,8; 129,1; 130,9; 131,8; 134,7; 138,7; 146,5; 152,7; 157,5; 169,5; 171,0; 178,7 м.д.; і/або (iv) порошкову рентгенограму (ПР), що має обчислені параметри кристалічних ґрат які дорівнюють 5,87; 5,30; 4,69; 4,09; 3,88; 3,61; 3,53 і 3,46 ангстрем; спосіб одержання такої сполуки, фармацевтична композиція, яка містить таку сполуку.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, способу одержання фармацевтичного 2 препарату і використанню фармацевтичного препарату в медицині.
Міжнародна заявка на патент, номер публікації МУО94/05659 описує деякі похідні тіазолідиндіона, що мають гіпоглікемічну і гіполіпідемічну активність, включаючи 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|утіазолідин-2,4-діон, сіль малеїнової кислоти(надалі також вказується як "сполука (1). 70 Міжнародні заявки на патент, номери публікацій УУО99/31093, М/О99/31094 і М/О99/31095 кожна описують різні гідрати сполуки (1).
Тепер було виявлено, що сполука (І) існує в новій поліморфній формі, що особливо зручна для одержання великої кількості і звертання з ним. Нову форму можна одержати ефективним, економічним і відтвореним способом особливо зручним для великомасштабного виробництва. 12 Нова поліморфна форма("поліморф") також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, показано, що вона корисна для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень.
Відповідно, цей винахід пропонує поліморфну форму 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діона, солі малеїнової кислоти яка відрізняється тим, що вона: (ї) дає інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1763, 912, 856 і 709 см"; і/або (ї) дає спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1762,1284, 912 і 888 см"; і/або (її) дає 7ЗС спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки із зсувами 111,0; 113,6; с обо 119,8; 129,1; 130,9; 131,8; 134,7; 138,7; 146,5; 152,7; 157,5; 169,5,171,0; 178,7 м.д.; і/або (м) дає порошкову рентгенограму(ПР), що показує обчислені параметри кристалічної гратки, які дорівнюють о 5,87; 5,30; 4,69; 4,09; 3,88; 3,61, 3,53 і 3,46 Ангстрем.
В одному переважному аспекті поліморф дає інфрачервоний спектр відповідно до фіг.1.
В одному переважному аспекті поліморф дає спектр комбінаційного розсіювання відповідно до фіг.2. «Е зо В одному кращому аспекті поліморф дає спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла відповідно до фіг.З і/або таблицею 1. «
В одному кращому аспекті поліморф дає порошкову рентгенограму(ПР) відповідно до фіг.4 і/або таблицею 2. со
Цей винахід охоплює поліморф, виділений у чистій формі або змішаний з іншими речовинами, наприклад, з відомими формами сполуки |(чи оригінального поліморфа) або будь-якою іншою речовиною. -
Таким чином, в одному аспекті дається поліморф у виділеній формі. со
В подальшому аспекті дається поліморф у чистій формі.
У ще одному подальшому аспекті дається поліморф у кристалічній формі.
Цей винахід також пропонує спосіб одержання поліморфа який відрізняється тим, що сполуку (І) суспендують в ацетоні, переважно в інертній атмосфері, наприклад, в азоті, ЇІ перемішують при підвищеній температурі, « 70 переважно при температурі утворення флегми, протягом тривалого періоду часу, наприклад 17 годин, після ЧОГО п) с поліморф виділяють з реакційної суміші.
В альтернативному способі розчин сполуки (І) у денатурованому етанолі при підвищеній температурі, :з» наприклад при 50"С, затравляють кристалами поліморфа, потім охолоджують, переважно до температури 20 - 25"С, так щоб одержати поліморф, після чого поліморф виділяють з денатурованого етанолу. Розчин сполуки (І)
У денатурованому етанолі зручно готувати, розчиняючи сполуку (І) у необхідній кількості денатурованого б етанолу при підвищеній температурі, наприклад при 60"7С.
Зазвичай поліморф виділяють з реакційної суміші фільтруванням з подальшим сушінням, зазвичай при - підвищеній температурі, наприклад, при 507С. о В подальшому аспекті винахід пропонує спосіб перетворення поліморфа в сполуку (І), де розчин поліморфа у Відповідному розчиннику, такому як ацетон або етанол, затравляють кристалами сполуки (І). Як правило, розчин ве поліморфа одержують, за допомогою розчинення поліморфа при підвищеній температурі в розчиннику, такому
Т» як ацетон або етанол.
Сполуку (І) одержують за відомими процедурами, такими як процедури, описані в МУО94/05659. Опис
М/094/05659 включено тут як посилання. 5Б Щоб уникнути неясності, використовуваний тут термін "сполука (3 стосується форми 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діона, солі малеїнової Кислоти, як (Ф) описується і характеризується в міжнародній заявці на патент, номер публікації УУО94/05659. ка Використовуваний тут термін "денатурований етанол" означає етанол, що містить невеликі кількості метанолу, зазвичай до 595 об./об. метанолу, такі як від 0,995 об./об. до 595 об./об. метанолу, наприклад етанол, бор що містить 490 об./об. метанолу.
Використаний тут термін "профілактика станів, пов'язаних з цукровим діабетом" включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, знижена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія і обумовлений вагітністю діабет.
Цукровий діабет переважно означає тип ІІ цукрового діабету. 65 Пов'язані з діабетом стани включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну і ожиріння. Далі пов'язані з діабетом стани включають гіпертензію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі розлади харчування, зокрема регуляцію апетиту і прийому їжі в пацієнтів, що страждають від розладів, пов'язаних з недоїданням, таких як анорексія неврозу, і розладів, пов'язаних з переїданням, таких як ожиріння і анорексія булемія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістоза яєчників і викликану стероїдами резистентність до інсуліну.
Ускладнення, які тут згадуються, пов'язані з цукровим діабетом, включають ниркові захворювання, особливо ниркові захворювання, пов'язані з розвитком діабету типу ІІ, які включають діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нирковий синдром, гіпертензивний нефросклероз і останню стадію ниркової хвороби. 70 Як вказувалося вище, сполука за винаходом має корисні терапевтичні властивості. Справжній винахід відповідно пропонує поліморф для використання як активної терапевтичної речовини.
Більш конкретно, цей винахід пропонує використовувати поліморф для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і його деяких ускладнень.
Поліморф можна вводити безпосередньо, або переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, що також 7/5 Включає фармацевтично прийнятний носій. Рецептура поліморфа і його дозування, як правило, є такими, які описуються для сполуки (І) в міжнародній заявці на патент, номер публікації М/094/05659 або М/О98/55122.
Відповідно, справжній винахід також розкриває фармацевтичну композицію, яка містить поліморф і його фармацевтично прийнятний носій.
Поліморф зазвичай вводять у вигляді дозованої лікарської форми.
Активну сполуку можна вводити будь-яким зручним способом, але зазвичай оральним і парентеральним способом застосування. Для такого використання сполука зазвичай буде застосовуватися у формі фармацевтичної композиції разом з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча точна форма композиції зазвичай буде залежати від способу введення.
Композиції готують змішуванням і відповідно пристосовують для орального, парентерального або місцевого сч ов введення, і як такі вони можуть бути у формі пігулок, капсул, оральних рідких препаратів, порошків, гранул, коржів, пастилок, ресуспендованих порошків, розчинів | суспензій для ін'єкцій і вливаннь, супозиторіїв і і) пристосувань для черезшкіряного введення. Композиції, що вводяться орально, є кращими, зокрема, оральні композиції з зрормованою формою, оскільки вони більш зручні для загального використання.
Пігулки і капсули для орального введення звичайно являють собою уніфіковану дозу і містять традиційні «г зо Наповнювачі, такі як речовини що пов'язують, наповнювачі, розріджувачі, речовини які сприяють виготовленню пігулок, мастильні речовини, речовини які сприяють розпаду лікарської форми, барвники, коригенти і засоби що - зволожують. Пігулки можуть бути покриті добре відомими з рівня техніки методами. со
Придатні наповнювачі для використання включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні засоби. Придатні речовини що сприяють розпаду лікарської форми включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, ї- такі як натрійгликолят крохмалю. Придатні мастильні речовини, включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні «о фармацевтично прийнятні зволожуючі засоби включають лаурилсульфат натрію.
Тверді оральні композиції можна приготувати традиційними методами змішування, наповнення, одержання пігулок або аналогічними. Можна використовувати повторювані операції змішування, щоб розподілити активну речовину по всьому обсязі композицій, що застосовують великі кількості наповнювачів. Такі операції, зазвичай, « до Є традиційними з рівня техніки. з с Оральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, водяних чи масляних суспензій, розчинів, . емульсій, чи сиропів еліксирів, або можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для ресуспендування з и?» водою чи іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі засоби, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатін, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію або гідрогенізовані придатні до вживання в їжу жири,
Ге» емульгуючі засоби, наприклад, лецітин, моноолеат сорбіту чи аравійську камедь; неводні розчинники(які можуть включати придатні до вживання в їжу олії), наприклад, мигдальна олія, фракціонована олія кокосового горіха,
Ш- маслянисті складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгликолю чи етилового спирту; консерванти, о наприклад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоат або сорбіновую кислоту, і якщо треба традиційні коригенти або барвники. ве Для парентерального введення готують рідкі дозовані лікарські форми, що містять сполуку за цим винаходом ї» і стерильний розчинник. Сполука, у залежності від розчинника і концентрації, може бути або суспендована, або розчинена. Парентеральні розчини зазвичай готують, розчиняючи активні сполуки в розчиннику і стерилізуючи фільтруванням, перед заповненням і запаюванням у придатну судину або ампулу. Сприятливим є, коли в ов розчиннику також розчиняють ад'юванти, такі як місцеві знеболюючі засоби, консерванти і буферні речовини.
Для збільшення стабільності композицію можна заморозити після заповнення в судину і воду видалити під (Ф, вакуумом. ка Парентеральні суспензії готують власне кажучи в такий же спосіб за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення і стерилізують обробкою етиленоксидом перед суспендуванням у бо стерильному розчиннику. Корисно, коли в композицію включають поверхнево-активну речовину або змочувальний реагент, щоб сприяти однорідному розподілу активної сполуки.
Крім того, такі композиції можуть містити додаткові активні агенти, такі як гіпотензивні засоби і сечогінні засоби.
Крім того, поліморф можна використовувати в комбінації з іншими антидіабетичними речовинами, як 65 наприклад із засобами які посилюють секрецію інсуліну, наприклад, сульфонілмочевиною, бігаунідами, такими як метформін, інгібіторами альфа-глюкозідази, такими як акарбоза, бета-агоністами, і інсуліном, такими як описані в МУО98/57649, МУ/О98/57634, УУО98/57635 або М/О098/57636. Інші антидіабетичні речовини, їхні кількості і способи введення є такими, як описується у вищевказаних публікаціях. Рецептура поліморфа і його дозування в зазначених комбінаціях, як правило, є такими, як описується для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях. Як є Звичайною практикою, композиції зазвичай будуть супроводжуватися письмовими чи надрукованими вказівками по використанню при проведенні медичного лікування.
Застосований тут термін "фармацевтично прийнятний" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти для використання як при лікуванні людей, так і у ветеринарії: наприклад термін "фФармацевтично прийнятна сіль" охоплює ветеринарно прийнятну сіль. 70 Далі винахід пропонує спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями у людини чи інших ссавців, що включає введення ефективної, нетоксичної кількості поліморфа людині або іншому ссавцю при необхідності цього.
Зручно, що активний інгредієнт можна вводити у вигляді фармацевтичної композиції визначеної вище, і це формує особливий аспект справжнього винаходу.
При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями поліморф можна приймати в дозах, таких як описані вище дози.
Аналогічні режими дозувань придатні для лікування і/або профілактики інших ссавців, відмінних від людини.
В подальшому аспекті цей винахід пропонує використовувати поліморф для виготовлення медичного препарату для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і його 2о деякими ускладненнями.
Ніякі шкідливі токсикологічні ефекти при вищевказаному лікуванні для сполук за винаходом не виявлені.
Наступні приклади ілюструють винахід, але ні яким чином не обмежують його.
Приклад 1: Одержання поліморфа
Сполуку (І) (8,0г) суспендують в ацетоні(дОмл) в атмосфері азоту, і отриману в результаті суспензію сч об перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 17,5 годин. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури і перемішують протягом ЗОхв. Продукт виділяють фільтруванням, промивають ацетоном і і) сушать у вакуумі при 507"С, одержують 6,9г(8695) поліморфа.
Приклад 2: Перетворення поліморфа в сполуку (І)
Поліморф(18,0г) додають до ацетону(45Омл) і отриману в результаті суміш нагрівають при кип'ятінні зі «г зо зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом Зохв. Гарячий розчин фільтрують, і фільтрований розчин концентрують дистиляцією при атмосферному тиску(збирають 27Омл ацетону). Потім концентрованому розчину - дають остудитися зі швидкістю приблизно 1"С/хв. і при 507С розчин затравляють кристалами сполуки (І) (0,09Г). со
Продовжують охолодження зі швидкістю 1"С/хв. Отриману в результаті суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім тверду речовину виділяють фільтруванням, промивають ацетоном і ї-
Зз5 бушать у вакуумі при 50"С, одержують 15,1г(8495) сполуки (І). Приклад З: Перетворення поліморфа в сполуку (І) Ге
Суміш поліморфа(10,0г) у денатурованому етанолі(9Омл) нагрівають в атмосфері азоту, одержуючи прозорий розчин. Прозорий розчин перемішують при 627С протягом ЗОхв., потім проводять гаряче фільтрування в судину, попередньо нагріту до 55"С. Фільтр промивають гарячим денатурованим етанолом(1Омл). Температуру фільтрату коригують до 60"С перед охолодженням, при перемішуванні, зі швидкістю приблизно 1"С/хв. Суміш, « що охолоджується, затравляють при 527С кристалами сполуки (І) (0,4г) і продовжують охолодження зі швидкістю Ше) с 1"С/хв. при перемішуванні. Отриману в результаті суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години., і тверду речовину відокремлюють фільтруванням, промивають денатурованим етанолом і сушать у ;» вакуумі при 50"С, одержують 8,4г(8490) сполуки (1).
Характеристики: Для поліморфа були отримані наступні дані, що характеризують:
А Інфрачервоний спектр
Ге» Спектр інфрачервоного поглинання дисперсії поліморфа в мінеральній олії одержують, використовуючи
Місоієї 710 ЕТ-ІВ спектрометр при роздільній здатності 2см'!. Дані перетворюють у цифрову форму з ї інтервалами 1см7. Одержаний спектр показаний на фіг.1. Положення піків наступні: 1763, 1702, 1643, 1623, (ее) 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 1081, 1055, їх 50 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524 та 505 см".
В Комбінаційне розсіювання ї» Спектр комбінаційного розсіювання записують у скляній судині, використовуючи спектрометр РегКкіп ЕІтег 20008 з роздільній здатності 4см'"!, і він показаний на фіг.2(вісь Х показує інтенсивність, вісь У показує зсув частоти при комбінаційному розсіюванні світла см", 1800 - 200см7. Збудження одержують, використовуючи 29 лазер Ма:мад (10б4нм) з вихідною потужністю 400мВт. Положення піків наступні: 1762, 1703, 1613, 1586, 1546,
ГФ) 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 7 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290 та 235см7.
З ЯМР твердого тіла во Спектр СР-МАВ ЯМР 7ЗС 90,56МГц поліморфа показаний на фіг.3. Хімічні зрушення зведені в таблиці 1.
Дані записують при кімнатній температурі і частоті обертання 1ОкГц на спектрометрі ВгиКег АМХЗ36О з поперечною поляризацією 1,бмс і часом повторення 15с. Хімічні зрушення визначають по сигналу карбоксилу тестового зразка гліцину при 176,4м.д. як зовнішнього стандарту відносно тетраметилсілану, і вважають, що їхня точність знаходиться в межах ч-/- 0,5м.д. бо Таблиця 1 нн нн вва) пев лу 0 звтв
Гвво | тел) зв | ле 70 О Порошкова рентгенограма(ПР)
Рентгенограма ПР поліморфа показана нижче на фіг4 і короткий виклад кутів ХКРО і обчислені характеристики параметрів кристалічної решітки поліморфа приведені в таблиці 2.
Дані одержують на дифрактометрі ВгиКег ЮО8 Адмапсе з тета/тета геометрією, сконфігурованим з Си анодом, первинною і вторинною щілинами Соллера, вторинним монохроматором і сцинціляційним детектором. Були 7/5 Використані наступні умови одержання даних:
Трубчастий анод Си
Напруга генератора 40кВ
Струм генератора 40мА
Початковий кут 2,0728
Кінцевий кут 35,0728
Розмір кроку 0,027286
Час на крок 2,Б5с с т о нини нини « » вв з со т зв Ф їх з -; с ; т з
Ф
- со то» т» о ю о б5
Claims (12)
1. Поліморфна форма 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти ("поліморф/"), яка відрізняється тим, що вона має: (Ї) інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1763, 912, 856 і 709 см"; і/або (ї) спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1762, 1284, 912 і 888 см"; і/або (її) 3С спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки із зсувами 111,0; 113,6; 119,8; 129,1; 130,9; 131,8; 134,7; 138,7; 146,5; 152,7; 157,5; 169,5; 171,0; 178,7 м.д.; і/або (м) порошкову рентгенограму (ПР), що має обчислені параметри кристалічних грат, які дорівнюють 5,87; 70 Б,30; 4,69; 4,09; 3,88; 3,61; 3,53 і 3,46 ангстрем.
2. Поліморф за п. 1, що має інфрачервоний спектр відповідно до фігури І.
3. Поліморф за п. 1 або п. 2, що має спектр комбінаційного розсіювання відповідно до фігури І.
4. Поліморф за будь-яким з пп. 1-3, що має спектр "3С ядерного магнітного резонансу твердого тіла 75 відповідно до фігури ІІ! і/або таблиці І.
5. Поліморф за будь-яким з пп. 1-3, що має порошкову рентгенограму (ПР) відповідно до фігури ІМ і/або таблиці І.
6. Поліморф за будь-яким з пп. 1-5 у виділеній формі.
7. Поліморф за будь-яким з пп. 1-6 у чистій формі.
8. Поліморф за будь-яким з пп. 1-7 у кристалічній формі.
9. Спосіб одержання поліморфа за п. 1, який відрізняється тим, що або: (а) 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон солі малеїнової кислоти ("сполука (І) суспендують в ацетоні і перемішують при підвищеній температурі протягом тривалого періоду часу, або сч ря (Б) до сполуки (І) у денатурованому етанолі при підвищеній температурі додають кристали поліморфа як затравку, потім реакційну суміш охолоджують так, щоб одержати поліморф; після чого поліморф виділяють з (о) денатурованого етанолу.
10. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну, нетоксичну кількість поліморфа за п. 1 і його фармацевтично прийнятний носій. «
11. Поліморф за п. 1 для використання як активної терапевтичної речовини. й й . й й й
12. Поліморф за п. 1 для використання при лікуванні і/або для профілактики цукрового діабету, станів, « пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями. со ча (Се) ші с ;» (22) -І (ее) їз 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909473.2A GB9909473D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GBGB9912196.4A GB9912196D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001520 WO2000064896A1 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67844C2 true UA67844C2 (uk) | 2004-07-15 |
Family
ID=26315461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001117939A UA67844C2 (uk) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6806280B1 (uk) |
| EP (2) | EP1304330A3 (uk) |
| JP (1) | JP2002543077A (uk) |
| KR (1) | KR100744360B1 (uk) |
| CN (1) | CN1167702C (uk) |
| AP (1) | AP1598A (uk) |
| AR (2) | AR023565A1 (uk) |
| AT (1) | ATE246191T1 (uk) |
| AU (1) | AU765005B2 (uk) |
| BG (1) | BG65485B1 (uk) |
| BR (1) | BR0009932A (uk) |
| CA (1) | CA2370280A1 (uk) |
| CO (1) | CO5170421A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20013800A3 (uk) |
| DE (1) | DE60004196T2 (uk) |
| DK (1) | DK1173435T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3156A1 (uk) |
| EA (1) | EA004541B1 (uk) |
| ES (1) | ES2203453T3 (uk) |
| HK (1) | HK1045153B (uk) |
| HR (1) | HRP20010772B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0200931A3 (uk) |
| IL (1) | IL146111A0 (uk) |
| MA (1) | MA25356A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA01010821A (uk) |
| MY (1) | MY131973A (uk) |
| NO (1) | NO320574B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ515168A (uk) |
| OA (1) | OA11872A (uk) |
| PE (1) | PE20010044A1 (uk) |
| PL (1) | PL351684A1 (uk) |
| PT (1) | PT1173435E (uk) |
| SK (1) | SK286427B6 (uk) |
| TR (1) | TR200103062T2 (uk) |
| TW (1) | TWI283677B (uk) |
| UA (1) | UA67844C2 (uk) |
| UY (1) | UY26121A1 (uk) |
| WO (1) | WO2000064896A1 (uk) |
| YU (1) | YU75301A (uk) |
| ZA (1) | ZA200108719B (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| DZ3155A1 (fr) | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Nouvelle composition pharmaceutique. |
| CO5170421A1 (es) * | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto farmaceutico maleico |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7241895B2 (en) | 2000-09-26 | 2007-07-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| AU9123201A (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Reddy S Res Foundation | Novel polymorphic forms of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
| KR100673140B1 (ko) * | 2002-04-19 | 2007-01-22 | 파에스 파마, 에스.에이. | 4-[2-[4-[1-(2-에톡시에틸)-1Ｈ-벤즈이미다졸-2-일] -1-피페리디닐]에틸]- α,α-디메틸- 벤젠아세틱 애시드의 동질이상체 |
| GB0307259D0 (en) * | 2003-03-28 | 2003-05-07 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| WO2005073227A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Usv Limited | A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
| JP2010013472A (ja) * | 2009-09-09 | 2010-01-21 | Faes Farma Sa | ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体 |
| JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
| TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3856378T2 (de) | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| US6462337B1 (en) * | 2000-04-20 | 2002-10-08 | Agilent Technologies, Inc. | Mass spectrometer electrospray ionization |
| GB9124513D0 (en) | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| UY24886A1 (es) * | 1997-02-18 | 2001-08-27 | Smithkline Beecham Plc | Tiazolidindiona |
| US6632947B2 (en) * | 1997-02-18 | 2003-10-14 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of substituted thiazolidinedione |
| GB9711683D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US7091359B2 (en) * | 1997-11-04 | 2006-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US6613785B2 (en) * | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
| MXPA01010822A (es) | 1999-04-23 | 2002-06-04 | Smithkline Beecham Plc | Composicion farmaceutica novedosa. |
| DZ3155A1 (fr) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Smithkline Beecham Plc | Nouvelle composition pharmaceutique. |
| CO5170421A1 (es) * | 1999-04-23 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Nuevo compuesto farmaceutico maleico |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| AU9123201A (en) | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Reddy S Res Foundation | Novel polymorphic forms of 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)benzyl) thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
2000
- 2000-04-19 CO CO00028929A patent/CO5170421A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AU AU41308/00A patent/AU765005B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 CN CNB008091463A patent/CN1167702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DE DE60004196T patent/DE60004196T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PL PL00351684A patent/PL351684A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CZ CZ20013800A patent/CZ20013800A3/cs unknown
- 2000-04-19 PT PT00920892T patent/PT1173435E/pt unknown
- 2000-04-19 DZ DZ003156A patent/DZ3156A1/xx active
- 2000-04-19 TR TR2001/03062T patent/TR200103062T2/xx unknown
- 2000-04-19 KR KR1020017013540A patent/KR100744360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AT AT00920892T patent/ATE246191T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 OA OA1200100276A patent/OA11872A/en unknown
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002330A patent/AP1598A/en active
- 2000-04-19 ES ES00920892T patent/ES2203453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 IL IL14611100A patent/IL146111A0/xx unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101867A patent/AR023565A1/es unknown
- 2000-04-19 JP JP2000614248A patent/JP2002543077A/ja active Pending
- 2000-04-19 NZ NZ515168A patent/NZ515168A/xx unknown
- 2000-04-19 DK DK00920892T patent/DK1173435T3/da active
- 2000-04-19 US US10/048,123 patent/US6806280B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP02080321A patent/EP1304330A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 YU YU75301A patent/YU75301A/sh unknown
- 2000-04-19 HU HU0200931A patent/HUP0200931A3/hu unknown
- 2000-04-19 EP EP00920892A patent/EP1173435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001520 patent/WO2000064896A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CA CA002370280A patent/CA2370280A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 MX MXPA01010821A patent/MXPA01010821A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 EA EA200101121A patent/EA004541B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PE PE2000000365A patent/PE20010044A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 SK SK1492-2001A patent/SK286427B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AR ARP000101862A patent/AR023561A1/es unknown
- 2000-04-19 BR BR0009932-5A patent/BR0009932A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 UA UA2001117939A patent/UA67844C2/uk unknown
- 2000-04-21 MY MYPI20001708A patent/MY131973A/en unknown
- 2000-04-24 UY UY26121A patent/UY26121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-11 TW TW089108962A patent/TWI283677B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-22 HR HR20010772A patent/HRP20010772B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-22 MA MA26378A patent/MA25356A1/fr unknown
- 2001-10-22 NO NO20015147A patent/NO320574B1/no unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108719A patent/ZA200108719B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106121A patent/BG65485B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-28 HK HK02104879.6A patent/HK1045153B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,939 patent/US20050080114A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67844C2 (uk) | Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти | |
| UA67843C2 (uk) | Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти | |
| UA67845C2 (uk) | Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти | |
| EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| KR100755173B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염 | |
| UA71615C2 (uk) | 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид гідрат, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| EA004769B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) | |
| UA76719C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону |