JP2002543076A - チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 - Google Patents
チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用Info
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- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
(57)【要約】
５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・マレイン酸塩の多形性形態（多形態）であって、（ｉ）１７５２、１５４６、１１５４、６２１および６０２ｃｍ−１にピークを有する赤外線スペクトル；および／または（ｉｉ）１７５１、１２４３および６０２ｃｍ−１にピークを有するラマンスペクトル；および／または（ｉｉｉ）１１１．９、１１４．８、１１９．６、１２９．２、１３４．０、１３８．０、１４４．７、１５３．２、１５７．１、１７０．７、１７２．０および１７５．０ｐｐｍにピークを有する固相核磁気共鳴スペクトル；および／または（ｉｖ）６．４６、５．３９、４．８３、４．６８、３．７１、３．６３、３．５８および３．４８オングストロームの計算上の格子間隔を有するＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供することを特徴とする多形態；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物ならびに医学におけるかかる化合物の使用。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な医薬、該医薬の製法および医学における該医薬の使用に関
する。
する。
【０００２】 （従来技術） 国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／０５６５９は、５−[４−[２−(Ｎ−メチ
ル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオ
ン・マレイン酸塩（以下、「化合物（Ｉ）」ともいう）を含む、低血糖性および
低脂血性活性を有する特定のチアゾリジンジオン誘導体を開示する。 国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物
のある特定の塩、特に、マレイン酸塩を開示する。 国際特許出願公開ＷＯ９９／３１０９３、ＷＯ９９／３１０９４およびＷＯ９
９／３１０９５は、各々、化合物（Ｉ）の別個の水和物を開示する。
ル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオ
ン・マレイン酸塩（以下、「化合物（Ｉ）」ともいう）を含む、低血糖性および
低脂血性活性を有する特定のチアゾリジンジオン誘導体を開示する。 国際特許出願公開ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ０，３０６，２２８の化合物
のある特定の塩、特に、マレイン酸塩を開示する。 国際特許出願公開ＷＯ９９／３１０９３、ＷＯ９９／３１０９４およびＷＯ９
９／３１０９５は、各々、化合物（Ｉ）の別個の水和物を開示する。
【０００３】 （発明の開示） この度、化合物（Ｉ）が、特に、大量の調製および取り扱いに適する、新規な
多形性形態にて存在することが見出された。新規な形態は、特に大規模な調製に
適した効率のよい、経済的かつ再現可能な方法によって調製できる。 新規な多形性形態（「多形態」）はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性
糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／
または予防に有用であることが示される。
多形性形態にて存在することが見出された。新規な形態は、特に大規模な調製に
適した効率のよい、経済的かつ再現可能な方法によって調製できる。 新規な多形性形態（「多形態」）はまた、有用な医薬特性を有し、特に、真性
糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびある特定のその合併症の治療および／
または予防に有用であることが示される。
【０００４】 したがって、本発明は、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)ア
ミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・マレイン酸塩の多形態
であって、 （ｉ）１７５２、１５４６、１１５４、６２１および６０２ｃｍ−１にピーク
を有する赤外線スペクトル；および／または （ｉｉ）１７５１、１２４３および６０２ｃｍ−１にピークを有するラマンス
ペクトル；および／または （ｉｉｉ）１１１．９、１１４．８、１１９．６、１２９．２、１３４．０、
１３８．０、１４４．７、１５３．２、１５７．１、１７０．７、１７２．０お
よび１７５．０ｐｐｍにピークを有する固相核磁気共鳴スペクトル；および／ま
たは （ｉｖ）６．４６、５．３９、４．８３、４．６８、３．７１、３．６３、３
．５８および３．４８オングストロームの計算上の格子間隔を有するＸ−線粉末
回折（ＸＲＰＤ）パターン を提供することを特徴とする、多形態を提供する。
ミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・マレイン酸塩の多形態
であって、 （ｉ）１７５２、１５４６、１１５４、６２１および６０２ｃｍ−１にピーク
を有する赤外線スペクトル；および／または （ｉｉ）１７５１、１２４３および６０２ｃｍ−１にピークを有するラマンス
ペクトル；および／または （ｉｉｉ）１１１．９、１１４．８、１１９．６、１２９．２、１３４．０、
１３８．０、１４４．７、１５３．２、１５７．１、１７０．７、１７２．０お
よび１７５．０ｐｐｍにピークを有する固相核磁気共鳴スペクトル；および／ま
たは （ｉｖ）６．４６、５．３９、４．８３、４．６８、３．７１、３．６３、３
．５８および３．４８オングストロームの計算上の格子間隔を有するＸ−線粉末
回折（ＸＲＰＤ）パターン を提供することを特徴とする、多形態を提供する。
【０００５】 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図Ｉに示される赤外線スペ
クトルを提供する。 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図ＩＩに示されるラマンス
ペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図ＩＩＩおよび／または表
Ｉに示される固相核磁気共鳴スペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図ＩＶおよび／または表Ｉ
Ｉに示されるＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。 本発明は、純粋な形態で単離された多形態、あるいは他の物質、例えば既知の
形態の化合物Ｉまたは他の物質と混合した場合の多形態を包含する。
クトルを提供する。 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図ＩＩに示されるラマンス
ペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図ＩＩＩおよび／または表
Ｉに示される固相核磁気共鳴スペクトルを提供する。 一の好ましい態様において、該多形態は、実質的に図ＩＶおよび／または表Ｉ
Ｉに示されるＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。 本発明は、純粋な形態で単離された多形態、あるいは他の物質、例えば既知の
形態の化合物Ｉまたは他の物質と混合した場合の多形態を包含する。
【０００６】 かくして、一の態様にて、単離形態の多形態が提供される。 別の態様にて、純粋な形態の多形態が提供される。 さらにもう一つ別の態様にて、結晶形態の多形態が提供される。 本発明はまた、高温、好ましくは６５℃ないし７０℃の範囲の温度、例えば６
７．５℃の温度にある、化合物（Ｉ）の変性エタノール中溶液を多形態の結晶化
が行われるように、好ましくは２０℃ないし２５℃の範囲にある温度に冷却する
ことを特徴とする、多形態の製法を提供する。該溶液は冷却前に濾過することが
好ましい。上記した方法においては、該溶液中に多形態の種子を蒔き、結晶化を
誘発してもよいが、これは本質的なことではない。
７．５℃の温度にある、化合物（Ｉ）の変性エタノール中溶液を多形態の結晶化
が行われるように、好ましくは２０℃ないし２５℃の範囲にある温度に冷却する
ことを特徴とする、多形態の製法を提供する。該溶液は冷却前に濾過することが
好ましい。上記した方法においては、該溶液中に多形態の種子を蒔き、結晶化を
誘発してもよいが、これは本質的なことではない。
【０００７】 ついで、多形態を変性エタノールより回収する。化合物（Ｉ）の変性エタノー
ル中溶液は、一般に、化合物（Ｉ）を、高温で、例えば６０℃または７０℃で必
要な量の変性エタノールに溶かすことにより調製される。 都合よくは、多形態を濾過によって変性エタノールより回収し、つづいて乾燥
させる。
ル中溶液は、一般に、化合物（Ｉ）を、高温で、例えば６０℃または７０℃で必
要な量の変性エタノールに溶かすことにより調製される。 都合よくは、多形態を濾過によって変性エタノールより回収し、つづいて乾燥
させる。
【０００８】 さらに別の態様において、本発明は、多形態を化合物（Ｉ）に変換する方法で
あって、多形態の適当な溶媒、例えばアセトンまたはエタノール中溶液に化合物
（Ｉ）を接種し；好ましくは、該反応を、不活性雰囲気下、例えば窒素下で行う
。一般に、多形態を高温で溶媒、例えばアセトンまたはエタノールに溶かすこと
により多形態の溶液が得られる。 化合物（Ｉ）は、ＷＯ９４／０５６５９に開示される方法などの既知の方法に
従って製造される。ＷＯ９４／０５６５９の内容を出典明示により本明細書の一
部とする。
あって、多形態の適当な溶媒、例えばアセトンまたはエタノール中溶液に化合物
（Ｉ）を接種し；好ましくは、該反応を、不活性雰囲気下、例えば窒素下で行う
。一般に、多形態を高温で溶媒、例えばアセトンまたはエタノールに溶かすこと
により多形態の溶液が得られる。 化合物（Ｉ）は、ＷＯ９４／０５６５９に開示される方法などの既知の方法に
従って製造される。ＷＯ９４／０５６５９の内容を出典明示により本明細書の一
部とする。
【０００９】 不明瞭であることを回避するために、本明細書に用いる「化合物（Ｉ）」なる
語は、国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／０５６５９にその特徴が開示されてい
る、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジ
ル]チアゾリジン−２,４−ジオン・マレイン酸塩の形態をいう。 本明細書中に使用する場合、「変性アルコール」なる語は、少量のメタノール
、通常、０．９％ｖ／ｖないし５％ｖ／ｖのメタノールなどの、５％ｖ／ｖまで
のメタノール、例えば、４％ｖ／ｖのメタノールを含有するエタノールを意味す
る。
語は、国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／０５６５９にその特徴が開示されてい
る、５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エトキシ]ベンジ
ル]チアゾリジン−２,４−ジオン・マレイン酸塩の形態をいう。 本明細書中に使用する場合、「変性アルコール」なる語は、少量のメタノール
、通常、０．９％ｖ／ｖないし５％ｖ／ｖのメタノールなどの、５％ｖ／ｖまで
のメタノール、例えば、４％ｖ／ｖのメタノールを含有するエタノールを意味す
る。
【００１０】 本明細書中で用いる場合、「真性糖尿病に付随する症状の予防」なる語は、イ
ンスリン耐性、損なわれたグルコース耐性、高インスリン血症および妊娠性糖尿
病のごとき症状の処置を包含する。 好ましくは、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。 糖尿病に付随する症状は、高血糖およびインスリン耐性および肥満を包含する
。さらなる糖尿病に付随する症状は、高血圧、心臓血管系の障害、特にアテロー
ム性動脈硬化、ある種の摂食障害、特に、神経性食欲不振のごとき摂食低下に関
連した疾患および肥満、大食症のごとき過剰摂食に伴う疾患にかかっている対象
における食欲および食物摂取の調節を包含する。糖尿病に付随するさらなる症状
は、多のう胞卵巣症候群およびステロイドにより誘発されるインスリン耐性を包
含する。 本発明に含まれる真性糖尿病に付随する症状の合併症は、腎疾患、特にＩＩ型
糖尿病の発症に関連した腎臓病を包含し、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、
糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎化症および末期腎疾患を包含する
。
ンスリン耐性、損なわれたグルコース耐性、高インスリン血症および妊娠性糖尿
病のごとき症状の処置を包含する。 好ましくは、真性糖尿病はＩＩ型糖尿病である。 糖尿病に付随する症状は、高血糖およびインスリン耐性および肥満を包含する
。さらなる糖尿病に付随する症状は、高血圧、心臓血管系の障害、特にアテロー
ム性動脈硬化、ある種の摂食障害、特に、神経性食欲不振のごとき摂食低下に関
連した疾患および肥満、大食症のごとき過剰摂食に伴う疾患にかかっている対象
における食欲および食物摂取の調節を包含する。糖尿病に付随するさらなる症状
は、多のう胞卵巣症候群およびステロイドにより誘発されるインスリン耐性を包
含する。 本発明に含まれる真性糖尿病に付随する症状の合併症は、腎疾患、特にＩＩ型
糖尿病の発症に関連した腎臓病を包含し、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、
糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎化症および末期腎疾患を包含する
。
【００１１】 上記のごとく、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。したがって、本発
明は、活性治療物質として使用される多形態に関する。 より詳細には、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびそれ
らのある種の合併症の治療および／または予防に使用される多形態を提供する。 多形態をそれ自体投与してもよく、あるいは好ましくは、医薬上許容される担
体を含む医薬組成物として投与してもよい。一般に、多形態の処方およびその投
与量は、国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１
２２において化合物（Ｉ）に関して開示されている。
明は、活性治療物質として使用される多形態に関する。 より詳細には、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびそれ
らのある種の合併症の治療および／または予防に使用される多形態を提供する。 多形態をそれ自体投与してもよく、あるいは好ましくは、医薬上許容される担
体を含む医薬組成物として投与してもよい。一般に、多形態の処方およびその投
与量は、国際特許出願、公開番号ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１
２２において化合物（Ｉ）に関して開示されている。
【００１２】 したがって、本発明は、多形態およびそのための医薬上許容される担体を含む
医薬組成物も提供する。 通常には、多形態を単位剤形として投与する。 いずれのの適当な経路により活性化合物を投与してもよいが、通常には、経口
または非経口経路により投与する。かかる用途のために、通常には、化合物を、
医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を伴った医薬組成物の形態
として用いるが、本質的には組成物の正確な形態は投与方法によるであろう。
医薬組成物も提供する。 通常には、多形態を単位剤形として投与する。 いずれのの適当な経路により活性化合物を投与してもよいが、通常には、経口
または非経口経路により投与する。かかる用途のために、通常には、化合物を、
医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を伴った医薬組成物の形態
として用いるが、本質的には組成物の正確な形態は投与方法によるであろう。
【００１３】 組成物は、混合より調製され、適当には経口、非経口または局所投与に適応し
、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、香錠、復
元可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮的装置
の形態であってもよい。経口投与可能な組成物は一般的な使用により便利なので
、経口投与可能な組成物、特に、成形した経口組成物が好ましい。
、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、香錠、復
元可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮的装置
の形態であってもよい。経口投与可能な組成物は一般的な使用により便利なので
、経口投与可能な組成物、特に、成形した経口組成物が好ましい。
【００１４】 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与量で提供され、結合剤、
充填剤、希釈剤、錠剤成形剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤のよ
うな慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたが
って被覆されうる。 使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同
様な薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび
デンプン誘導体、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な
滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容され
る湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
充填剤、希釈剤、錠剤成形剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および湿潤剤のよ
うな慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法にしたが
って被覆されうる。 使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同
様な薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび
デンプン誘導体、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な
滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容され
る湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
【００１５】 固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成形などの慣用的な方法によって調製さ
れうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、繰
り返しの混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的
である。
れうる。大量の充填剤を用いて活性薬剤をその組成物中に分布させるために、繰
り返しの混合操作を用いてもよい。かかる操作は、もちろん、当該分野で慣用的
である。
【００１６】 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適
当なビヒクルで復元するための乾燥生産物として提供されうる。かかる液体製剤
は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソ
ルビタン、またはアラビアゴムのような慣用的な添加剤；非水性ビヒクル（食用
油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエス
テルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；
保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソ
ルビン酸、および所望により、慣用的な風味剤または着色剤を含有していてもよ
い。
ップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適
当なビヒクルで復元するための乾燥生産物として提供されうる。かかる液体製剤
は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソ
ルビタン、またはアラビアゴムのような慣用的な添加剤；非水性ビヒクル（食用
油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ココナツ油、グリセリンのエス
テルのような油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；
保存料、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソ
ルビン酸、および所望により、慣用的な風味剤または着色剤を含有していてもよ
い。
【００１７】 非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投
与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶
解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター
滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することによって
調製される。有利には、局所麻酔剤のような佐剤、保存料および緩衝化剤もまた
、ビヒクル中に溶解する。安定性を向上するために、バイアルに充填後に組成物
を冷凍し、真空下で水を除去することができる。 非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビ
ヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌するこ
とを除き、実質的に同じ方法で調製される。有利には、活性化合物の一様な分布
を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
与形態が調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶
解できる。非経口溶液は、通常、活性化合物をビヒクル中に溶解し、フィルター
滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することによって
調製される。有利には、局所麻酔剤のような佐剤、保存料および緩衝化剤もまた
、ビヒクル中に溶解する。安定性を向上するために、バイアルに充填後に組成物
を冷凍し、真空下で水を除去することができる。 非経口懸濁液は、活性化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌ビ
ヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌するこ
とを除き、実質的に同じ方法で調製される。有利には、活性化合物の一様な分布
を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００１８】 加えて、かかる組成物は、降圧剤および利尿剤などのさらなる活性物質を含有
していてもよい。 加えて、該多形態は、インスリン分泌促進薬、例えばスルホニル尿素、メトフ
ォルミンなどのビグアニド、アカルボースなどのアルファ−グルコシダーゼ阻害
剤、ベータ−アゴニストおよびインスリンなどの、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ
９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５またはＷＯ９８／５７６３６に開示さ
れているような、他の抗糖尿病薬を組み合わせて用いることができる。その組み
合わせてにおける多形態の処方およびその投与量は、一般に、上記した文献中に
化合物（Ｉ）について開示されているとおりである。一般的な習慣にしたがって
、組成物には通常、関連する医学的処理における使用に関する手書きのまたは印
刷された指示書が添付されるであろう。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用のための化合物、組成物および成分を包含する。例えば、「医薬上許容
される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
していてもよい。 加えて、該多形態は、インスリン分泌促進薬、例えばスルホニル尿素、メトフ
ォルミンなどのビグアニド、アカルボースなどのアルファ−グルコシダーゼ阻害
剤、ベータ−アゴニストおよびインスリンなどの、ＷＯ９８／５７６４９、ＷＯ
９８／５７６３４、ＷＯ９８／５７６３５またはＷＯ９８／５７６３６に開示さ
れているような、他の抗糖尿病薬を組み合わせて用いることができる。その組み
合わせてにおける多形態の処方およびその投与量は、一般に、上記した文献中に
化合物（Ｉ）について開示されているとおりである。一般的な習慣にしたがって
、組成物には通常、関連する医学的処理における使用に関する手書きのまたは印
刷された指示書が添付されるであろう。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医
学的使用のための化合物、組成物および成分を包含する。例えば、「医薬上許容
される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
【００１９】 本発明は、さらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における真性糖尿病、真性
糖尿病に付随する症状、およびある特定のその合併症の治療および／または予防
法であって、有効で非毒性量の多形態をそれを必要とするヒトまたはヒト以外の
哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。 都合のよいことには、活性成分は、上記の医薬組成物として投与され、これは
本発明の特定の態様を形成する。 真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状および特定のその合併症の治療および
／または予防において、多形態は、上記の文献に記載されるような投与量で服用
されうる。 同様の治療法がヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防に適している。
糖尿病に付随する症状、およびある特定のその合併症の治療および／または予防
法であって、有効で非毒性量の多形態をそれを必要とするヒトまたはヒト以外の
哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。 都合のよいことには、活性成分は、上記の医薬組成物として投与され、これは
本発明の特定の態様を形成する。 真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状および特定のその合併症の治療および
／または予防において、多形態は、上記の文献に記載されるような投与量で服用
されうる。 同様の治療法がヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防に適している。
【００２０】 さらなる態様において、本発明は、真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状お
よび特定のその合併症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための多
形態の使用を提供する。 本発明の化合物に関する上記の治療において、有害な毒性効果は示されない。 下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる方法においてもそれを限定する
ものではない。
よび特定のその合併症の治療および／または予防のための薬剤の製造のための多
形態の使用を提供する。 本発明の化合物に関する上記の治療において、有害な毒性効果は示されない。 下記の実施例は本発明を説明するが、いかなる方法においてもそれを限定する
ものではない。
【００２１】 （実施例） 実施例１：多形態の調製 マレイン酸（２．１０ｇ）および５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリ
ジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（６．０ｇ）の
混合物を変性エタノール（６０ｍｌ、５％ｖ／ｖメタノール）中で７０℃に加熱
し、完全な溶解物を得た。得られた溶液を濾過し、再び６７．５℃に加熱し、つ
いで２０−２５℃に冷却した。得られた結晶生成物を濾過し、変性エタノール（
１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥し、多形態（６．６１ｇ、８３％）
を得た。
ジル)アミノ)エトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン（６．０ｇ）の
混合物を変性エタノール（６０ｍｌ、５％ｖ／ｖメタノール）中で７０℃に加熱
し、完全な溶解物を得た。得られた溶液を濾過し、再び６７．５℃に加熱し、つ
いで２０−２５℃に冷却した。得られた結晶生成物を濾過し、変性エタノール（
１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃、真空下で乾燥し、多形態（６．６１ｇ、８３％）
を得た。
【００２２】 実施例２：多形態の化合物（Ｉ）への変換 多形態（１０．０ｇ）を、窒素下で、変性エタノール（９０ｍｌ）に加えた。
得られた混合物を攪拌し、６８℃に加熱し、３０分間室温を保持した。該溶液を
予め加熱した容器（５６℃）に熱濾過し、その濾液の温度を６０℃に調整し、つ
いで攪拌しながら冷却した。５５℃で溶液に化合物（Ｉ）（０．４ｇ）を接種し
、攪拌を続けながら冷却した。得られたスラリーを外界温度で１時間攪拌し、固
体を濾過で単離し、変性エタノールで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して化合物
（Ｉ）（８．４ｇ、８４％）を得た。
得られた混合物を攪拌し、６８℃に加熱し、３０分間室温を保持した。該溶液を
予め加熱した容器（５６℃）に熱濾過し、その濾液の温度を６０℃に調整し、つ
いで攪拌しながら冷却した。５５℃で溶液に化合物（Ｉ）（０．４ｇ）を接種し
、攪拌を続けながら冷却した。得られたスラリーを外界温度で１時間攪拌し、固
体を濾過で単離し、変性エタノールで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して化合物
（Ｉ）（８．４ｇ、８４％）を得た。
【００２３】 実施例３：多形態の化合物（Ｉ）への変換 多形態（５．０ｇ）をアセトン（１７０ｍｌ）に加え、その混合物を攪拌し、
還流温度で加熱した。完全に溶解した後、該溶液を還流温度で３０分間加熱し、
ついで濾過した。大気圧中で蒸留することで濾過した溶液を濃縮した（１２０ｍ
ｌの蒸留液を収集した）。残りの溶液を攪拌し、約１℃／分で冷却し、５０℃で
化合物（Ｉ）（０．２ｇ）を接種した。１℃／分の冷却を続け、スラリーが２０
℃に達してから、攪拌を１時間続けた。固体を濾過により単離し、アセトンで洗
浄し、５０℃、真空下で乾燥し、化合物（Ｉ）（４．２ｇ、８４％）を得た。
還流温度で加熱した。完全に溶解した後、該溶液を還流温度で３０分間加熱し、
ついで濾過した。大気圧中で蒸留することで濾過した溶液を濃縮した（１２０ｍ
ｌの蒸留液を収集した）。残りの溶液を攪拌し、約１℃／分で冷却し、５０℃で
化合物（Ｉ）（０．２ｇ）を接種した。１℃／分の冷却を続け、スラリーが２０
℃に達してから、攪拌を１時間続けた。固体を濾過により単離し、アセトンで洗
浄し、５０℃、真空下で乾燥し、化合物（Ｉ）（４．２ｇ、８４％）を得た。
【００２４】 特性データ：多形態について、下記の特性データを得た。 Ａ 赤外線 多形態のミネラルオイル中分散液の赤外線吸収スペクトルを、ニコレット７１
０ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用い、分解能２ｃｍ−１で得た。データを１
ｃｍ−１間隔でデジタル化した。得られたスペクトルを図Ｉに示す。ピークの位
置は以下の通りである：１７５２、１７０９、１６４２、１６１３、１５７６、
１５４６、１５１４、１４１２、１３５９、１３２９、１３１７、１２９１、１
２６１、１２４２、１２２０、１２１２、１２０４、１１８２、１１７１、１１
５４、１１２６、１１１２、１０９７、１０７５、１０５６、１０３２、１０１
６、９６６、９３７、９１８、９０６、８６１、８４２、８２１、８０９、７９
２、７６２、７４３、７１５、６６５、６５６、６５０、６２１、６０２、５６
０、５４１、５２４および５０７ｃｍ−１。
０ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターを用い、分解能２ｃｍ−１で得た。データを１
ｃｍ−１間隔でデジタル化した。得られたスペクトルを図Ｉに示す。ピークの位
置は以下の通りである：１７５２、１７０９、１６４２、１６１３、１５７６、
１５４６、１５１４、１４１２、１３５９、１３２９、１３１７、１２９１、１
２６１、１２４２、１２２０、１２１２、１２０４、１１８２、１１７１、１１
５４、１１２６、１１１２、１０９７、１０７５、１０５６、１０３２、１０１
６、９６６、９３７、９１８、９０６、８６１、８４２、８２１、８０９、７９
２、７６２、７４３、７１５、６６５、６５６、６５０、６２１、６０２、５６
０、５４１、５２４および５０７ｃｍ−１。
【００２５】 Ｂ ラマン 多形態のラマンスペクトルを、分解能が４ｃｍ−１のパーキンエルマー２００
０Ｒスペクトロメーターを用い、ガラスバイアルを介して記録し、それを図ＩＩ
に図示する（Ｘ−軸は強度を示し、Ｙ−軸はラマンシフトｃｍ−１、１８００−
２００ｃｍ−１を示す）。出力４００ｍＷのＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎ
ｍ）を用いて励起させた。ピーク位置は次のとおりである：１７５１、１６８３
、１６１４、１５８６、１５４７、１４６８、１４４９、１３８２、１３４４、
１３１７、１２４３、１２１１、１１８１、１１５０、１０７６、１０１６、９
９１、９１８、８４１、８２５、７７３、７４２、６５２、６３７、６１９、６
０２、５１２、４７０、４２８、４０６、３５０および３２５ｃｍ−１。
０Ｒスペクトロメーターを用い、ガラスバイアルを介して記録し、それを図ＩＩ
に図示する（Ｘ−軸は強度を示し、Ｙ−軸はラマンシフトｃｍ−１、１８００−
２００ｃｍ−１を示す）。出力４００ｍＷのＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎ
ｍ）を用いて励起させた。ピーク位置は次のとおりである：１７５１、１６８３
、１６１４、１５８６、１５４７、１４６８、１４４９、１３８２、１３４４、
１３１７、１２４３、１２１１、１１８１、１１５０、１０７６、１０１６、９
９１、９１８、８４１、８２５、７７３、７４２、６５２、６３７、６１９、６
０２、５１２、４７０、４２８、４０６、３５０および３２５ｃｍ−１。
【００２６】 Ｃ ＮＭＲ 多形態の９０．５６ＭＨｚの１３Ｃ ＣＰ−ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを図ＩＩ
Ｉに示す。化学シフトを表Ｉに列挙する。データーを、１．６ｍｓの交差分極お
よび１５秒の反復時間で、ブルーカーＡＭＸ３６０スペクトロメーター上、外界
温度および１０ｋＨｚスピン振動数で記録した。化学シフトは、外部基準として
のテトラメチルシランと比較して１７６．４ｐｐｍのグリシン試験サンプルのカ
ルボキシレートシグナルに言及するものであり、±０．５ｐｐｍの範囲内で正確
なものとして記録する。
Ｉに示す。化学シフトを表Ｉに列挙する。データーを、１．６ｍｓの交差分極お
よび１５秒の反復時間で、ブルーカーＡＭＸ３６０スペクトロメーター上、外界
温度および１０ｋＨｚスピン振動数で記録した。化学シフトは、外部基準として
のテトラメチルシランと比較して１７６．４ｐｐｍのグリシン試験サンプルのカ
ルボキシレートシグナルに言及するものであり、±０．５ｐｐｍの範囲内で正確
なものとして記録する。
【００２７】
【表１】
【００２８】 Ｄ Ｘ線粉末回折 （ＸＲＰＤ） 多形態のＸＲＰＤパターンを図ＩＶに示し、多形態のＸＲＰＤ角および計算上
の格子間隔特性の概要を表ＩＩに示す。 データは、Ｃｕアノード、一次および二次ソラースリット、二次モノクロマタ
ー、シンチレーションディテクターを用いて設計したシータ／シータ幾何学を用
いるブルーカーＤ８アドバンスＸ−線ディフラクトメーターで獲得した。下記の
獲得条件を用いた。
の格子間隔特性の概要を表ＩＩに示す。 データは、Ｃｕアノード、一次および二次ソラースリット、二次モノクロマタ
ー、シンチレーションディテクターを用いて設計したシータ／シータ幾何学を用
いるブルーカーＤ８アドバンスＸ−線ディフラクトメーターで獲得した。下記の
獲得条件を用いた。
【００２９】 チューブアノード： Ｃｕ ジェネレーター電圧： ４０ｋＶ ジェネレーター電流： ４０ｍＡ 開始角： ２．０°２θ 最終角： ３５．０°２θ ステップサイズ： ０．０２°２θ ステップ当たりの時間：２．５秒
【００３０】
【表２】
【図１】 多形態の赤外スペクトルを示す図である。
【図２】 多形態のラマンスペクトルを示す図である。
【図３】 多形態の固相ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】 多形態のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポール・デイビッド・ジェイムズ・ブラッ クラー イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ロバート・ゴードン・ジャイルズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 スティーブン・ムーア イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 マイケル・ジョン・サス イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC17 MA04 MA52 MA55 NA06 ZC35
Claims (14)
- 【請求項１】 ５−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ)エ
トキシ]ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン・マレイン酸塩の多形性形態（
多形態）であって、 （ｉ）１７５２、１５４６、１１５４、６２１および６０２ｃｍ−１にピーク
を有する赤外線スペクトル；および／または （ｉｉ）１７５１、１２４３および６０２ｃｍ−１にピークを有するラマンス
ペクトル；および／または （ｉｉｉ）１１１．９、１１４．８、１１９．６、１２９．２、１３４．０、
１３８．０、１４４．７、１５３．２、１５７．１、１７０．７、１７２．０お
よび１７５．０ｐｐｍにピークを有する固相核磁気共鳴スペクトル；および／ま
たは （ｉｖ）６．４６、５．３９、４．８３、４．６８、３．７１、３．６３、３
．５８および３．４８オングストロームの計算上の格子間隔を有するＸ−線粉末
回折（ＸＲＰＤ）パターン を提供することを特徴とする、多形態。 - 【請求項２】 実質的に図Ｉに示される赤外線スペクトルを提供する、請求
項１記載の多形態。 - 【請求項３】 実質的に図ＩＩに示されるラマンスペクトルを提供する、請
求項１または２記載の多形態。 - 【請求項４】 実質的に図ＩＩＩおよび／または表Ｉに示される固相核磁気
共鳴スペクトルを提供する、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の多形態。 - 【請求項５】 実質的に図ＩＶおよび／または表ＩＩに示されるＸ−線粉末
回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載
の多形態。 - 【請求項６】 単離形態の、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の多形
態。 - 【請求項７】 純粋な形態の、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の多
形態。 - 【請求項８】 結晶形態の、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の多形
態。 - 【請求項９】 高温での化合物（Ｉ）の変性エタノール中溶液を多形態の結
晶化が行われるように冷却し、その後で該多形態を変性エタノールより回収する
ことを特徴とする、請求項１に記載の多形態の製法。 - 【請求項１０】 有効な非毒性量の請求項１に記載の多形態および医薬上許
容される担体を含む、医薬組成物。 - 【請求項１１】 活性な治療物質として用いるための、請求項１記載の多形
態。 - 【請求項１２】 真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびその特定の
合併症の治療および／または予防に用いるための、請求項１記載の多形態。 - 【請求項１３】 真性糖尿病、真性糖尿病に付随する症状およびその特定の
合併症の治療および／または予防用の医薬の製造における多形態の使用。 - 【請求項１４】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における真性糖尿病、真性
糖尿病に付随する症状およびその特定の合併症を治療および／または予防する方
法であって、有効な非毒性量の多形態を上記治療および／または予防を必要とす
るヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法。
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|---|---|---|---|
| GBGB9909471.6A GB9909471D0 (en) | 1999-04-23 | 1999-04-23 | Novel compounds |
| GB9909471.6 | 1999-04-23 | ||
| GB9912195.6 | 1999-05-25 | ||
| GBGB9912195.6A GB9912195D0 (en) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2000/001522 WO2000064893A2 (en) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2000614245A Pending JP2002543076A (ja) | 1999-04-23 | 2000-04-19 | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 |
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