CZ20013801A3

CZ20013801A3 - Nový léčivý přípravek

Info

Publication number: CZ20013801A3
Application number: CZ20013801A
Authority: CZ
Inventors: Paul David James Blackler; Robert Gordon Giles; Stephen Moore; Michael John Sasse
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-04-23
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2002-07-17
Also published as: MY138673A; BG65517B1; EP1277753A1; TR200103060T2; CO5170419A1; EA200101122A1; MXPA01010822A; EP1175418A2; PL351685A1; ZA200108718B; BG106122A; WO2000064893A3; EG23937A; KR20010110804A; HUP0200937A2; YU75401A; CN1152878C; SK14932001A3; CA2370262A1; WO2000064893A2

Description

Nový léčivý přípravek

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových léčivých prostředků, způsobu výroby těchto léčivých prostředků a použití těchto léčivých prostředků v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška, publikačního čísla WO 94/05659 popisuje jisté deriváty thiazolidindionu, které mají hypoglykemické a hypolipidemické účinky včetně soli 5—{4— [2—

- (N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou (zde také nazývané jako sloučenina I).

Mezinárodní patentové přihlášky publikačních čísel WO 99/31093, WO 99/31094 a WO 99/31095 popisují každá odlišné hydráty sloučeniny I.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) existuje v nové polymorfní formě, která je zvláště vhodná pro výrobu a manipulaci ve větším množství. Nová forma může být připravena efektivním, ekonomickým a reprodukovatelným způsobem, zvláště vhodným pro výrobu ve velkém měřítku.

Nová polymorfní forma (polymorf) má také užitečné farmaceutické vlastnosti a zvláště se zdá být užitečná pro léčení a/nebo prevenci diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jeho jistými komplikacemi.

· · · · · «··· φφφφ · · · · · · · • φ ΦΦΦ ··'···· φ · φφφφ ·· ·· · ·· φφφφ

Podle toho poskytuje předkládaný vynález sůl 5—{4—[2—(N— -methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou charakterizovanou tím, že:

(i) poskytuje infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 1752, 1546, 1154, 621 a 602 cm'¹'; a/nebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum, které obsahuje vrcholy při 1751, 1243 a 602 cm¹; a/nebo (iii) poskytuje nukleární magnetické resonanční spektrum v tuhém stavu, které obsahuje vrcholy při 111,9, 114,8, 119,6, 129,2, 134,0, 138,0, 144,7, 153,2,

157,1, 170,7, 172,0 a 175,0 ppm (dílů na milion);

a/nebo (iv) poskytuje práškový rentgenový difraktogram (XRPD), který dává vypočtené mezirovinné vzdálenosti 0,646, 0,539, 0,483, 0,468, 0,371, 0,363, 0,358 a 0,348 nanometrů (IO^-9 m) .

V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf infračervené spektrum v podstatě shodné s obr. 1.

V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf Ramanovo spektrum v podstatě shodné s obr. 2.

V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf nukleární magnetické resonanční spektrum v tuhém stavu v podstatě shodné s obr. 3 a/nebo tabulkou I.

<1 · · · ♦ · ···«

9··· « · · · · · ♦ • t · · · ······· · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· · ·· ····

V jednom výhodném aspektu poskytuje polymorf práškový rentgenový difraktogram (XRPD) v podstatě shodný s obr. 4 a/nebo tabulkou II.

Předkládaný vynález zahrnuje polymorf izolovaný v čisté formě nebo ve směsi s jinými látkami, například známými formami sloučenin I nebo jakýmikoliv jinými látkami.

Tak je v jednom aspektu poskytován polymorf v izolované formě.

V dalším aspektu je poskytován polymorf v čisté formě.

V ještě dalším aspektu je polymorf poskytován v krystalické formě.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy polymorfu, vyznačující se tím, že roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu při zvýšené teplotě, výhodně v rozsahu od 65 do 70 °C, například 67,5 °C, je výhodně ochlazena na teplotu v rozsahu od 20 do 25 °C, takže poskytuje krystalizaci polymofru. Výhodně je roztok před ochlazením filtrován. Při výše uvedeném způsobu může být roztok pro vyvolání krystalizace naočkován polymorfem, ale není to nezbytné.

Polymorf je pak znovu získán z denaturovaného ethanolu. Roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu je obvykle připraven rozpuštěním sloučeniny (I) v požadovaném množství denaturovaného ethanolu při zvýšené teplotě například 60 nebo 70 °C.

• ·

4

4 4 4 4 4 * ·

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 · • 4444444 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4444

Obvykle je polymorf znovu získán z denaturovaného ethanolu filtrací a následným sušením.

V dalším aspektu poskytuje tento vynález způsob přeměny polymorfu na sloučeninu (I) , ve kterém roztok polymorfu ve vhodném rozpouštědle, jako jsou aceton nebo ethanol, je zaočkován sloučeninou (I); výhodně je v inertní atmosféře, jako je dusíková.

reakce prováděna Obecně je roztok polymorfu získán rozpuštěním polymorfu při zvýšené teplotě v rozpouštědle, jako jsou aceton nebo ethanol.

Sloučenina (I) je připravena podle známých způsobů, jako jsou způsoby popsané ve WO 94/05659. Popis z WO 94/05659 je zde zahrnut formou odkazů.

Pro vyloučení jakýchkoliv pochybností týká se výraz sloučenina I, jak je používán zde, formy soli 5—{4—[2—(N— -methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, jak je popsána a chrakterisována v mezinárodní patentové přihlášce publikační číslo WO 94/05659.

Když je použit zde, výraz denaturovaný ethanol znamená ethanol obsahující malá množství methanolu, obvykle až do 5 % objem/objem methanolu, jako jsou od 0,9 % objem/objem do 5 % objem/objem methanolu, například ethanol obsahující 4 % objem/objem methanolu.

Když je zde používán, výraz prevence stavů spojených s diabetem mellitus zahrnuje léčení stavů, jako jsou resistence vůči insulinu, porucha snášenlivosti glukózy, hyperinzulinémie a těhotenský diabetes mellitus.

I · · · 9 9

Diabetes mellitus přednostně znamená diabetes mellitus typu II.

Stavy spojené s diabetem mellitus zahrnují hyperglykémii a resistenci vůči insulinu a obezitu. Další stavy spojené s diabetem mellitus zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, zvláště aterosklerózu, jisté poruchy přijímání potravy, zvláště snížení chuti a příjmu potravy u pacientů, trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchy spojené s přejídáním, jako jsou obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s diabetem mellitus zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroidy vyvolanou resistenci vůči insulinu.

Komplikace a stavy spojené s diabetem mellitus obsažené zde zahrnují onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin spojené s vývojem diabetů mellitus typu II, včetně diabetické nefropatie, glomerulární nefritidy, glomelurální sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné stadium nemoci ledvin.

Jak je uvedeno výše, sloučenina podle tohoto vynálezu má užitečné léčebné vlastnosti. Tento vynález tudíž poskytuje polymorf pro použití jako aktivní léčivou látku.

Podrobněji poskytuje předkládaný vynález polymorf pro použití při léčení a/nebo prevenci diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistých komplikací.

Polymorf může být podáván samostatně nebo výhodně jako farmaceutický přípravek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace polymorfu a jeho dávek je obecně taková, jak je popsána pro sloučeninu (I) v mezinárodní • 0

0 00 00 0 · 0 000 0000 « 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0

0000 00 ·· 0 00 0000 patentové přihlášce publikačního čísla WO 94/05659 nebo WO

98/55122 .

Tudíž předkládaný vynález poskytuje také farmaceutický přípravek obsahující polymorf a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

Polymorf je normálně podáván ve formě jednotkových dávek.

Aktivní sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, ale obvykle orálním nebo parenterálním způsobem. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.

Prostředky jsou připravovány mícháním a jsou vhodně upravené pro podávání ústy, parenterálně nebo lokálně a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, kapalných orálních prostředků, prášků, granulí, pokroutek, pastilek, rekonstituovatelných prášků, inijekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a zařízení pro podávání přes pokožku. Upřednostňovány jsou ústně podávané prostředky, zvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou výhodnější pro obecné použití.

Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle předkládány v jednotkových dávkách a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojivá, plniva, ředidla a tabletovací činidla, mazadla, činidla urychlující rozklad, barviva, příchuti a zvlhčovadla. Tablety mohou být povlékané podle metod dobře známých v oboru.

• fc fc fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc fcfc fc • · fcfcfc · fcfcfcfc fcfcfc · • fcfc fcfcfc fcfcfc • fcfcfc fcfc fcfc fc fcfc fcfcfcfc

Plniva vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná činidla urychlující rozpad zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natrium-glykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.

Pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobnými. K rozptýlení aktivního činidla v těch prostředcích, které používají velké množství plniv, mohou být použity opakované operace míchání. Takové operace jsou zajisté v oboru běžné.

Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekunstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlimitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, sorbitan monooleát nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje) například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou glycerinové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a pokud je to žádoucí, běžné příchuti nebo barviva.

Pro parenterální kapalných jednotkových předkládaného vynálezu podávání, jsou připraveny formy dávek obsahující sloučeninu podle a sterilní vehikulum. Sloučenina, ··

·« ·· • φ φ • φ • · ··♦· v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a neprodyšným uzavřením. Výhodně jsou také ve vehikulu rozpuštěny adjuvans, jako jsou místní anestetikum, konzervační a pufrovací činidla. K zesílení stability může být po naplnění do lékovky přípravek zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.

Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, s tím rozdílem, že aktivní sloučenina je suspendována ve vehikulu místo, aby byla rozpuštěna a sterilizována vystavením působení ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je pro dosažení jednotné distribuce v prostředku obsaženo povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčovadlo.

Navíc mohou takové prostředky obsahovat další aktivní činidla jako jsou antihypertenzní činidla a diuretika.

Navíc může být polymorf použit v kombinaci s jinými antidiabetickými činidly, jako jsou produkty insulinové sekrece, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako jsou metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako je akarbóza, beta-agonisty a insulin, jak jsou popsány ve WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635 nebo WO 98/57636. Ostatní antidiabetická činidla, jejichž množství a způsoby podávání jsou takové, jak je popsáno ve výše uvedených publikacích. Forma polymorfu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou obecně podle popisu pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích. Jak je běžnou praxí, bude přípravek obvykle doprovázen psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití při dotyčném lékařském ošetření.

• · • ·

• · · · • · · · · · · • · · • t · · ····

Jak je používán zde, výraz farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro lidské tak veterinární použití: například výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistých komplikací, u lidí nebo savců, kteří nejsou lidmi, který zahrnuje podávání účinného, netoxického množství polymorfu člověku nebo savci, který není člověk, který to potřebuj e.

Obvykle může být aktivní složka podávána jako farmaceutický přípravek, zde výše popsaný a to tvoří zvláštní aspekt předkládaného vynálezu.

Při léčení a/nebo prevenci diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistými komplikacemi může být polymorf užíván v dávkách, jako jsou dávky popsané výše.

Podobné režimy dávek jsou vhodné pro léčení a/nebo prevenci savců, kteří nejsou lidmi.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález použití polymorfu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistými komplikacemi.

Při výše uvedených léčbách nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu pozorovány žádné nepříznivé toxikologické účinky.

·· ·♦ ·* • · · • · · · · · ·« «V • · « • ··· • · · • · · • · · · · ·

Následující příklady vysvětlují tento v žádném směru ho neomezují.

·* ···· vynález, ale

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Příprava polymorfu

Směs kyseliny maleinové (2,10 g) a 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) v denaturovaném ethanolu (60 ml, 5 % objem/objem methanolu) se zahřívá na 70 °C dokud se nedosáhne úplného rozpuštění.

Výsledný roztok se filtruje, znovu zahřeje na 67,5 °C a pak ochladí na 20 až 25 °C. Výsledný krystalický produkt se odfiltruje, promyje denaturovaným ethanolem (10 ml) a suší při 50 °C ve vakuu, čímž se získá polymorf (6,61 g, 83 %) .

Příklad 2: Konverze polymorfu na sloučeninu (I)

Do denaturovaného ethanolu (90 ml) se pod dusíkem přidá polymorf (10,0 g). Výsledná směs se míchá a zahřívá na 68 °C a udržuje se na této teplotě po 30 minut. Roztok se za tepla filtruje do předehřáté nádoby (56 °C) a filtr se promyje horkým denaturovaným ethanolem (10 ml) . Teplota filtrátu se upraví na na 60 °C a pak se mícháním ochladí. Při 55 °C se roztok zaočkuje sloučeninou (I) (0,4 g) a pokračuje se v chlazení za míchání. Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po 1 hodinu a pak se pevný podíl izoluje filtrací, promyje se denaturovaným ethanolem a suší se při 50 °C ve vakuu, čímž se získá 8,4 g (84 %) sloučeniny (I).

Příklad 3: Konverze polymorfu na sloučeninu (I) ·1>·

4« ·** · «4 *0 a «·· · »·· • •a 0 4· · 4 4 *

440 0000000 « 4

4« 44 4 44»

0» ·· 4 «40440

Do acetonu (170 ml) se přidá polymorf (5,0 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu refluxu. Po úplném rozpuštění se roztok pod zpětným chladičem zahřívá po 30 min a pak se filtruje. Přefiltrovaný roztok se odpaří destilací za atmosférického tlaku (zachytí se 120 ml destilátu). Zbývající roztok se míchá a ochlazuje se rychlostí asi 1 °C/min a při 50 °C se zaočkuje sloučeninou (I) (0,2 g) . Chlazení rychlostí 1 °C/min pak pokračuje a když suspenze dosáhne 20 °C, pokračuje míchání po 1 hodinu. Pevný podíl se izoluje filtrací, promyje acetonem a suší ve vakuu při 50 °C, čímž se získá 4,2 g (84 %) sloučeniny (I).

Hodnoty charakteristických veličin:

Pro polymorf se vytvoří následující hodnoty charakteristických veličin:

A Infračervené spektrum

Infračervené absorpční spektrum disperze polymorfu v minerálním oleji se získá použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR (pro infračervenou spektroskopii s Fourierovou transformací) při rozlišení 2 cm^-1. Data se digitalizují v intervalech 1 cm¹. Získané spektrum je zobrazené na obr. 1.

	Polohy vrcholů jsou následující: 1752,	1709,	1642, 1613,	1576,
	1546, 1514, 1412, 1359, 1329, 1317,	1291,	1261, 1242,	1220,
1	1212, 1204, 1182, 1171, 1154, 1126,	1112,	1097, 1075,	1056,
	1032, 1016, 966, 937, 918, 906, 861,	842, 821, 809, 792,	762,
	743, 715, 665, 656, 650, 621, 602, 560	, 541,	524 a 507 cm	•1

B Ramanovo spektrum » · · « « <* · · 4 • » · · · • · « · · ····· · · *

Ramanovo spektrum polymorfu se zaznamenává přes skleněnou ampuli použitím spektrometru Perkin Elmer 2000R při rozlišení 4 cm a je zobrazeno na obr. 2 (osa X zobrazuje intenzitu, osa Y zobrazuje Ramanův posun v cm'¹, 1800 až 200 cm'¹) . Buzení se dosáhne použitím laseru ND:YAG (1064 nm) s výstupním výkonem 400 mW. Polohy vrcholů jsou následující: 1751, 1683, 1614, 1586, 1547, 1468, 1449, 1382, 1344, 1317, 1243, 1211, 1181, 1150, 1076, 1016, 991, 918, 841, 825, 773, 742, 652, 637, 619, 602, 512, 470, 428, 406, 350 a 325 cm'¹.

C Nukleární magnetická resonance (NMR)

90,56 MHz NMR spektrum ¹³C CP-MAS (chemicky čistýpolovodič kov-hliník-křemík) pro polymorf je zobrazeno na obr.

3. Chemické posuny jsou zaznamenány v tabulce I. Data se registrují při teplotě místnosti a spinové frekvenci 10 kHz na spektrometru Bruker AMX360 s křížovou polarizací 1,6 ms a časem opakování 15 s. Chemické posuny se externě vztahují ke karboxylátovému signálu glycinového zkušebního vzorku při 176,4 ppm vztaženého k tetramethylsilanu, a jsou pokládány za přesné v rozmezí ± 0,5 ppm.

Tabulka I

Chemické posuny ¹³C polymorfu

Chemické posuny (ppm)

38,0	62, 8	129,2	153,2
49,4	111,9	134,0	157,1
51, 9	114,8	138,0	170,7
57,6	119, 6	144,7	172,0

175,0 • · • · ·· · * · · · · » • · a»· ·····» · · • ••••· ··· •··· · · ·· .· ·· ····

D Prášková difrakce rengenového záření (XRPD)

Práškový rentgenový difraktogram polymorfu je zobrazen dále na obr. 4 a souhrn úhlů práškové difrakce rentgenového záření a vypočtené charakteristické veličiny mezirovinné vzdálenosti polymorfu udává tabulka II.

Údaje se získají na rentgenovém práškovém difraktometru Bruker D8 Advance s theta/theta geometrickým uspořádáním a Cu anodou, primárními a sekundárními Sollerovými štěrbinami, sekundárním monochromátorem a scintilačním detektorem. Používají se následující podmínky sejmutí spektra:

Anodová trubice:	Cu
Generátorové napětí:	40 kV
Generátorový proud:	40 mA
Počáteční úhel:	2,0 °2Θ
Konečný úhel:	35,0 °2Θ
Velikost kroku:	0,02 °2Θ
Čas trvání kroku:	2,5 s

• · • 9 ·

9 • 9 ·

• e t · · • · ·

99 9 9 tt

9 99 9 9

Tabulka II

Úhly práškové rentgenové difrakce a vypočítané mezirovinné vzdálenosti charakteristické pro polymorf

Difrakční úhel	Mezirovinná vzdálenost
(°2@)	(nanometry)
9,2	0, 963
11,6	0,765
12,3	0,717
13,7	0, 64 6
14,0	0,632
14,7	0,603
14,9	0,595
15,3	0,577
16, 4	0,539
18,4	0,483
18,7	0,474
19,0	0,468
19,3	0,459
20,0	0,444
21,0	0,422
21, 9	0, 407
22,5	0, 394
23,3	0,381
24,0	0,371
24,5	0,363
24,9	0,358
25,6	0,348
26,2	0,340
27,2	0,328
27,7	0,322
28,7	0,311

• · • 0 * ·

Tabulka II - pokračování

Difrakční úhel	Mezirovinná vzdálenost
(°2Θ)	(nanometry)
29,2	0,305
29, 6	0,302
30,2	0,296
30,8	0,290
31,0	0,288
31,7	0,282
32,3	0,277
32,9	0,272
33, 4	0,268
34,2	0,262

K 4.OQ1-&8O1

Claims

PATENTOVÉ NÁROKT

1. Sůl 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, charakteristická tím, že poskytuje:

(i) infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 1752, 1546, 1154, 621 a 602 cm'¹; a/nebo (ii) Ramanovo spektrum, které obsahuje vrcholy při 1751, 1243 a 602 cm'¹; a/nebo (iii) nukleární magnetické resonanční spektrum v tuhém stavu, které obsahuje vrcholy při 111,9, 114,8, 119,6, 129,2,

134,0, 138,0, 144,7, 153,2, 157,1, 170,7, 172,0 a 175,0 ppm;

a/nebo (iv) rentgenový práškový difraktogram (XRPD), který poskytuje vypočtené mezirovinné vzdálenosti při 0,646, 0,539,

0,483, 0,468, 0,371, 0,363, 0,358 a 0,348 nanometrů.
2. Polymorf podle nároku 1, který poskytuje infračervené spektrum, které je v podstatě shodné s obr. 1.
3. Polymorf podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje Ramanovo spektrum, které je v podstatě shodné s obr. 2.
4. Polymorf podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, který poskytuje nukleární magnetické resonanční spektrum v tuhém stavu v podstatě shodné s obr. 3 a/nebo tabulkou I.

• · · * · • · « · · · • · «· · · · • · · 9 · · · « · • · · · ··«· ·· o» e
5. Polymorf podle kteréhokoliv z nároků 1 až poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD), v podstatě shodný s obr. 4 a/nebo tabulkou II.

4, který který je
6. Polymorf podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, který v izolované formě.

je
7. Polymorf podle v čisté formě.

kteréhokoliv z nároků

1 až

6, který je
8 . Polymorf podle v krystalické formě.

kteréhokoliv z nároků až 7, který je
9. Způsob přípravy polymorfu podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok sloučeniny (I) v denaturovaném ethanolu při zvýšené teplotě se ochladí tak, že vyvolá krystalizací polymorfu a poté se polymorf znovu získá z denaturovaného ethanolu.
10. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství polymorfu podle nároku 1 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Polymorf podle nároku 1, pro použití jako aktivní léčivá látka.
12. Polymorf podle nároku 1, pro použití při léčení a/nebo prevenci diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistých komplikací.
13. Použití polymorfu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistých komplikací.

• « · # * · ·♦·· • · · · · · · ♦ a · * • · · · · ·····»* · 4 • · · · 4 4 .· * » · * · · · ·
14. Způsob léčení a/nebo prevence diabetů mellitus, stavů spojených s diabetem mellitus a jejich jistých komplikací, u lidí nebo savců, kteří nejsou lidmi, vyznačuj ící se t í a, že zahrnuje podávání účinného, netoxického množství polymorfu člověku nebo savci, který není člověk, který to potřebuje.