DE60212434T2

DE60212434T2 - Rosiglitazon-edisylate und ihre verwendung als antidiabetika

Info

Publication number: DE60212434T2
Application number: DE60212434T
Authority: DE
Inventors: Chien Tim Tonbridge HO; John Michael Tonbridge MILLAN
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-11-21
Filing date: 2002-11-21
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-11-22
Also published as: US20050107440A1; WO2003045947A1; DK1446404T3; EP1446404A1; ES2266593T3; KR20040062965A; DE60212434D1; AU2002343052A1; CN1612874A; PT1446404E; EP1446404B1; ATE329914T1; JP2005515987A

Description

Diese Erfindung betrifft eine neue Verbindung, insbesondere ein neues Arzneimittel, das ein neues Salz eines bestimmten Thiazolidindions ist, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung und die Verwendung der Verbindung in der Medizin.
EP-A-0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindion-Derivate, von denen offenbart wird, dass sie eine hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung aufweisen. Bei der Verbindung von Beispiel 30 von EP-A-0 306 228 handelt es sich um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend als „Verbindung (I)" bezeichnet).
WO 94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen von EP-A-0 306 228. Das bevorzugte Salz von WO 94/05659 ist das Maleinsäuresalz.
Wir haben nun 1,2-Ethandisulfonatsalze der Verbindung (I) (der Einfachheit halber nachstehend manchmal mit der Abkürzung „Ethandisulfonat" bezeichnet) hergestellt und ein Ethandisulfonat charakterisiert, das besonders stabil und daher für die Herstellung und Handhabung von Massengut geeignet ist. Ferner weist das Ethandisulfonat einen hohen Schmelzpunkt auf, zeigt eine besonders gute wässrige Löslichkeit und weist gute Fließeigenschaften des Massenguts auf. Das Ethandisulfonat ist daher überraschend gut für die pharmazeutische Verarbeitung in großem Maßstab geeignet, insbesondere für das Mahlen in großem Maßstab.
Ethandisulfonatsalze von anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sind bekannt. Siehe, beispielsweise, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66(1) 1–19 (1977) und US-A-4,108,994.
Das neue Ethandisulfonat kann durch ein effizientes und wirtschaftliches Verfahren, das besonders für die Herstellung im großen Maßstab geeignet ist, hergestellt werden.
Das neue Ethandisulfonat weist auch nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf, wobei insbesondere angezeigt wird, dass es bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe von Diabetes mellitus, von mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und bestimmten Komplikationen davon von Nutzen ist.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethandisulfonatsalz (das Ethandisulfonat) oder ein Solvat davon bereit.
Bei Ethandisulfonsäure handelt es sich um eine zweiwertige Säure, weshalb das Ethandisulfonat der Erfindung entweder als Salz mit einem 1:1-molaren Verhältnis von Verbindung (I):Ethandisulfonat oder als Salz mit einem 2:1-molaren Verhältnis von Verbindung (I):Ethandisulfonat vorliegen kann. Bei ihrer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Ethandisulfonat, bei dem das molare Verhältnis von Verbindung (I) zu Ethandisulfonsäure 2:1 beträgt (das 2:1-Salz), bereit. Ein Ethandisulfonat, bei dem das molare Verhältnis von Verbindung (I) zu Ethandisulfonsäure 1:1 beträgt, bildet jedoch eine weitere Ausführungsform der Erfindung (das 1:1-Salz).
Bei dem 1:1-Salz kann das Ethandisulfonat-Anion zusätzlich zu der Verbindung (I) mit einem Proton (Wasserstoffatom) verbunden sein, oder es kann mit einem anderen Kation verbunden sein, beispielsweise mit einem Alkalimetall- oder Ammonium-Kation. In dem erstgenannten Fall kann das 1:1-Salz als ein Hydrogenethandisulfonat beschrieben werden, während das Salz in dem letztgenannten Fall als ein Mischsalz beschrieben werden kann.
Das Ethandisulfonat der Erfindung umfasst Hydrogenethandisulfonate.
Das Ethandisulfonat der Erfindung umfasst auch Mischsalze.
Ferner ist gefunden worden, dass das Ethandisulfonat 2:1-Salz in mehr als einer polymorphen Form existiert. Die vorliegende Erfindung umfasst alle polymorphen Formen des Ethandisulfonats, sowohl in einer reinen polymorphen Form als auch mit jeglichem anderen Material, wie z. B. einer anderen polymorphen Form, gemischt. Hier werden bestimmte neue polymorphe Formen des Ethandisulfonat 2:1-Salzes als Form I und Form II bezeichnet.
Die Erfindung stellt in geeigneter Weise das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon bereit, das durch Spektraldaten, umfassend wenigstens eines von Infrarot-, Raman-, Röntgen- und (Kohlenstoff oder Wasserstoff)-Kernmagnetresonanz-Spektraldaten und/oder durch Schmelzpunktdaten gekennzeichnet ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung Ethandisulfonat der Form I oder ein Solvat davon bereit.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung Ethandisulfonat der Form II oder ein Solvat davon bereit.
Bei einer besonderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethandisulfonatsalz der Form I (Ethandisulfonat der Form I), dadurch gekennzeichnet, dass es:

(i) ein Infrarotspektrum, das Peaks bei etwa 1303, 1214, 1026 und 763 cm^–1 enthält; und/oder
(ii) ein Ramanspektrum, das Peaks bei etwa 1415, 1323, 1053 und 293 cm^–1 enthält; und/oder
(iii) ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster, das Peaks bei etwa 9,2, 11,0, 13,3, 15,5, 17,2 und 18,0 Grad 2θ enthält,

Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form I ein Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 1.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form I ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 2.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form I ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form I ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4.
Bei einer besonderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethandisulfonatsalz der Form II (Ethandisulfonat der Form II), dadurch gekennzeichnet, dass es:

(i) ein Infrarotspektrum, das Peaks bei etwa 1315, 1274, 1022, 904 und 513 cm^–1 enthält; und/oder
(ii) ein Ramanspektrum, das Peaks bei etwa 1706, 1645, 1382, 1327 und 901 cm^–1 enthält; und/oder
(iii) ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster, das Peaks bei etwa 12,6, 14,8, 19,9 und 23,7 Grad 2θ enthält,

Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form II ein Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 5.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form II ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 6.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form II ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 2 oder 7.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form II ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 8.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert das Ethandisulfonat der Form II einen Schmelzbereich im Bereich von 192 bis 205 °C, beispielsweise 197,8–199,0 °C.
Bei einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-ethandisulfonatsalz der Form II, dadurch gekennzeichnet, dass es:

(i) ein Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 5; und
(ii) ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 6; und
(iii) ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 2 oder 7; und
(iv) ein Festkörper-¹³C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 8

Die vorliegende Erfindung umfasst das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer gereinigten Form isoliert oder mit anderen Materialien gemischt.
Somit wird bei einer Ausführungsform das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer isolierten Form, die im Wesentlichen von jeder Verunreinigung isoliert ist, bereitgestellt. Somit wird bei einer besonderen Ausführungsform das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer im Wesentlich reinen Form bereitgestellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in kristalliner Form bereitgestellt.
Ferner stellt die Erfindung das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer festen, pharmazeutisch verträglichen Form, wie z. B. als eine feste Dosierungsform, insbesondere bei einer Anpassung zur oralen Verabreichung, bereit.
Darüber hinaus stellt die Erfindung das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere in der Form eines Massenguts, wobei diese Form zum Vermahlen besonders gut geeignet ist, bereit. Die Erfindung stellt daher ferner das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer gemahlenen Form bereit.
Ferner stellt die Erfindung das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form bereit, insbesondere in der Form eines Massenguts, wobei eine solche Form gute Fließeigenschaften, insbesondere gute Fließeigenschaften des Massenguts, aufweist.
Solvate umfassen pharmazeutisch verträgliche Solvate, wie z. B. Hydrate. Ein Hydrat ist ein geeignetes Solvat.
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des Ethandisulfonats oder eines Solvats davon bereit, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer geeigneten Ethandisulfonationenquelle umgesetzt wird; anschließend wird das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon gewonnen.
Ethandisulfonate können durch Kontaktieren von geeigneten Mengen, wie z. B. von stöchiometrischen Mengen (1:1 oder 1:2), der Säure und der Verbindung (I) hergestellt werden; bei einer anderen Ausführungsform kann ein relativer Überschuss der Säure verwendet werden. Mischsalze können durch Bildung eines 1:1-Vorläufersalzes in situ oder unter Verwendung eines vorgefertigten solchen; und anschließend Kontaktieren des Vorläufersalzes mit einer Lösung, die das Metall- oder Ammoniumion enthält, oder durch Behandeln eines Metall- oder Ammoniumhydrogenethandisulfonats mit Verbindung (I) hergestellt werden.
Ein geeignetes Reaktionslösungsmittel ist ein Alkanol, beispielsweise Propan-2-ol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol, ein Keton, wie z. B. Aceton, ein Ester, wie z. B. Ethylacetat, ein Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, ein Nitril, wie z. B. Acetonitril, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z. B. Dichlormethan, oder Wasser, oder eine organische Säure, wie z. B. Essigsäure; oder ein Gemisch davon.
Günstigerweise handelt es sich bei der Ethandisulfonationenquelle um Ethandisulfonsäure. Die Ethandisulfonsäure wird vorzugsweise als Feststoff oder in Lösung, beispielsweise in Wasser, Ether, Keton, Nitril oder einem Niederalkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol, oder einem Lösungsmittelgemisch, zugesetzt. Beispielsweise kann eine Lösung von Ethandisulfonsäure in IMS (industrieller methylierter Spiritus; engl.: industrial methylated spirits), Ethanol oder Propan-2-ol zu einer Lösung von Verbindung (I) in dem gleichen Lösungsmittel zugesetzt werden.
Eine andere Ethandisulfonationenquelle wird von einem Basensalz von Ethandisulfonsäure, beispielsweise Ammoniumethandisulfonat, oder dem Ethandisulfonsäuresalz eines Amins, beispielsweise Ethylamin oder Diethylamin, bereitgestellt.
Die Konzentration der Verbindung (I) liegt vorzugsweise im Bereich von 3 bis 50 Gew./Vol.-%, stärker bevorzugt im Bereich von 5 bis 20 %. Die Konzentration der Ethandisulfonsäure-Lösungen liegen vorzugsweise im Bereich von 5 bis 100 Gew./Vol.-%.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei Umgebungstemperatur oder einer erhöhten Temperatur durchgeführt, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, obwohl jede günstige Temperatur, bei der das gewünschte Produkt erhalten wird, verwendet werden kann.
Solvate, wie z. B. Hydrate, des Ethandisulfonats werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Kristallisation oder Rekristallisation aus einem Lösungsmittel, das die Solvateinheit enthält oder bereitstellt, oder durch Exposition des Ethandisulfonats an die Solvateinheit als Dampf.
Das Gewinnen der benötigten Verbindung umfasst im Allgemeinen die Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, günstigerweise dem Reaktionslösungsmittel, üblicherweise mit Unterstützung durch Kühlung. Beispielsweise kann das Ethandisulfonat aus einem Alkohol, wie z. B. Ethanol oder Propan-2-ol, einem Ester, wie z. B. Ethylacetat, einem Ether wie z. B. Tetrahydrofuran, einem Nitril, wie z. B. Acetonitril, oder Wasser; oder einem Gemisch davon kristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Abdampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei einer erhöhten Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, erhalten werden. Zum Verbessern der Reproduzierbarkeit der Produktform kann sorgfältiges Regeln der Präzipitationstemperatur und Impfen verwendet werden.
Die Kristallisation kann auch durch Impfen mit Kristallen des Ethandisulfonats oder eines Solvats davon ausgelöst werden, dies ist jedoch nicht unentbehrlich, sofern es hier nicht anders angemerkt ist.
Bei unserer Ausführung wird bei der Herstellung des 2:1-Salzes durch das vorstehend genannte Verfahren entweder Ethandisulfonat der Form I oder Ethandisulfonat II oder Gemische davon hergestellt. Um die Bildung eines bestimmten Polymorphs in im Wesentlichen reiner Form zu sichern, wird daher die Kristallisation vorzugsweise mit Keimen des benötigten Polymorphs geimpft. Demgemäss wird das Ethandisulfonat der Form I in geeigneter Weise durch Impfen mit Keimen von Ethandisulfonat der Form I kristallisiert. Das Ethandisulfonat der Form II wird in geeigneter Weise durch Impfen mit Keimen von Ethandisulfonat der Form II kristallisiert.
Bei einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Ethandisulfonat um Ethandisulfonat der Form I.
Bei einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Ethandisulfonat um Ethandisulfonat der Form I zusammen mit Ethandisulfonat der Form II.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Ethandisulfonat um Ethandisulfonat der Form II.
In seiner bevorzugten Form handelt es sich daher bei dem Ethandisulfonat um (2:1-Salz) Ethandisulfonat der Form II.
Die Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren, wie z. B. diejenigen, die in EP-A-0 306 228 und WO 94/05659 offenbart sind, hergestellt.
Bei 1,2-Ethandisulfonsäure handelt es sich um eine im Handel erhältliche Verbindung.
Wenn hier verwendet, bezieht sich „Ethandisulfonat" auf jede und alle polymorphen Formen von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethandisulfonatsalz, sofern es nicht anders angegeben ist.
Wenn hier verwendet, ist der Begriff „T_Start" im Allgemeinen durch Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmt und hat eine im Stand der Technik bekannte Bedeutung, wie sie beispielsweise in „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989, als „Die Temperatur, die dem Schnittpunkt der Basislinie von vor dem Übergang mit der extrapolierten Vorderkante des Übergangs entspricht" ausgedrückt wird.
Wenn er hier mit Bezug auf bestimmte Verbindungen verwendet wird, ist der Begriff „gute Fließeigenschaften" in geeigneter Weise dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Hausner-Verhältnis von kleiner oder gleich 1,5, insbesondere von kleiner oder gleich 1,25, aufweist.
„Hausner-Verhältnis" ist ein im Stand der Technik bekannter Begriff.
Wenn hier verwendet, umfasst der Begriff „Prophylaxe von mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen" die Behandlung von Zuständen wie Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie und Schwangerschaftsdiabetes.
Diabetes mellitus bedeutet vorzugsweise Diabetes mellitus vom Typ II.
Mit Diabetes verbundene Zustände umfassen Hyperglycämie und Insulinresistenz, sowie Obesitas. Weitere mit Diabetes verbundene Zustände umfassen Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, bestimmte Essstörungen, insbesondere die Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Personen, die an Störungen, die mit Unterernährung, wie z. B. Anorexia nervosa, verbunden sind, oder an Störungen, die mit Überernährung, wie z. B. Obesitas und Anorexia bulimia, verbunden sind, leiden. Weitere mit Diabetes verbundene Zustände umfassen das polyzystische ovarielle Syndrom und Steroid-induzierte Insulinresistenz.
Die Komplikationen von mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen, die hier umfasst sind, umfassen Nierenerkrankungen, insbesondere eine Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Diabetes vom Typ II verbunden ist, umfassend diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium.
Wie vorstehend erwähnt, weist die Verbindung der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften auf. Die vorliegende Erfindung stellt demgemäss das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff bereit.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon kann per se verabreicht werden, oder, vorzugsweise, als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Geeignete Verfahren zur Formulierung des Ethandisulfonats oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen die gleichen, wie sie für die Verbindung (I) in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschrieben worden sind.
Demgemäss stellt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, bereit.
Das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon wird üblicherweise in Einheitsdosisform verabreicht.
Der Wirkstoff kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, üblicherweise jedoch auf den oralen oder parenteralen Wegen. Zu einer solchen Verwendung wird die Verbindung üblicherweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten eingesetzt werden, wobei die genaue Form der Zusammensetzung selbstverständlich von dem Weg der Verabreichung abhängen wird.
Die Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden auf geeignete Weise für die orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst, wobei sie als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Oralpräparaten, Pulvern, Granulatkörnern, Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und transdermalen Vorrichtungen vorliegen können. Dabei sind oral verabreichbare Zusammensetzungen bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie zur allgemeinen Verwendung günstiger sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als Einheitsdosis vorgelegt und umfassen herkömmliche Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Mittel, geschmacksgebende Mittel und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, beschichtet werden.
Geeignete Füllstoffe zur Verwendung umfassen Cellulose, Mannitol, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie z. B. Natriumstärkeglycolat. Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
Feste orale Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens und dergleichen hergestellt werden. Zum Verteilen des Wirkstoffs in Zusammensetzungen mit großen Mengen von Füllstoffen können wiederholte Mischvorgänge eingesetzt werden. Solche Vorgänge sind selbstverständlich im Stand der Technik bekannt.
Orale Flüssigpräparate können in der Form von, beispielsweise, wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie z. B. Suspendierungsmittel, beispielsweise Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette; Emulgierungsmittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle umfassen können), beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie z. B. Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, wenn gewünscht, herkömmliche geschmacksgebende oder farbgebende Mittel umfassen.
Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten, hergestellt. In Abhängigkeit des Vehikels und der Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden üblicherweise durch Lösen des Wirkstoffs in einem Vehikel und Filtersterilisieren vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle, gefolgt von Versiegeln, hergestellt. Günstigerweise werden Hilfsmittel, wie z. B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Zum Verbessern der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird, und durch Exponieren an Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird. Günstigerweise wird in die Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
Wie üblich werden die Zusammensetzungen üblicherweise von geschriebenen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen für die betreffende medizinische Behandlung begleitet.
Wie hier verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl für die Verwendung am Menschen als auch für die veterinäre Verwendung: beispielsweise umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinär verträgliches Salz.
Die Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlichen Verfahren formuliert, wie z. B. denjenigen, die in Standard-Referenzwerken, wie z. B. den britischen und US-amtlichen Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leopard Hill Books), beschrieben sind.
Günstigerweise kann der Wirkstoff in einer wie vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wobei dies eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Ethandisulfonats oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und bestimmten Komplikationen davon kann das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon in Mengen, welche die Verbindung (I) in geeigneten Dosen bereitstellen, wie z. B. diejenigen, die in EP-A-0 306 228, WO 94/05659 oder WO 98/55122 offenbart sind, genommen werden.
Die Einheitsdosis-Zusammensetzungen der Erfindung umfassen das Ethandisulfonat in einer Menge, die bis zu 12 mg, umfassend 1–12 mg, wie z. B. 2–12 mg, der Verbindung (I), insbesondere 2–4 mg, 4–8 mg oder 8–12 mg der Verbindung (I), beispielsweise 1, 2, 3, 4, 8, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg der Verbindung (I), bereitstellt. Somit wird insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Ethandisulfonat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, bereitgestellt, wobei das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die 1, 2, 3, 4, 8, 4 bis 8 oder 8 bis 12 mg der Verbindung (I); wie z. B. 1 mg der Verbindung (I); wie z. B. 2 mg der Verbindung (I); wie z. B. 3 mg der Verbindung (I); wie z. B. 4 mg der Verbindung (I); wie z. B. 8 mg der Verbindung (I); wie z. B. 12 mg der Verbindung (I), bereitstellt, enthalten ist.
Die Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen Medikamenten, wie z. B. antidiabetischen Mitteln, und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, bereit.
Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Ethandisulfonats oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon in Kombination mit einem oder mehreren anderen antidiabetischen Mitteln zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und bestimmten Komplikationen davon bereit.
Bei den vorstehend genannten Behandlungen umfasst die Verabreichung des Ethandisulfonats oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon und des anderen antidiabetischen Mittels oder der anderen antidiabetischen Mittel die gemeinsame Verabreichung oder die aufeinanderfolgende Verabreichung der Wirkstoffe.
Geeigneterweise ist in den vorstehend genannten Zusammensetzungen, umfassend Einheitsdosen, oder Behandlungen das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die bis zu 12 mg, umfassend 1–12 mg, wie z. B. 2–12 mg der Verbindung (I), insbesondere 2–4 mg, 4–8 mg oder 8–12 mg der Verbindung (I), beispielsweise 1, 2, 3, 4, 4 bis 8, 8 bis 12 der Verbindung (I), bereitstellt, vorhanden. Somit ist beispielsweise in den vorstehend genannten Zusammensetzungen, umfassend Einheitsdosen, oder Behandlungen das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die 1 mg der Verbindung (I) bereitstellt; das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die 2 mg der Verbindung (I) bereitstellt; das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die 3 mg der Verbindung (I) bereitstellt; oder das Ethandisulfonat oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in einer Menge, die 4 mg der Verbindung (I) bereitstellt, vorhanden.
Die anderen antidiabetischen Mittel werden in geeigneter Weise aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen und α-Glucosuidase-Hemmern ausgewählt. Geeignete antidiabetische Mittel sind in WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635, WO 98/57636, WO 99/03477 und WO 99/03476 offenbart.
Bei den vorstehend genannten Behandlungen sind keine schädlichen toxikologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung angezeigt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, beschränken sie jedoch auf keine Weise.
Beispiel 1. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form I
Eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,91 g) in 2-Propanol (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Propan-2-ol (30 ml) bei 70 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zum Rückfluss erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben, die dann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde unter Rühren auf 21 °C abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Propan-2-ol (10 ml) gewaschen und bei 21 °C 20 Stunden unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (3,79 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (2:1).
Wassergehalt: 0,49 Gew.-% (nach Karl Fischer gemessen).
Beispiel 2. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form I
Eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,91 g) in Ethanol (10 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) und Ethanol (30 ml) bei 60 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde bis zum Rückfluss erwärmt, um anfänglich eine klare Lösung zu ergeben, gefolgt von Kristallisation, um eine Suspension zu ergeben. Anschließend wurde das gerührte Gemisch über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethanol (10 ml) gewaschen und bei 21 °C 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (3,55 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (2:1).
Beispiel 3. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form I
Eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,91 g) in industriellem methyliertem Spiritus (IMS) (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in IMS (30 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluss gehalten, um eine klare Lösung zu ergeben, die dann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit IMS (10 ml) gewaschen und 40 Stunden unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (2,49 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (2:1).
Kennzeichnende Daten des Ethandisulfonats der Form I, aufgenommen an dem Produkt von Beispiel 1
Das Infrarot-Absorptionsspektrum einer Dispersion des Produkts in Mineralöl wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers mit einer Auflösung von 2 cm^–1 erhalten (1). Die Daten wurden in Intervallen von 1 cm^–1 digitalisiert. Banden wurden bei: 2769, 1748, 1694, 1644, 1612, 1544, 1513, 1417, 1324, 1303, 1279, 1248, 1227, 1214, 1200, 1181, 1163, 1110, 1094, 1080, 1055, 1026, 996, 929, 894, 822, 763, 737, 717, 662, 617, 604, 559, 550, 527, 518, 504 cm^–1 beobachtet.
Das Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines mit einem Universal-ATR-Zubehör ausgestatteten Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR Spektrometers aufgezeichnet. Banden wurden bei: 2933, 2770, 1748, 1694, 1643, 1612, 1544, 1513, 1473, 1452, 1416, 1391, 1357, 1324, 1304, 1279, 1247, 1214, 1199, 1181, 1161, 1111, 1095, 1056, 1025, 996, 930, 894, 822, 761, 737, 714, 668 cm' beobachtet.
Das Ramanspektrum des Produkts (2) wurde an einer Probe in einem Glasgefäß unter Verwendung eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer Auflösung von 4 cm^–1 und Anregung mittels eines Nd:YAG-Lasers (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe von 400 mW aufgezeichnet. Banden wurden bei: 3068, 2936, 1748, 1695, 1613, 1545, 1448, 1415, 1391, 1323, 1299, 1272, 1209, 1183, 1053, 979, 893, 823, 775, 740, 660, 637, 604, 527, 469, 434, 394, 332, 293 cm^–1 beobachtet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts (3) wurde unter Verwendung folgender Aufnahmebedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0° in 2θ, Endwinkel: 35,0° in 2θ, Schrittweite: 0,02° in 2θ, Zeit pro Schritt: 2,5 Sekunden. In Tabelle 1 sind charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten aufgezeichnet.
Tabelle 1
Das Festkörper-NMR-Spektrum des Produkts (4) wurde mittels eines Bruker AMX360 Instruments, das bei 90,55 MHz betrieben wurde, aufgezeichnet: der Festkörper wurde in einen 4 mm-Zirkoniumdioxid MAS-Rotor, der mit einem Kel-F Deckel verschlossen war, gepackt, anschließend wurde der Rotor mit ca. 10 kHz gedreht. Das ¹³C-MAS-Spektrum wurde durch Kreuzpolarisation von Protonen unter der Hartmann-Hahn-Bedingung (CP Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) aufgenommen, wobei die Protonen während der Aufnahme unter Verwendung einer gemischten Sequenz mit Zweipuls-Phasenmodulation (TPPM) entkoppelt wurden. Die chemischen Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS bezogen, und wurden bei: 33,4, 35,9, 38,4, 40,4, 42,6, 47,4, 50,8, 53,3, 54,6, 64,3, 69,1, 110,1, 113,6, 116,2, 119,7, 125,9, 128,0, 130,2, 131,6, 136,2, 138,1, 144,2, 146,2, 147,2, 151,3, 152,7, 157,4, 158,9, 171,8, 174,5, 176,5 ppm beobachtet.
Eigenschaften des Ethandisulfonats der Form I
Löslichkeit des Ethandisulfonats der Form I, aufgezeichnet Für das Produkt von Beispiel 2
Die Löslichkeit des Materials wurde durch Zugeben von Wasser in Aliquots von 0,25 bis 1 ml zu etwa 30 mg des Arzneimittels bis zum Lösen des Pulvers bestimmt.
Löslichkeit: 4,7 mg/ml.
Schmelzbereich des Ethandisulfonats der Form I, aufgezeichnet für das Produkt von Beispiel 1
Der Schmelzbereich des Ethandisulfonats der Form I wurde gemäß dem Verfahren, das in dem U.S.-amtlichen Arzneibuch (Pharmacopoeia), USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature, Procedure for Class Ia" beschrieben ist, unter Verwendung eines Buchi 545 Schmelzpunktgeräts bestimmt.
Schmelzbereich: 177,0–177,6 °C.
Beispiel 4. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form II
Eine gerührte Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Ethanol (30 ml) wurde auf Rückfluss erwärmt, bevor eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,91 g) in Ethanol (10 ml) zugesetzt wurde. Das gerührte Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss gehalten, bis eine klare Lösung beobachtet wurde, und wurde dann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethanol (10 ml) gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (3,69 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 2:1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat mit 0,6 Gew.-% Ethanol.
Wassergehalt: 0,24 Gew.-% (nach Karl Fischer gemessen).
Beispiel 5. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form II
Eine gerührte Lösung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde auf Rückfluss erwärmt, bevor eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,91 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt wurde, wodurch ein Präzipitat gebildet wurde. Das gerührte Gemisch wurde über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Tetrahydrofuran (10 ml) gewaschen und 40 Stunden unter Vakuum getrocknet, um 2:1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (3,56 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 2:1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat.
Beispiel 6. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form II
Eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,68 g) in Acetonitril (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Acetonitril (100 ml) bei 21 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 85 °C erwärmt, über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 21 °C abgekühlt, und anschließend 4 Stunden bei 21 °C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril (30 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (1,84 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 2:1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat.
Beispiel 7. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form II
Eine Lösung von Ethandisulfonsäure (12,73 g) in Ethanol (70 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (20,0 g) in Ethanol (200 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluss gehalten und anschließend über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethanol (2 × 20 ml) gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (24,67 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d6-DMSO): Konsistent mit 2:1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat mit 0,2 Gew.-% Ethanol.
Wassergehalt: 0,05 Gew.-% (nach Karl Fischer gemessen).
Beispiel 8. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form II
Eine gerührte Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Propan-2-ol (30 ml) wurde auf Rückfluss erwärmt, bevor eine Lösung von 1,2-Ethandisulfonsäure (1,91 g) in Wasser (5 ml) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 15 Minuten unter Rückfluss gehalten, anschließend war die Lösung klar. Die Lösung wurde auf 50 °C abgekühlt und mit dem Produkt von Beispiel 2 (0,30 g) geimpft. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 50 °C gehalten und dann auf 21 °C abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (3,85 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Beispiel 9. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat, Form II
Eine Lösung von Ethandisulfonsäure (1,91 g) in Wasser (7 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Ethylacetat (30 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss gehalten, bis eine klare Lösung gebildet war. Die Lösung wurde auf 45 °C abgekühlt und mit dem Produkt von Beispiel 2 (0,12 g) geimpft. Anschließend wurde das Gemisch auf 21 °C abgekühlt, bevor der Feststoff durch Filtration gewonnen und 2 Stunden auf dem Filter getrocknet wurde, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat (2,90 g) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
Kennzeichnende Daten des Ethandisulfonats der Form II, aufgenommen an dem Produkt von Beispiel 4
Das Infrarot-Absorptionsspektrum einer Dispersion des Produkts in Mineralöl wurde unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers mit einer Auflösung von 2 cm^–1 erhalten (5). Die Daten wurden in Intervallen von 1 cm^–1 digitalisiert. Banden wurden bei: 3332, 2765, 1750, 1695, 1644, 1616, 1582, 1546, 1513, 1413, 1332, 1315, 1274, 1250, 1228, 1207, 1183, 1162, 1114, 1100, 1077, 1052, 1022, 993, 916, 904, 854, 830, 818, 770, 759, 732, 717, 684, 654, 604, 547, 535, 513 cm^–1 beobachtet.
Das Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines mit einem Universal-ATR-Zubehör ausgestatteten Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR Spektrometers aufgezeichnet. Banden wurden bei: 3333, 3116, 2906, 2768, 1750, 1693, 1644, 1615, 1584, 1547, 1514, 1473, 1448, 1413, 1370, 1332, 1315, 1274, 1249, 1227, 1207, 1160, 1114, 1100, 1077, 1052, 1021, 993, 933, 916, 904, 854, 830, 818, 759, 731, 716, 682 cm^–1 beobachtet.
Das Ramanspektrum des Produkts (6) wurde an einer Probe in einem Glasgefäß unter Verwendung eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer Auflösung von 4 cm^–1 und Anregung mittels eines Nd:YAG-Lasers (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe von 400 mW aufgezeichnet. Banden wurden bei: 3099, 3055, 2965, 2917, 1747, 1706, 1645, 1612, 1585, 1547, 1462, 1438, 1382, 1327, 1305, 1278, 1257, 1238, 1210, 1179, 1150, 1096, 1035, 985, 934, 901, 844, 826, 779, 742, 664, 639, 617, 604, 558, 540, 472, 441, 423, 401, 347, 288 cm^–1 beobachtet.
Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts (7) wurde unter Verwendung folgender Aufnahmebedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0° in 2θ, Endwinkel: 35,0° in 2θ, Schrittweite: 0,02° in 2θ, Zeit pro Schritt: 2,5 Sekunden. In Tabelle 2 sind charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten aufgezeichnet.
Tabelle 2
Das Festkörper-NMR-Spektrum des Produkts (8) wurde mittels eines Bruker AMX360 Instruments, das bei 90,55 MHz betrieben wurde, aufgezeichnet: der Festkörper wurde in einen 4 mm-Zirkoniumdioxid MAS-Rotor, der mit einem Kel-F Deckel verschlossen war, gepackt, anschließend wurde der Rotor mit ca. 10 kHz gedreht. Das ¹³C-MAS-Spektrum wurde durch Kreuzpolarisation von Protonen unter der Hartmann-Hahn-Bedingung (CP Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) aufgenommen, wobei die Protonen während der Aufnahme unter Verwendung einer gemischten Sequenz mit Zweipuls Phasenmodulation (TPPM) entkoppelt wurden. Die chemischen Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS bezogen, und wurden bei: 33,7, 36,1, 47,5, 50,9, 52,9, 64,6, 110,0, 116,5, 119,8, 126,1, 128,4, 131,9, 138,4, 144,5, 153,2, 157,6, 171,8, 174,8, 176,4 ppm beobachtet.
Eigenschaften des Ethandisulfonats der Form II, aufgezeichnet an dem Produkt von Beispiel 7
Festkörperstabilität des Ethandisulfonats der Form II
Die Festkörperstabilität des Arzneimittels wurde durch Lagern von etwa 1,0 g des Materials in einer Glasflasche bei a) 40 °C/75 % relativer Feuchtigkeit (RH; engl.: relative humidity), offener Zugang, über einen Zeitraum von 1 Monat, und b) bei 50 °C, verschlossen, über einen Zeitraum von 1 Monat bestimmt. Für beide Fälle wurde das Material durch HPLC auf den Endgehalt und auf Abbauprodukte untersucht.

a) 40 °C/75 % RH: es wurde kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Untersuchung: 98 % des Ausgangsmaterials).
b) 50 °C: es wurde kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Untersuchung: 99 % des Ausgangsmaterials).

Löslichkeit des Ethandisulfonats der Form II
Die Löslichkeit des Materials wurde durch Zugeben von Wasser in Aliquots von 1 bis 1000 ml zu etwa 100 mg des Arzneimittels bis zum Lösen des Pulvers bestimmt. Die visuell beobachtete Löslichkeit wurde durch eine HPLC-Untersuchung einer gesättigten Lösung bestätigt.
Löslichkeit: 4,7 mg/ml.
Fließeigenschaften des Ethandisulfonats der Form II
Das Verhältnis zwischen der Schüttdichte und der geklopften Schüttdichte (Hausner-Verhältnis) des Ethandisulfonats wurde unter Verwendung von Standardverfahren („Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design", Editor: M. Aulton, 1988, herausgegeben von Churchill Livingstone) bestimmt.
Hausner-Verhältnis: 1,1.
T_Start des Ethandisulfonats der Form II
Der Wert von T_Start des Arzneimittels wurde durch Differentialscanning-Kalorimetrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer DSC7-Geräts bestimmt.
T_Start (10 °C/Minute, geschlossene Schale): 197 °C.
Schmelzbereich des Ethandisulfonats der Form II
Der Schmelzbereich des Ethandisulfonats der Form II wurde gemäß dem Verfahren, das in dem U.S.-amtlichen Arzneibuch (Pharmacopoeia), USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature, Procedure for Class Ia" beschrieben ist, unter Verwendung eines Buchi 545 Schmelzpunktgeräts bestimmt.
Schmelzbereich: 197,8–199,0 °C.

Claims

Salz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion und 1,2-Ethandisulfonsäure oder ein Solvat davon.
Salz gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonat oder ein Solvat davon.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es: (i) ein Infrarotspektrum, welches Peaks bei etwa 1303, 1214, 1026 und 763 cm^–1 enthält; und/oder (ii) ein Ramanspektrum, welches Peaks bei etwa 1415, 1323, 1053 und 293 cm^–1 enthält; (iii) ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster, welches Peaks bei etwa 9,2, 11,0, 13,3, 15,5, 17,2 und 18,0 Grad 2Θ enthält, liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Infrarotspektrum im wesentlichen gemäß 1 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Ramanspektrum im wesentlichen gemäß 2 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster im wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Festkörper-¹³C NMR-Spektrum im wesentlichen gemäß 4 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass es: (i) ein Infrarotspektrum im wesentlichen gemäß 1; und (ii) ein Ramanspektrum im wesentlichen gemäß 2; und (iii) ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster im wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3; und (iv) ein Festkörper-¹³C NMR-Spektrum im wesentlichen gemäß 4, liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonatsalz der Form II gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es: (i) ein Infrarotspektrum, welches Peaks bei etwa 1315, 1274, 1022, 904 und 513 cm^–1 enthält; und/oder (ii) ein Ramanspektrum, welches Peaks bei etwa 1706, 1645, 1382, 1327 und 901 cm^–1 enthält; und/oder (iii) ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster, welches Peaks bei etwa 12,6, 14,8, 19,9 und 23,7 Grad 2Θ enthält, liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Infrarotspektrum im wesentlichen gemäß 5 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Ramanspektrum im wesentlichen gemäß 6 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster im wesentlichen gemäß Tabelle 2 oder 7 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Festkörper-¹³C NMR-Spektrum im wesentlichen gemäß 8 liefert.
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-(2:1)-1,2-ethandisulfonatsalz gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass es: (i) ein Infrarotspektrum im wesentlichen gemäß 5; und (ii) ein Ramanspektrum im wesentlichen gemäß 6; und (iii) ein Röntgenpulverbeugungs-(XRPD)-muster im wesentlichen gemäß Tabelle 2 oder 7; und (iv) ein Festkörper-¹³C NMR-Spektrum im wesentlichen gemäß 8, liefert.
Salz gemäß Anspruch 1, nämlich 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-1,2-ethandisulfonatsalz, wobei es ein 1:1 Salz ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, oder ein Solvat davon, in isolierter Form.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, oder ein Solvat davon, in im wesentlichen reiner Form.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, oder ein Solvat davon, in kristalliner Form.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder aufgelöst, mit einer geeigneten Ethandisulfonationquelle umgesetzt wird und das Ethandisulfonatsalz oder ein Solvat davon gewonnen wird.
Salz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion und 1,2-Ethandisulfonsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon gemäß Anspruch 1, zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
Salz von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion und 1,2-Ethandisulfonsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon gemäß Anspruch 1, zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und gewissen Komplikationen dadurch.
Verwendung eines Salzes von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion und 1,2-Ethandisulfonsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon gemäß Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus verbundenen Zuständen und gewissen Komplikationen dadurch.
Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei das Medikament ein oder mehrere Anti-Diabetes-Mittel in Kombination umfasst.