UA67845C2 - Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти - Google Patents

Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA67845C2
UA67845C2 UA2001117940A UA2001117940A UA67845C2 UA 67845 C2 UA67845 C2 UA 67845C2 UA 2001117940 A UA2001117940 A UA 2001117940A UA 2001117940 A UA2001117940 A UA 2001117940A UA 67845 C2 UA67845 C2 UA 67845C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
polymorph
compound
polymorph according
spectrum
diabetes
Prior art date
Application number
UA2001117940A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Пол Девід Джеймс Блеклер
Роберт Гордон Гілес
Стефен Мур
Майкл Джон Сейсс
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9909471.6A external-priority patent/GB9909471D0/en
Priority claimed from GBGB9912195.6A external-priority patent/GB9912195D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of UA67845C2 publication Critical patent/UA67845C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Поліморфна форма 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти (“поліморф”), яка характеризується тим, що вона має: (і) інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1752, 1546, 1154, 621 і 602 см-1; та/або (іі) спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1751, 1243, і 602 см-1; та/або (ііі) спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки із зсувами 111,9; 114,8; 119,6; 129,2; 134,0; 138,0; 144,7; 153,2; 157,1; 170,7; 172,0 і 175,0 м.д.; та/або (iv) порошкову рентгенограму (ПР), що має обчислені характеристики параметрів кристалічних ґрат, що дорівнюють 6,46; 5,39; 4,83; 4,68; 3,71; 3,63; 3,58 і 3,48 ангстрем; спосіб одержання такої сполуки, фармацевтична композиція, що містить таку сполуку.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, способу одержання фармацевтичного 2 препарату і використання фармацевтичного препарату в медицині.
Міжнародна заявка на патент, номер публікації МУО94/05659 описує деякі похідні тіазолідиндіону, що мають гіпоглікемічну і гіполіпідемічну активність, включаючи 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон, сіль малеїнової кислоти(далі позначається також як "сполука (1). 70 Міжнародні заявки на патент, номери публікацій УУО99/31093, М/О99/31094 і М/О99/31095 кожна описують різні гідрати сполуки (1).
Тепер було виявлено, що сполука (І) існує в новій поліморфній формі, що особливо зручна для одержання в великій кількості і роботи з ним. Нову форму можна одержати ефективним, економічним і відтворюваним способом особливо зручним для великомасштабного виробництва. 12 Нова поліморфна форма("поліморф") також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, показано, що вона корисна для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, зв'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень.
Відповідно, даний винахід пропонує поліморфну форму 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону, солі малеїнової кислоти, яка відрізняється тим, що вона: (ї) дає інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1752, 1546, 1154, 621 і б02см"; та/або (ї) дає спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1751, 1243, і б02см"; та/або (ії) дає спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки зі зміщеннями 111,9; 114,8; сч ре 119,6; 129,2; 134,0; 138,0; 144,7; 153,2; 157,1; 170,7; 172,0 і 175,0 м.д.; та/або (м) дає порошкову рентгенограму(ПР), що показує обчислені характеристики параметрів кристалічних грат (о) рівні 6,46; 5,39; 4,83; 4,68; 3,71; 3,63; 3,58 і 3,48 Ангстрем.
В одному кращому аспекті поліморф дає інфрачервоний спектр по суті відповідно до фіг.1.
В одному кращому аспекті поліморф дає спектр комбінаційного розсіювання по суті відповідно до фіг.2. ю
В одному кращому аспекті поліморф дає спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла по суті відповідно до фіг.З та/або таблиці 1. «І
В одному кращому аспекті поліморф дає порошкову рентгенограму(ПР) по суті відповідно до фіг.4 та/або со таблиці 2.
Даний винахід охоплює поліморф, виділений у чистій формі чи змішаний з іншими речовинами, наприклад, з їч- відомими формами сполуки І чи будь-якою іншою речовиною. с
Таким чином, в одному аспекті дається поліморф у виділеній формі.
В іншому аспекті дається поліморф у чистій формі.
У ще одному подальшому аспекті дається поліморф у кристалічній формі.
Даний винахід також пропонує спосіб одержання поліморфа, який відрізняється тим, що розчин сполуки (І) У « 70 денатурованому етанолі при підвищеній температурі, переважно в діапазоні від 65"С до 707С, наприклад, -о 67,5"С, охолоджують переважно до температури в діапазоні від 207"С до 25"С, так щоб забезпечити с кристалізацію поліморфу. Переважно розчин фільтрують перед охолодженням. У вищеописаному способі в :з» розчин можна ввести затравку поліморфа, щоб викликати кристалізацію/ але це не є обов'язковим.
Потім поліморф виділяють з денатурованого етанолу. Розчин сполуки (І) у денатурованому етанолі зручно
Готувати, розчиняючи сполуку (І) у необхідній кількості денатурованого етанолу при підвищеній температурі, о наприклад при 607С чи 7076.
Зручно, коли поліморф виділяють з денатурованого етанолу фільтруванням і наступним сушінням. -і В наступному аспекті винахід пропонує спосіб перетворення поліморфа в сполуку (І), де розчин поліморфа в со придатному розчиннику, такому як ацетон чи етанол, затравлюють кристалами сполуки (І); переважно реакцію 5р Проводять в інертній атмосфері, наприклад, в азоті. Як правило, розчин поліморфа одержують, розчиняючи т» поліморф при підвищеній температурі в розчиннику, такому як ацетон чи етанол. сл Сполуку (І) одержують по відомих процедурах, таким як процедури, описані в МУМО94/05659. Опис УУО94/05659 включається тут як посилання.
Щоб уникнути неясності, термін "сполука (І), який використовується тут, відноситься до форми 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону, солі малеїнової кислоти, як описується і характеризується в міжнародній заявці на патент, номер публікації УУО94/05659. (Ф) Використовуваний тут термін "денатурований етанол" означає етанол, що містить невеликі кількості г метанолу, звичайно до 595 об./об. метанолу, такі як від 0,995 об./об. до 595 об./о6б. метанолу, наприклад етанол, що містить 495 об./об. метанолу. во Використовуваний тут термін "профілактика станів, зв'язаних з цукровим діабетом" включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, знижена толерантність до глюкози, гіперінсулінемія й обумовлений вагітністю діабет.
Цукровий діабет переважно означає тип ІІ цукрового діабету.
Зв'язані з діабетом стани включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну та ожиріння. Далі зв'язані ве З діабетом стани включають гіпертензію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, деякі розлади харчування, зокрема регуляцію апетиту і прийому їжі в пацієнтів, що страждають від розладів, зв'язаних з недоїданням, таких як нервова анорексія, і розладів, зв'язаних з переїданням, таких як ожиріння й анорексія булімія. Додаткові стани, зв'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчників і викликану стероїдами резистентність до інсуліну.
Ускладнення, що тут вказані, зв'язані з цукровим діабетом, включають ниркові захворювання, особливо ниркові захворювання, зв'язані з розвитком типу І діабету, що включають діабетичну нефропатію, гломерулонефріт, гломерулярний склероз, нирковий синдром, гіпертензивний нефросклероз і останню стадію ниркової хвороби.
Як указувалося вище, сполука даного винаходу має корисні терапевтичні властивості. Даний винахід 7/о Відповідно пропонує поліморф для використання в якості активної терапевтичної речовини.
Більш конкретно, даний винахід пропонує використовувати поліморф для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, зв'язаних з цукровим діабетом, і його деяких ускладнень.
Поліморф можна вводити безпосередньо, переважно, чи у виді фармацевтичної композиції, що також включає фармацевтично прийнятного носія. Рецептура поліморфа і його дозувань звичайно є такими, як 7/5 описується для сполуки (І) У міжнародній заявці на патент, номер публікації УУО94/05659 або МУО98/55122.
Відповідно, даний винахід також надає фармацевтичну композицію, що включає поліморф і його фармацевтично прийнятний носій.
Поліморф звичайно вводять у вигляді дозованої лікарської форми.
Активну сполуку можна вводити будь-яким зручним образом, але звичайно оральним і парентеральним 2о способом застосування. Для такого використання сполука звичайна буде застосовуватися у формі фармацевтичної композиції разом з фармацевтичним носієм, розріджувачем та/або наповнювачем, хоча точна форма композиції природно буде залежати від способу введення.
Композиції готують змішуванням і відповідно пристосовують для орального, парентерального, або місцевого введення, і як такі вони можуть бути у формі таблеток, капсул, оральних рідких препаратів, порошків, гранул, сч ов Коржів, пастилок, ресуспендованих порошків, розчинів і суспензій для ін'єкцій і вливань, супозиторіїв і пристосувань для чрезшкірного введення. Композиції, що вводяться орально, є кращими, зокрема оральні і) композиції з доданою формою, оскільки вони більш зручні для загального використання.
Таблетки і капсули для орального введення звичайно являють собою уніфіковану дозу і містять традиційні наповнювачі, такі як з'єднувальні речовини, наповнювачі, розріджувачі, речовини, що сприятливі для ю зо Виготовленню таблетки, речовини, що змащують, речовини, що сприяють розкладанню лікарської форми, барвники, коригенти і зволожуючі засоби. Таблетки можуть бути покриті добре відомими з рівня техніки - методами. со
Придатні наповнювачі для використання включають целюлозу, маніт, лактозу й інші подібні засоби. Придатні речовини, що сприяють розкладанню лікарської форми, включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні ї- з5 крохмалю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні речовини, що змазують, включають, наприклад, стеарат со магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі засоби включають лаурилсульфат натрію.
Тверді оральні композиції можна приготувати традиційними методами змішування, наповнення, одержання таблеток чи аналогічними. Повторювані операції змішування можна використовувати, щоб розподілити активну речовину по всьому об'ємі композицій, які містять великі кількості наповнювачів. Такі операції, звичайно, є « традиційними з рівня техніки. з с Оральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, водяних чи масляних суспензій, розчинів, . емульсій, сиропів чи еліксирів, чи можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для ресуспендування з и?» водою чи іншим придатним розчинником перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі засобу, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію чи гідрогенізовані придатні до вживання в їжу жири, емульгуючі б засоби, наприклад, лецитин, моноолеат сорбіту чи аравійську камедь; неводні розчинники(які можуть включати придатні до вживання в їжу олії), наприклад, мигдальна олія, фракціонована олія кокосового горіха, маслянисті
Ш- складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю чи етилового спирту; консерванти, наприклад,
Го! метил- чи пропіл-п-гідроксибензоат чи сорбінову кислоту, і якщо бажано традиційні коригенти чи барвники.
Для парентерального введення готують рідкі дозовані лікарські форми, що містять сполуку даного винаходу і ве стерильний розчинник. Сполука, у залежності від розчинника і концентрації, може бути або суспендованою, або с розчиненою. Парентеральні розчини звичайно готують, розчиняючи активну сполуку в розчиннику і стерилізуючи фільтруванням, перед заповненням у придатний резервуар чи ампулу і запаюванням. Сприятливим є, коли в розчиннику також розчиняють ад'юванти, такі як місцеві знеболюючі засоби, консерванти і буферні речовини. дво Для збільшення стабільності композицію можна заморозити після заповнення резервуару і воду видалити під вакуумом. (Ф, Парентеральні суспензії готують власне кажучи в такий же спосіб за винятком того, що активну сполуку ка суспендують у розчиннику замість розчинення і стерилізують обробкою етиленоксидом перед суспендуванням у стерильному розчиннику. Корисно, коли в композицію включають поверхнево-активні речовини чи агенти бр Змочування, щоб сприяти однорідному розподілу активної сполуки.
Крім того, такі композиції можуть містити додаткові активні агенти, такі як гіпотензивні засоби і сечогінні засоби.
Крім того, поліморф можна використовувати в комбінації з іншими антидіабетичними речовинами, як, наприклад, із засобами, що посилюють секрецію інсуліну, наприклад, сульфонілсечовиною, бігаунідами, такими 65 ЯК метформін, інгібіторами альфа-глюкозидази, такими як акарбоза, бета-агоністами, і інсуліном, такими як описані в МУО98/57649, УУО98/57634, УМО98/57635 чи МУО98/57636. Інші антидіабетичні речовини, їхні кількості і способи введення є такими, як описується у вищевказаних публікаціях. Рецептура поліморфа і його дозування в зазначених комбінаціях звичайно є такими, як описується для сполуки (І) у вищевказаних публікаціях. Як є звичайною практикою, композиції будуть звичайно супроводжуватися письмовими чи надрукованими вказівками по використанню при проведенню медичного лікування.
Термін "фармацевтично прийнятний", який використовується тут, охоплює сполуки, композиції й інгредієнти для використання як при лікуванні людей, так і у ветеринарії: наприклад термін "фармацевтично прийнятна сіль" охоплює ветеринарно-прийнятну сіль.
Даний винахід далі пропонує спосіб лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів зв'язаних з 7/0 Чукровим діабетом і його деякими ускладненнями в людини чи інших ссавців, що включає введення ефективної, нетоксичної кількості поліморфа людині чи іншому ссавцю при необхідності цього.
Активний інгредієнт можна зручно вводити у виді фармацевтичної композиції визначеної вище, і це створює особливий аспект даного винаходу.
При лікуванні та/або профілактиці цукрового діабету, станів зв'язаних з цукровим діабетом і його деякими 7/5 ускладненнями поліморф можна приймати в дозах, таких як вищеописані дози.
Аналогічні режими дозувань підходять для лікуванні та/або профілактики інших ссавців, відмінних від людини.
В подальшому аспекті даний винахід пропонує використання поліморфа для виготовлення медичного препарату для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів зв'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями.
Ніякі шкідливі токсикологічні ефекти при вищевказаному лікуванні для сполук по винаходу не виявлені.
Наступні приклади ілюструють винахід, але не ні яким чином не обмежують його.
Приклад 1: Одержання поліморфа
Суміш малеїнової кислоти(2,10г) і 5-І4-(-2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону (б,0г) нагрівають до 70"С в денатурованому етанолі(бОмол, 595 об./об. метанолу) до повного розчинення. с
Отриманий у результаті розчин фільтрують, знову нагрівають до 67,57С і потім прохолоджують до 20 - 2576.
Отриманий у результаті кристалічний продукт відфільтровуют, промивають денатурованим етанолом(1Омол) і і) сушать при 50"7С в вакуумі, одержуючи поліморф(б,б1г, 83905).
Приклад 2: Перетворення поліморфа в сполуку (І)
Поліморф(10,0г) додають до денатурованого етанолу(9Омол) в атмосфері азоту. Отриману в результаті чу зо буміш перемішують, нагрівають до 68"С и витримують при цій температурі протягом ЗОхв. Проводять гаряче фільтрування розчину в попередньо нагріту посудину(56"С) і фільтр промивають гарячим денатурованим - етанолом(1Омол). Температуру фільтрату регулюють до 60"С, а потім охолоджують при перемішуванні При о 557"С розчин затравлюють кристалами сполуки (І) (04г) і при перемішуванні продовжують охолодження.
Отриману в результаті суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом год. і тверду речовину ї- відокремлюють фільтруванням, промивають денатурованим етанолом і сушать при 50"С в вакуумі, одержуючи «о 8,4г(8490) сполуки (1).
Приклад 3: Перетворення поліморфа в сполуку (І)
Поліморф(5,Ог) додають до ацетону(17Омол) і суміш перемішують і нагрівають до температури кипіння. Після повного розчинення розчин нагрівають при температурі кипіння протягом ЗОхв., потім фільтрують. «
Відфільтрований розчин концентрують дистиляцією при атмосферному тиску(збирають 120мл дистиляту). з с Розчин, що залишився, перемішують і охолоджують зі швидкістю приблизно 1"С/хв. і при 50"С затравлюють . кристалами сполуки (І) (0,2г). Продовжують охолодження зі швидкістю 1"С/хв., і коли температура суспензії и?» досягне 207"С перемішування продовжують протягом 1 години. Тверду речовину відокремлюють фільтруванням, промивають ацетоном і сушать при 50"7С в вакуумі, одержуючи 4,2г(8495) сполуки (1).
Дані, що характеризують: Для поліморфа були отримані наступні дані, що характеризують:
Ге» А. Інфрачервоний спектр
Спектр дисперсії інфрачервоного поглинання поліморфа в мінеральній олії одержують, використовуючи 7 спектрометр Місоіїе( 710 ЕТ-ІБ при роздільній здатності 2см'. Дані перетворюють у цифрову форму з (ее) інтервалами 1см"". Отриманий спектр показаний на фіг.1. Положення піків наступні: 1752, 1709, 1642, 1613, їз 50 1576, 1546, 1514, 1412, 1359, 1329, 1317,1291,1261, 1242, 1220,1212, 1204,1182, 1171, 1154, 1126, 1112, 1097, 1075, 1056, 1032, 1016, 966, 937, 918, 906, 861, 842, 821, 809, 792, 762, 743, 715, 665, 656, 650, 621, 602, сл 560, 541, 524 та 507 см".
В. Комбінаційне розсіювання
Спектр комбінаційного розсіювання записують у скляній судині, використовуючи спектрометр РегКкіп ЕІтег 29 20008 з роздільною здатністю 4см'' і він показаний на фіг.2(вісь Х показує інтенсивність, вісь У показує
ГФ) зсув частоти при комбінаційному розсіюванні світла см', 1800 - 200см'). Збудження одержують, використовуючи лазер Ма:Уад(10б4нм) з вихідною потужністю 400мВт. Положення піків наступні: 1751, 1683, по 1614, 1586, 1547, 1468, 1449, 1382, 1344, 1317, 1243, 1211, 1181, 1150, 1076, 1016, 991, 918, 841,825, 773, 742, 652, 637, 619, 602, 512, 470, 428, 406, 350 та 325см". 60 с.яме
Спектр С ЯМР СР-МАЗ 90,56МГЦ поліморфа показаний на фіг.3. Хімічні зрушення наведені в таблиці 1.
Дані записують при кімнатній температурі і частоті обертання 1ОкГц на спектрометрі ВгиКег АМХЗ36О з поперечною поляризацією 1,бмс і часом повторення 15с. Хімічні зсуви визначають по сигналу карбоксилу де тестового зразка гліцину при 176,4м.д. як зовнішнього стандарту відносно тетраметилсилану, і вважається, що їхня точність знаходиться в межах ч-/- 0,5м.д.
нн ва ма амо зв ве | лама зво лот 1 (вт о меє | мал | го |:
О. Порошкова рентгенограма(ПР)
Рентгенограма ПР поліморфа показана нижче на фіг.4 і короткий виклад кутів ПР і характеристики обчислених параметрів кристалічних грат поліморфа даються в таблиці 2.
Дані одержують на дифрактометрі ВгикКег О8 Адмапсе з тета/тета геометрією, сконфігурованим із Си анодом, /5 первинною і вторинною щілинами Соллера, вторинним монохроматором і сцинциляціонним детектором.
Використовують наступні умови одержання даних:
Трубчастий анод Си
Напруга генератора 40кВ
Струм генератора 40мА
Початковий кут 2,0728
Кінцевий кут 35,0726
Розмір кроку 0,027286
Час на крок 2,Б5с Ге (8) нн ю зо нини ч со в зв Ф « и з с . г»
Ф
- со т сл зв о ю во й 32.9 2.12

Claims (12)

Формула винаходу
1. Поліморфна форма 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону солі 0 малеїнової кислоти ("поліморф/"), яка відрізняється тим, що вона має: (Ї) інфрачервоний спектр, що містить піки в області 1752, 1546, 1154, 621 і 602 см"; та/або (ї) спектр комбінаційного розсіювання, що містить піки в області 1751, 1243 і 602 см"!; та/або (ії) спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла, що містить піки із зсувами 111,9; 114,8; 119,6; 129,2; 134,0; 138,0; 144,7; 153,2; 157,1; 170,7; 172,0 і 175,0 м.д.; та/або (м) порошкову рентгенограму (ПР), що має обчислені характеристики параметрів кристалічних грат, що дорівнюють 6,46; 5,39; 4,83; 4,68; 3,71; 3,63; 3,58 і 3,48 ангстрем.
2. Поліморф за п. 1, що має інфрачервоний спектр відповідно до фігури І.
3. Поліморф за п. 1 або п. 2, що має спектр комбінаційного розсіювання відповідно до фігури І.
4. Поліморф за будь-яким з пп.1-3, що має спектр ядерного магнітного резонансу твердого тіла відповідно 2о дО фігури та/або таблиці І.
5. Поліморф за будь-яким з пп. 1-4, що має порошкову рентгенограму (ПР) відповідно до фігури ІМ та/або таблиці І.
6. Поліморф за будь-яким з пп. 1-5 у виділеній формі.
7. Поліморф за будь-яким з пп. 1-6 у чистій формі. с
8. Поліморф за будь-яким з пп. 1-7 у кристалічній формі.
9. Спосіб одержання поліморфа по п. 1, який відрізняється тим, що розчин сполуки (І) у денатурованому о етанолі при підвищеній температурі охолоджують так, щоб забезпечити кристалізацію поліморфа, після якої поліморф виділяють з денатурованого етанолу.
10. Фармацевтична композиція, що містить ефективну, фармацевтично нетоксичну кількість поліморфа по п. ю зо його фармацевтично прийнятний носій.
11. Поліморф по п. 1 для використання як активної терапевтичної речовини. «
12. Поліморф по п. 1 для використання при лікуванні та/або для профілактики цукрового діабету, станів, со пов'язаних з цукровим діабетом і його деякими ускладненнями. ча (Се) ші с ;» (22) -І (ее) їз 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA2001117940A 1999-04-23 2000-04-19 Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти UA67845C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9909471.6A GB9909471D0 (en) 1999-04-23 1999-04-23 Novel compounds
GBGB9912195.6A GB9912195D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel pharmaceutical
PCT/GB2000/001522 WO2000064893A2 (en) 1999-04-23 2000-04-19 Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67845C2 true UA67845C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=26315459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001117940A UA67845C2 (uk) 1999-04-23 2000-04-19 Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти

Country Status (36)

Country Link
EP (2) EP1175418A2 (uk)
JP (1) JP2002543076A (uk)
KR (1) KR100744361B1 (uk)
CN (1) CN1152878C (uk)
AP (1) AP1607A (uk)
AR (2) AR023750A1 (uk)
AU (2) AU4307200A (uk)
BG (1) BG65517B1 (uk)
BR (1) BR0009935A (uk)
CA (1) CA2370262A1 (uk)
CO (1) CO5170419A1 (uk)
CZ (1) CZ20013801A3 (uk)
DZ (1) DZ3164A1 (uk)
EA (1) EA003031B1 (uk)
EG (1) EG23937A (uk)
GC (1) GC0000250A (uk)
HK (1) HK1045152A1 (uk)
HR (1) HRP20010774A2 (uk)
HU (1) HUP0200937A3 (uk)
IL (1) IL146115A0 (uk)
MA (1) MA26786A1 (uk)
MX (1) MXPA01010822A (uk)
MY (1) MY138673A (uk)
NO (1) NO320587B1 (uk)
NZ (1) NZ515167A (uk)
OA (1) OA11873A (uk)
PE (1) PE20010045A1 (uk)
PL (1) PL351685A1 (uk)
SK (1) SK14932001A3 (uk)
TR (1) TR200103060T2 (uk)
TW (1) TWI288749B (uk)
UA (1) UA67845C2 (uk)
UY (1) UY26119A1 (uk)
WO (1) WO2000064893A2 (uk)
YU (1) YU75401A (uk)
ZA (1) ZA200108718B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
IL145796A0 (en) * 1999-04-13 2002-07-25 Us Health Production of attenuated chimeric respiratory syncytial virus vaccines from cloned nucleotide sequences
OA11871A (en) 1999-04-23 2006-03-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical.
ES2203453T3 (es) 1999-04-23 2004-04-16 Smithkline Beecham Plc Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona.
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US7241895B2 (en) * 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
WO2004062667A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous form of rosiglitazone maleate and process for preparation thereof
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
EP1468997A3 (en) * 2003-04-18 2004-11-03 CHEMI S.p.A. Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
ITMI20041537A1 (it) * 2004-07-28 2004-10-28 Chemi Spa Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
TW201336497A (zh) * 2007-02-08 2013-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726563D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
BG65517B1 (bg) 2008-10-31
ZA200108718B (en) 2002-12-03
GC0000250A (en) 2006-11-01
NO20015148D0 (no) 2001-10-22
CO5170419A1 (es) 2002-06-27
EP1175418A2 (en) 2002-01-30
HRP20010774A2 (en) 2002-10-31
EA003031B1 (ru) 2002-12-26
EG23937A (en) 2008-01-14
EP1277753A1 (en) 2003-01-22
WO2000064893A2 (en) 2000-11-02
HUP0200937A2 (en) 2002-08-28
OA11873A (en) 2006-03-27
BR0009935A (pt) 2002-04-16
UY26119A1 (es) 2000-12-29
PL351685A1 (en) 2003-06-02
HUP0200937A3 (en) 2004-03-29
SK14932001A3 (sk) 2002-02-05
WO2000064893A3 (en) 2001-01-25
KR100744361B1 (ko) 2007-07-30
HK1045152A1 (zh) 2002-11-15
EA200101122A1 (ru) 2002-04-25
CA2370262A1 (en) 2000-11-02
CZ20013801A3 (cs) 2002-07-17
NO20015148L (no) 2001-12-17
MA26786A1 (fr) 2004-12-20
PE20010045A1 (es) 2001-03-10
AP2001002329A0 (en) 2001-12-31
MXPA01010822A (es) 2002-06-04
AR023750A1 (es) 2002-09-04
DZ3164A1 (fr) 2000-11-02
CN1152878C (zh) 2004-06-09
MY138673A (en) 2009-07-31
KR20010110804A (ko) 2001-12-13
YU75401A (sh) 2004-09-03
IL146115A0 (en) 2002-07-25
BG106122A (en) 2002-05-31
AP1607A (en) 2006-05-03
AU771342B2 (en) 2004-03-18
NO320587B1 (no) 2005-12-27
AU2755102A (en) 2002-05-16
NZ515167A (en) 2004-02-27
JP2002543076A (ja) 2002-12-17
CN1355800A (zh) 2002-06-26
AR023560A1 (es) 2002-09-04
TR200103060T2 (tr) 2002-05-21
TWI288749B (en) 2007-10-21
AU4307200A (en) 2000-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67844C2 (uk) Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти
UA67843C2 (uk) Поліморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти
UA67845C2 (uk) Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти
US7358366B2 (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
UA71615C2 (uk) 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид гідрат, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі
UA72245C2 (uk) 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид моногідрат, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі
UA74842C2 (en) 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants)