SK286427B6 - Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie - Google Patents

Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286427B6
SK286427B6 SK1492-2001A SK14922001A SK286427B6 SK 286427 B6 SK286427 B6 SK 286427B6 SK 14922001 A SK14922001 A SK 14922001A SK 286427 B6 SK286427 B6 SK 286427B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
polymorph
pyridyl
ethoxy
benzyl
methyl
Prior art date
Application number
SK1492-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14922001A3 (sk
Inventor
Paul David James Blackler
Christine Marie Browne
Timothy G. Coakley
Robert Gordon Giles
Gillian Morrissey
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Smithkline Beecham (Cork) Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26315461&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286427(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9909473.2A external-priority patent/GB9909473D0/en
Priority claimed from GBGB9912196.4A external-priority patent/GB9912196D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc, Smithkline Beecham (Cork) Limited filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK14922001A3 publication Critical patent/SK14922001A3/sk
Publication of SK286427B6 publication Critical patent/SK286427B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1763, 912, 856 a 709 cm-1; a/alebo poskytuje Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1762, 1284 a 912 a 888 cm-1; a/alebo poskytuje v tuhom stave spektrum 13C nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0 a 178,7 ppm; a/alebo poskytuje röntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý znázorňuje vypočítané mriežkové vzdialenosti 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88,3,61, 3,53 a 3,46 Angströmov.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka polymorfhej formy soli 5-[4-[2-(jV-rnetyl-7V-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsobu ich prípravy a ich použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška s číslom zverejnenia WO94/05659 opisuje niektoré tiazolidíndiónové deriváty, ktoré majú hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu, vrátane soli 5-[4-[2-(/V-metyl-A'-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou (ďalej v tejto prihláške označovaná ako „Látka I“).
Medzinárodné patentové prihlášky s číslami zverejnenia WO99/31093, WO99/31094 a WO99/31095 opisujú iné hydráty Látky I.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že Látka I existuje v novej polymorfnej forme, ktorá je obzvlášť vhodná na hromadnú prípravu a spracovanie. Nová forma sa môže pripraviť účinným, ekonomickým a reprodukovateľným spôsobom obzvlášť vhodným na prípravni vo veľkom meradle.
Nová polymorfná forma („Polymorf1) má tiež užitočné farmaceutické vlastnosti a ukazuje sa, že je užitočná na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácii.
Podstatou vynálezu je polymorfná forma soli 5-[4-[2-(jV-metyl-jV-(2-pyridyl)-amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, ktorá je charakterizovaná tým, že:
(i) poskytuje infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1763, 912, 856 a 709 cm’1; a/alebo (ii) poskytuje Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1762, 1284, 912 a 888 cm’1; a/alebo (iii) poskytuje v tuhom stave spektrum bC nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0 a 178,7 ppm; a/alebo (iv) poskytuje rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý znázorňuje vypočítané mriežkové vzdialenosti 5,87, 5,30,4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 a 3,46 Angstromov.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu poskytuje Polymorf infračervené spektrum v podstate v súlade s obrázkom 1.
V inom výhodnom uskutočnení vynálezu poskytuje Polymorf Ramanovo spektrum v podstate v súlade s obrázkom 2.
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu poskytuje Polymorf v tuhom stave spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v súlade s obrázkom 3 a/alebo tabuľkou I.
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu poskytuje Polymorf rôntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam v podstate v súlade s obrázkom 4 a/alebo tabuľkou II.
Tento vynález poskytuje Polymorf izolovaný v čistej forme alebo zmiešaný s ďalšími materiálmi, napríklad známymi formami Látky I („Pôvodný polymorf“) alebo nejakým iným materiálom.
Teda z jedného hľadiska poskytuje vynález Polymorf v izolovanej forme.
Z ďalšieho hľadiska sa poskytuje Polymorf v čistej forme.
Z ešte ďalšieho hľadiska sa poskytuje Polymorf v kryštalickej forme.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy Polymorfu, v ktorom sa Látka I disperguje v acetóne, výhodne v inertnej atmosfére, napríklad dusíka, a mieša sa pri zvýšenej teplote, výhodne teplote refluxu, dostatočne dlhý čas, napríklad 17 hodín, po čom sa Polymorf izoluje z reakčnej zmesi.
V alternatívnom spôsobe sa roztok Látky I v denaturovanom etanole pri zvýšenej teplote, napríklad 50 °C, naočkuje kryštálmi Polymorfu, potom sa ochladí na teplotu v rozmedzí 20 až 25 °C, čim vznikne Polymorf, ktorý sa spätne izoluje z denaturovaného etanolu. Roztok Látky I v denaturovanom etanole je výhodne pripravený rozpustením Látky I v požadovanom množstve denaturovaného etanolu pri zvýšenej teplote, napríklad 60 °C.
Typicky sa Polymorf spätne z reakčnej zmesi získa filtráciou a následným sušením, obyčajne pri zvýšenej teplote, napríklad 50 °C.
Z ďalšieho hľadiska poskytuje vynález spôsob konvertovania Polymorfu na Látku I, pričom sa roztok Polymorfu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón alebo etanol, naočkuje Látkou I. Všeobecne sa roztok Polymorfu získa rozpustením Polymorfú pri zvýšenej teplote v rozpúšťadle, ako je napríklad acetón alebo etanol.
Látka I sa pripraví známymi spôsobmi, opísanými napríklad vo WO94/05659. Opisy z WO94/056059 sú tu zahrnuté odkazom.
Aby sa vyvarovalo pochybnostiam o tu použitom termíne „Látka I“, znamená tento termín soľ 5-[4-[2-(jV-metyl-,'V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, ako sa opisuje a charakterizuje v medzinárodnej patentovej prihláške s číslom zverejnenia WO94/05659.
V tejto prihláške použitý termín „denaturovaný etanol“ znamená etanol, ktorý obsahuje malé množstvá metanolu, obyčajne do 5 % objemových metanolu, napríklad 0,9 % objemových až 5 % objemových metanolu, napríklad etanol, ktorý obsahuje 4 % objemové metanolu.
Tu použitý- termín „profylaxia stavov spojených s diabetes mellitus“ zahrnuje liečenie takých stavov, ako je napríklad inzulínová rezistencia, zhoršená glukózová tolerancia, hyperinzulinémia a gestačný diabetes. Diabetes mellitus výhodne znamená diabetes mellitus typu II.
Stavy spojené s diabetes zahrnujú hyperglykémiu a inzulínovú rezistenciu a obezitu. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenia, najmä aterosklerózu, určité poruchy jedenia, najmä reguláciu chuti do jedla a príjmu potravy u objektov, ktoré trpia poruchami spojenými s hladovaním, ako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s prejedaním sa, ako je obezita a anorexia bulímia. Ďalšie stavy spojené s diabetes zahrnujú polycystický ovariálny syndróm a inzulínovú rezistenciu vyvolanú steroidmi.
Komplikácie stavov spojených s diabetes mellitus, ktoré sú tu začlenené, zahrnujú aj obličkové ochorenia, najmä obličkové ochorenie spojené s vývojom diabetes typu II, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a obličkového ochorenia v poslednom štádiu.
Ako je opísané, látka podľa vynálezu má užitočné terapeutické vlastnosti. Tento vynález poskytuje teda Polymorf na použitie ako účinnú terapeutickú látku.
Konkrétnejšie, poskytuje tento vynález Polymorf na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácii.
Polymorf sa môže podávať samostatne alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje tiež farmaceutický prijateľný nosič. Príprava Polymorfu a jeho dávkovanie sú všeobecne také, ako je opísané pre Látku I v medzinárodnej patentovej prihláške s číslom zverejnenia WO94/056059 alebo WO98/55122.
Podľa toho poskytuje tento vynález farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje Polymorf a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
Polymorf sa obyčajne podáva v jednotkovej dávkovej forme.
Účinná látka sa môže podávať vhodným spôsobom, ale obyčajne orálnym alebo parenterálnym spôsobom. Na takéto použitie sa látka normálne použije vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo excipientom, aj keď exaktná forma farmaceutického prostriedku bude samozrejme závisieť od spôsobu podávania.
Farmaceutické prostriedky sa pripravia zmiešaním a sú vhodne upravené na orálne, parenterálne alebo topické podávanie, a samy osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, piluliek, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych prostriedkov. Orálne podávateľné farmaceutické prostriedky sú výhodné, obzvlášť tvarované orálne farmaceutické prostriedky, keďže sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obyčajne v jednotkovej dávke a obsahujú bežné excipienty, ako sú napríklad spojivá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety sa môžu potiahnuť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky.
Vhodné plnivá na použitie zahrnujú napríklad celulózu, manitol, laktózu a iné podobné činidlá. Vhodné dezintegračné činidlá zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu ako je sodná soľ glykolátu škrobu. Vhodné lubrikanty zahrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Tuhé orálne farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť bežnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované operácie miešania môžu byť použité na distribúciu aktívneho činidla do všetkých častí tých farmaceutických prostriedkov, ktoré využívajú veľké množstvá plnív. Takými operáciami sú samozrejme tie, ktoré sú bežné v danej oblasti techniky.
Orálne kvapalné farmaceutické prostriedky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prítomné ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo inými vhodnými vehikulami pred použitím. Takéto kvapalné farmaceutické prostriedky môžu obsahovať bežné prídavné činidlá, ako sú suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, ako je napríklad lecitín, sorbitanmonooleát alebo arabská guma; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), ako je napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, ako sú naprí klad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát, alebo kyselina sorbová, a ak je to žiadané, bežné ochucovacie činidlá alebo farbivá.
Na parenterálne podávanie sa kvapalné jednotkové dávkové formy pripravia tak, že obsahujú látku podľa vynálezu a sterilné vehikulum. Látka v závislosti od vehikulá a koncentrácie, môže byť suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa bežne pripravia rozpustením aktívnej látky vo vehikule a sterilizovaním filtráciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampuly a utesnením.
Výhodné sú adjuvans, ako napríklad lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá, ktoré sú tiež rozpustné vo vehikule. Na účely zvýšenia stability sa môže farmaceutický prostriedok po plnení do liekoviek zmraziť a voda sa môže odstrániť za vákua.
Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom, až na to, že aktívna látka sa suspenduje vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizuje sa vystavením etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule.
Výhodne je vo farmaceutickom prostriedku zahrnutá povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovacie činidlo, aby uľahčili rovnomernú distribúciu aktívnej Látky.
Okrem toho môžu takéto farmaceutické prostriedky obsahovať ďalšie aktívne činidlá, ako sú antihypertenzné činidlá a diuretiká.
Okrem toho môže byť Polymorf použitý v kombinácii s inými antidiabetickými látkami, ako je napríklad inzulínové sekretagogum, napríklad sulfonylmočoviny, biguanidy, ako je napríklad metformín, alfa glukozidázové inhibítory, ako je napríklad akarbóza, beta agonisty a inzulín, ako sú opísané napríklad vo WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 alebo WO98/57636. Ďalšie anti-diabetické látky, ich množstvá a spôsoby podávania sú opísané v spomenutých publikáciách. Príprava Polymorfu a jeho dávkovanie v uvedených farmaceutických prostriedkoch sú všeobecne opísané pre Látku I v spomenutých publikáciách.
Vo všeobecnej praxi budú farmaceutické prostriedky sprevádzané písanými alebo tlačenými návodmi na použitie pri danom liečení.
Tu použitý termín „farmaceutický prijateľný“ zahrnuje látky, farmaceutické prostriedky a prísady na humánne aj veterinárne použitie: napríklad termín „farmaceutický prijateľná soľ“ zahrnuje aj veterinárne prijateľnú soľ.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a niektorých ich komplikácií, u človeka alebo iných cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického množstva Polymorfu ľuďom alebo iným cicavcom, ktorí to potrebujú.
Vhodne sa aktívna zložka môže podávať ako farmaceutický prostriedok definovaný v tejto prihláške, čo tvorí špecifické hľadisko tohto vynálezu.
Na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojných s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií, sa Polymorf podáva v dávkach, ktoré sú opísané.
Podobné dávkové režimy sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu cicavcov iných, ako sú ľudia.
Ďalej poskytuje tento vynález použitie Polymorfú na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
Pri spomenutých liečeniach sa neprejavili žiadne nepriaznivé toxikologické účinky látky podľa vynálezu.
Nasledujúci príklad ilustruje vynález, ale nelimituje ho v žiadnom ohľade.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je znázornené infračervené spektrum Polymorfu.
Na obr. 2 je znázornené Ramanovo spektrum Polymorfu.
Na obr. 3 je znázornené NMR spektrum Polymorfú v tuhom stave.
Na obr. 4 je znázornený rôntgenový práškový difrakčný záznam Polymorfu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava Polymorfu
Látka I (8,0 g) sa suspendovala v acetóne (80 ml) pod dusíkom a výsledná kaša sa miešala za refluxu 17,5 hodiny. Zmes sa následne ochladila na teplotu okolia a miešala 30 minút. Výsledok sa izoloval filtráciou, premyl acetónom a vysušil vo vákuu pri teplote 50 °C za získania 6,9 g (86 %) Polymorfu.
SK 286427 Β6
Príklad 2
Konverzia Polymorfu na Látku I
Polymorf (18 g) sa pridal do acetónu (450 ml) a výsledná zmes sa zahrievala za refluxu pod dusíkom 30 minút. Horúci roztok sa prefiltroval a prefiltrovaný roztok sa koncentroval destiláciou pri atmosférickom tlaku (zozbieralo sa 270 ml acetónu). Koncentrovaný roztok sa potom ochladzoval rýchlosťou 1 °C/min. a pri teplote 50 °C sa roztok naočkoval Látkou I (0,09 g). Potom ochladzovanie rýchlosťou 1 °C/min. pokračovalo. Výsledná kaša sa miešala 1 hodinu pri teplote okolia, potom sa tuhá látka izolovala filtráciou, premyla acetónom a vysušila vo vákuu pri teplote 50 °C za získania 15,1 g (84 %) Látky I.
Príklad 3
Konverzia Polymorfu na Látku I
Zmes Polymorfu (10 g) v denaturovanom etanole (90 ml) sa zahriala pod dusíkom za získania čistého roztoku. Čistý roztok sa miešal pri teplote 62 °C 30 minút, následne sa prefiltroval za tepla do nádoby predhriatej na 55 °C. Filter sa premyl horúcim denaturovaným etanolom (10 ml). Pred ochladením bola teplota filtrátu upravená na 60 °C miešaním pri rýchlosti 1 stupeň/min. Ochladená zmes sa naočkovala pri teplote 52 °C Látkou I (0,4 g) a ochladzovanie pokračovalo 1 °C/min. za stáleho miešania. Výsledná kaša sa miešala pri teplote okolia 1 hodinu a tuhá látka sa izolovala filtráciou, premyla denaturovaným etanolom a vysušila vo vákuu pri teplote 50 °C za získania 8,4 g (84 %) Látky I.
Charakteristické údaje: Pre Polymorf sa získali nasledujúce údaje:
A) Infračervené spektrum
Infračervené absorpčné spektrum disperzie Polymorfu v minerálnom oleji sa získalo použitím spektrometra Nicolet 710 FT-IR pri rozlíšení 2 cm'1. Údaje sa digitalizovali pri intervaloch 1 cm'1. Získané spektrum je zobrazené na obrázku 1. Polohy vrcholov sú nasledujúce: 1763, 1702, 1643, 1623, 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744,722,709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524 a 505 cm'1.
B) Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum Polymorfu sa zaznamenalo v sklenenej nádobke použitím spektrometra Perkin Elmer 2000R pri rozlíšení 4 cm'1 a je zobrazené na obrázku 2 (os x zobrazuje intenzitu, os y zobrazuje Ramanov posun v cm'1, 1800 až 200 cm1). Excitácia sa dosiahla použitím Nd:YAG laseru (1064 nm) s výkonom 400 mW. Polohy vrcholov sú nasledujúce: 1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290 a 235 cm’1.
C) NMR spektrum pre tuhý stav
Spektrum pri 90,56 MHz 13C CP-MAS NMR pre Polymorf je zobrazené na obrázku 3. Chemické posuny sú uvedené v tabuľke I. Údaje sa zaznamenávali pri teplote okolia a rotačnej frekvencii 10 kHz na spektrometri Bruker AMX360 s 1,6 ms kros-polarizáciou a časom opakovania 15 sekúnd. Chemické posuny sa externe porovnávali so signálom karboxylátu glycínovej porovnávacej vzorky pri 176,4 ppm vzhľadom na tetrametylsilán a sú považované za presné v rozsahu ± 0,5 ppm.
Tabuľka I 13C Chemické posuny polymorfu
Chemický posun (ppm)
38,5 111,0 130,9 146,5 171,0
50,3 113,6 131,8 152,7 178,7
56,9 119,8 134,7 157,5
66,0 129,1 138,7 169,5
D) Rontgenová prášková difrakcia (XRPD)
XRPD záznam polymorfu je zobrazený na obrázku 4, prehľad XRPD uhlov a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre polymorf sú uvedené v tabuľke II. Údaje sa získali na rôntgenovom difraktometri Bruker D8 s geometriou teta/teta usporiadanou s Cu anódou, primárnym a sekundárnym Sollerovým výrezom, sekundárnym monochromatorom a scintilačným detektorom.
Použili sa nasledujúce podmienky:
Anóda trubice: Cu
Napätie generátora: 40 kV
Prúd generátora: 40 mA
Počiatočný uhol: 2,0 °2θ
Koncový uhol: 35,0 °2Θ
Veľkosť kroku: 0,02 °2θ
Čas na krok: 2,5 s
Tabuľka II
Róntgenové práškové difrakčné uhly a vypočítané mriežkové vzdialenosti charakteristické pre Polymorf
Difrakčný uhol (°2Θ) Mriežková vzdialenosť (Angstromy)
9,9 8,97
12,5 7,07
13,1 6,78
15,1 5,87
15,5 5,72
16,7 5,3
18,9 4,69
20,3 4,38
21,2 4,19
21,7 4,09
22,1 4,02
22,9 3,88
23,4 3,80
23,9 3,72
24,6 3,61
25,2 3,53
25,7 3,46
26,3 3,39
27,1 3,29
27,5 3,25
27,9 3,20
28,7 3,11
29,1 3,07
30,1 2,97
30,5 2,93
30,8 2,91
31,3 2,85
31,7 2,82
32,9 2,72
33,2 2,69
33,8 2,65
34,0 2,64
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(A-metyl-jV-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou - Polymorf, vyznačujúca sa t ý m, že poskytuje aspoň z nasledujúcich:
    (i) infračervené spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1763, 912, 856 a 709 cm'1;
    (ii) Ramanovo spektrum, ktoré obsahuje vrcholy pri 1762,1284, 912 a 888 cm1;
    (iii) v tuhom stave spektrum 13C nukleárnej magnetickej rezonancie, ktoré obsahuje vrcholy pri 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0 a 178,7 ppm;
    (iv) róntgenový práškový difrakčný (XRPD) záznam, ktorý znázorňuje vypočítané mriežkové vzdialenosti 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 a 3,46 Angstrômov.
  2. 2. Polymorf podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že infračervené spektrum má vrcholy pri 1763, 1702, 1643, 1623, 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184,
    1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524 a 505 cm
  3. 3. Polymorf podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že Ramanovo spektrum má vrcholy pri 1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434,411,334, 290 a 235 cm’.
  4. 4. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že v tuhom stave spektrum r’C nukleárnej magnetickej rezonancie obsahuje vrcholy pri 38,5, 50,3, 56,9, 66,0, 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9,131,8,134,7, 138,7,146,5, 152,7, 157,5,169,5, 171,0 a 178,7 ppm.
  5. 5. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že má rôntgenový práškový difŕakčný záznam - XRPD s vypočítanými mriežkovými vzdialenosťami 8,97, 7,07, 6,78, 5,87, 5,72, 5,30, 4,69, 4,38, 4,19, 4,09, 4,02, 3,88, 3,80, 3,72, 3,61, 3,53, 3,46, 3,39, 3,29, 3,25, 3,20, 3,11, 3,07, 2,97, 2,93, 2,91, 2,85, 2,82, 2,72, 2,69, 2,65 a 2,64 Angstrómov.
  6. 6. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v y z n a č u j ú c i forme.
  7. 7. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci t ý m , že je v izolovanej t ý m , že je v čistej forme.
  8. 8. Polymorf podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že je v kryštalickej forme.
  9. 9. Spôsob prípravy Polymorfu podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že:
    (a) soľ 5-[4-[2-(,V-metyl-/V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou sa disperguje v acetóne a mieša sa pri zvýšenej teplote dostatočne dlhý čas; alebo (b) soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou v denaturovanom etanole pri zvýšenej teplote sa naočkuje kryštálmi Polymorfu, potom sa reakčná zmes ochladí, čím sa získa Polymorf; ktorý sa potom spätne izoluje z denaturovaného etanolu.
  10. 10. Spôsob prípravy soli 5-[4-[2-(Ä-metyl-M(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou z Polymorfu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje kroky:
    (i) príprava roztoku polymorfu vo vhodnom rozpúšťadle; (ii) očkovanie roztoku soľou 5-[4-[2-(.V-metyl-.V-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou; a (iii) izolovanie soli 5-[4-[2-(A-metyl-A-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že roztok sa pripraví pri zvýšenej teplote.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 10 alebo ll,vvyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je acetón alebo etanol.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je denaturovaný etanol.
  14. 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 13, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční v inertnej atmosfére.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že inertná atmosféra je dusík.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné netoxické množstvo Polymorfu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a jeho farmaceutický prijateľný nosič.
  17. 17. Polymorf podľa nároku 1 na použitie ako účinná terapeutická látka.
  18. 18. Polymorf podľa nároku 1 na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
  19. 19. Použitie Polymorfu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu diabetes mellitus, stavov spojených s diabetes mellitus a ich niektorých komplikácií.
SK1492-2001A 1999-04-23 2000-04-19 Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie SK286427B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9909473.2A GB9909473D0 (en) 1999-04-23 1999-04-23 Novel compounds
GBGB9912196.4A GB9912196D0 (en) 1999-05-25 1999-05-25 Novel pharmaceutical
PCT/GB2000/001520 WO2000064896A1 (en) 1999-04-23 2000-04-19 Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14922001A3 SK14922001A3 (sk) 2002-02-05
SK286427B6 true SK286427B6 (sk) 2008-09-05

Family

ID=26315461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1492-2001A SK286427B6 (sk) 1999-04-23 2000-04-19 Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6806280B1 (sk)
EP (2) EP1173435B1 (sk)
JP (1) JP2002543077A (sk)
KR (1) KR100744360B1 (sk)
CN (1) CN1167702C (sk)
AP (1) AP1598A (sk)
AR (2) AR023565A1 (sk)
AT (1) ATE246191T1 (sk)
AU (1) AU765005B2 (sk)
BG (1) BG65485B1 (sk)
BR (1) BR0009932A (sk)
CA (1) CA2370280A1 (sk)
CO (1) CO5170421A1 (sk)
CZ (1) CZ20013800A3 (sk)
DE (1) DE60004196T2 (sk)
DK (1) DK1173435T3 (sk)
DZ (1) DZ3156A1 (sk)
EA (1) EA004541B1 (sk)
ES (1) ES2203453T3 (sk)
HK (1) HK1045153B (sk)
HR (1) HRP20010772B1 (sk)
HU (1) HUP0200931A3 (sk)
IL (1) IL146111A0 (sk)
MA (1) MA25356A1 (sk)
MX (1) MXPA01010821A (sk)
MY (1) MY131973A (sk)
NO (1) NO320574B1 (sk)
NZ (1) NZ515168A (sk)
OA (1) OA11872A (sk)
PE (1) PE20010044A1 (sk)
PL (1) PL351684A1 (sk)
PT (1) PT1173435E (sk)
SK (1) SK286427B6 (sk)
TR (1) TR200103062T2 (sk)
TW (1) TWI283677B (sk)
UA (1) UA67844C2 (sk)
UY (1) UY26121A1 (sk)
WO (1) WO2000064896A1 (sk)
YU (1) YU75301A (sk)
ZA (1) ZA200108719B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PT1173435E (pt) * 1999-04-23 2003-12-31 Smithkline Beecham Cork Ltd Polimorfo de 5-¬4-¬2-(n-metil-n-(2-piridil)-amino)-etoxi|benzil|tiazolidino-2,4-diona sal de acido maleico
US6815457B1 (en) 1999-04-23 2004-11-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
US20040248945A1 (en) 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
MXPA03002580A (es) * 2000-09-26 2003-10-15 Cord Janet I Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion.
US7241895B2 (en) 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
AU2002255017B2 (en) * 2002-04-19 2008-11-13 Faes Farma, S.A. Polymorph of 4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazole-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-alpha, alpha-dimethyl-benzeneacetic acid
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
EP1468997A3 (en) * 2003-04-18 2004-11-03 CHEMI S.p.A. Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
WO2005073227A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Usv Limited A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate
ITMI20041537A1 (it) * 2004-07-28 2004-10-28 Chemi Spa Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
EP2184055A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate
JP2010013472A (ja) * 2009-09-09 2010-01-21 Faes Farma Sa ４−［２−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−ピペリジニル］エチル］−α，α−ジメチルベンゼノ酢酸の多形体
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE186724T1 (de) 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US6462337B1 (en) * 2000-04-20 2002-10-08 Agilent Technologies, Inc. Mass spectrometer electrospray ionization
GB9124513D0 (en) 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE4404198A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Henkel Kgaa 2-Fluor-6-nitroaniline
UY24886A1 (es) * 1997-02-18 2001-08-27 Smithkline Beecham Plc Tiazolidindiona
US6632947B2 (en) * 1997-02-18 2003-10-14 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of substituted thiazolidinedione
GB9711683D0 (en) * 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
US7091359B2 (en) * 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
GB9726563D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
GB9726566D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US6613785B2 (en) * 1998-07-21 2003-09-02 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart
US6815457B1 (en) * 1999-04-23 2004-11-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
MXPA01010822A (es) 1999-04-23 2002-06-04 Smithkline Beecham Plc Composicion farmaceutica novedosa.
PT1173435E (pt) * 1999-04-23 2003-12-31 Smithkline Beecham Cork Ltd Polimorfo de 5-¬4-¬2-(n-metil-n-(2-piridil)-amino)-etoxi|benzil|tiazolidino-2,4-diona sal de acido maleico
CN1277965A (zh) 2000-06-14 2000-12-27 中国医药研究开发中心 盐酸罗格列酮及其应用
MXPA03002580A (es) 2000-09-26 2003-10-15 Cord Janet I Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
US20050080114A1 (en) 2005-04-14
MXPA01010821A (es) 2003-09-04
EA004541B1 (ru) 2004-06-24
MY131973A (en) 2007-09-28
PL351684A1 (en) 2003-06-02
AR023565A1 (es) 2002-09-04
PE20010044A1 (es) 2001-03-10
AP1598A (en) 2006-04-26
YU75301A (sh) 2004-07-15
IL146111A0 (en) 2002-07-25
HUP0200931A3 (en) 2004-03-29
ES2203453T3 (es) 2004-04-16
HK1045153A1 (en) 2002-11-15
HRP20010772A2 (en) 2002-10-31
HRP20010772B1 (en) 2007-05-31
CN1356999A (zh) 2002-07-03
MA25356A1 (fr) 2001-12-31
UY26121A1 (es) 2000-12-29
DZ3156A1 (fr) 2000-11-02
TWI283677B (en) 2007-07-11
CZ20013800A3 (cs) 2002-04-17
BR0009932A (pt) 2002-04-09
NO20015147L (no) 2001-12-17
AR023561A1 (es) 2002-09-04
EP1304330A3 (en) 2003-11-19
JP2002543077A (ja) 2002-12-17
SK14922001A3 (sk) 2002-02-05
UA67844C2 (uk) 2004-07-15
DK1173435T3 (da) 2003-11-24
TR200103062T2 (tr) 2002-05-21
EP1173435B1 (en) 2003-07-30
DE60004196D1 (de) 2003-09-04
DE60004196T2 (de) 2004-04-15
WO2000064896A1 (en) 2000-11-02
EA200101121A1 (ru) 2002-04-25
NO20015147D0 (no) 2001-10-22
KR100744360B1 (ko) 2007-07-30
CO5170421A1 (es) 2002-06-27
AU765005B2 (en) 2003-09-04
ZA200108719B (en) 2002-06-21
HK1045153B (zh) 2004-07-09
ATE246191T1 (de) 2003-08-15
PT1173435E (pt) 2003-12-31
WO2000064896A9 (en) 2001-10-25
KR20010110797A (ko) 2001-12-13
EP1304330A2 (en) 2003-04-23
OA11872A (en) 2006-03-27
EP1173435A1 (en) 2002-01-23
US6806280B1 (en) 2004-10-19
BG65485B1 (bg) 2008-09-30
AP2001002330A0 (en) 2000-12-31
CN1167702C (zh) 2004-09-22
AU4130800A (en) 2000-11-10
HUP0200931A2 (en) 2002-08-28
BG106121A (en) 2002-05-31
NZ515168A (en) 2004-02-27
CA2370280A1 (en) 2000-11-02
NO320574B1 (no) 2005-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286427B6 (sk) Polymorfná forma soli 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US6815457B1 (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
SK14932001A3 (sk) Polymorfná forma 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-diónu s kyselinou maleínovou, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US7358366B2 (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
SK14902001A3 (sk) Dihydrát hydrochloridu 5-[4-[2-(N-metyl-(2-pyridyl)amino)etoxy] benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
ZA200108722B (en) Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090419