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Diese
Erfindung betrifft ein neues Pharmazeutikum, ein Verfahren zur Herstellung
des Pharmazeutikums und die Verwendung des Pharmazeutikums in der
Medizin.
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EP-A-0
306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, für die hypoglykämische und
hypolipidämische
Wirkung offenbart wird. Die Verbindung von Beispiel 30 von EP-A-0
306 228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(nachstehend als „Verbindung (I)" bezeichnet).
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WO
94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen von EP-A-0 306
228. Das bevorzugte Salz von WO 94/05659 ist das Maleinsäuresalz.
Methansulfonsäure
wird als ein mögliches
Gegenion erwähnt,
aber die Herstellung eines Methansulfonsäuresalzes wird nicht durch
Beispiele erläutert.
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Wir
haben nun ein Methansulfonatsalz von Verbindung (I) hergestellt
und charakterisiert und haben entdeckt, dass eine neue Form des
Methansulfonatsalzes (nachstehend auch als die „Mesylatform IV" bezeichnet) gebildet
wird, die besonders stabil ist und daher für die Herstellung und Handhabung
von Bulkware geeignet ist. Das Mesylat weist auch einen hohen Schmelzpunkt
auf, zeigt besonders gute Wasserlöslichkeit und besitzt gute
Schüttgut-Fließeigenschaften.
Das Mesylat ist deshalb überraschend
zugänglich
für großtechnische
pharmazeutische Verarbeitung und insbesondere für großtechnisches Vermahlen.
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Das
neue Salz kann mit einem effizienten und ökonomischen Verfahren hergestellt
werden, das sich besonders für
die großtechnische
Herstellung eignet.
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Das
neue Mesylat weist auch nützliche
pharmazeutische Eigenschaften auf und im Besonderen gibt es Hinweise
darauf, dass es zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes
mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Leiden und bestimmten
Komplikationen davon nützlich
ist.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Mesylatsalz
Form IV, oder ein Solvat davon, bereit.
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Es
ist festgestellt worden, dass das Mesylat in mehr als einer neuen
polymorphen Form vorkommt. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich
auf Form IV, ob in einer reinen polymorphen Form oder wenn sie im
Gemisch mit jeglichem anderen Material, wie z.B. einer anderen polymorphen
Form, vorliegt. Hier werden die neuen polymorphen Formen des Mesylats
als Form I, Form II, Form III und Form IV bezeichnet. Jede der Formen
kann hier auch als das Mesylat bezeichnet werden, wenn es angebracht
ist.
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Die
Erfindung stellt die Mesylatform IV bereit, oder ein Solvat davon,
wie durch die Daten charakterisiert, die von folgenden geliefert
werden: Infrarot-, Raman-, Röntgenpulverbeugungs-
und gegebenenfalls kernmagnetische Resonanz- und Schmelzpunktdaten,
wie hier bereitgestellt, einschließlich hier bereitgestellter
Teil-Spektraldaten.
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Je
nach dem Lösungsmittel,
aus dem die Mesylatform IV gewonnen wird, kann die Mesylatform IV
als ein Solvat erhalten werden und ein derartiges Solvat ist eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
liefert die Mesylatform IV ein Infrarotspektrum gemäß 10.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
liefert die Mesylatform IV ein Ramanspektrum gemäß 11.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
liefert die Mesylatform IV ein Röntgenpulverbeugungsmuster
(XRPD) gemäß Tabelle
4 oder 12.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
liefert die Mesylatform IV ein Festphasen-13C-NMR-Spektrum gemäß 13.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
liefert die Mesylatform IV ein Schmelzintervall im Bereich von 142
bis 152 °C,
beispielsweise 148,9-150,3 °C.
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In
einer am meisten bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Mesylatsalz
Form IV bereit, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie bereitstellt:
- (i) ein Infrarotspektrum gemäß 10;
und
- (ii) ein Ramanspektrum gemäß 11;
und
- (iii) ein Röntgenpulverbeugungsmuster
(XRPD) gemäß Tabelle
4 oder 12; und
- (iv) ein Festphasen-13C-NMR-Spektrum
gemäß 13.
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Die
vorliegende Erfindung enthält
die Mesylatform IV oder ein Solvat davon, isoliert in reiner Form
oder wenn sie im Gemisch mit anderen Materialien vorliegt.
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Somit
wird in einer Ausführungsform
die Mesylatform IV oder ein Solvat davon in isolierter Form bereitgestellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
wird die Mesylatform IV oder ein Solvat davon in reiner Form bereitgestellt.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
wird die Mesylatform IV oder ein Solvat davon in kristalliner Form
bereitgestellt.
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Auch
stellt die Erfindung die Mesylatform IV oder ein Solvat davon in
einer festen, pharmazeutisch verträglichen Form, wie z.B. einer
festen Darreichungsform, bereit, insbesondere wenn sie an die orale
Verabreichung angepasst ist.
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Überdies
stellt die Erfindung auch die Mesylatform IV oder ein Solvat davon
in einer pharmazeutisch verträglichen
Form, insbesondere als Bulkware, bereit, wobei eine derartige Form
besonders befähigt
ist, vermahlen zu werden. Die Erfindung stellt dafür auch die
Mesylatform IV oder ein Solvat davon in einer vermahlenen Form bereit.
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Darüber hinaus
stellt die Erfindung die Mesylatform IV oder ein Solvat davon in
einer pharmazeutisch verträglichen
Form, insbesondere als Bulkware, bereit, wobei eine derartige Form
gute Fließeigenschaften
aufweist, insbesondere gute Schüttgut-Fließeigenschaften.
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Ein
geeignetes Solvat ist ein pharmazeutisch verträgliches Solvat, wie z.B. ein
Hydrat.
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Die
Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung der Mesylatform
IV oder eines Solvats davon bereit, wobei das Verfahren dadurch
gekennzeichnet ist, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(Verbindung (I)), oder ein Salz davon, vorzugsweise dispergiert oder
gelöst
in einem geeigneten Lösungsmittel,
mit einer geeigneten Quelle für
das Mesylation umgesetzt wird und danach wird, falls erforderlich,
ein Solvat des so erhaltenen Mesylats hergestellt; und die Mesylatform
IV oder ein Solvat davon wird gewonnen.
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Praktischerweise
ist die Quelle für
das Mesylation Methansulfonsäure.
Die Methansulfonsäure wird
vorzugsweise als eine Flüssigkeit
oder in Lösung
zugegeben.
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Geeignete
Lösungsmittel
schließen
beispielsweise Wasser, einen Ether wie z.B. Tetrahydrofuran, ein
Keton wie z.B. Aceton, einen niederen Alkohol, wie z.B. Methanol,
Ethanol oder Propan-2-ol, oder ein Lösungsmittelgemisch ein. Andere
geeignete Lösungsmittel
schließen
Toluol, Acetonitril, Ethylacetat oder Diethylether ein. Wie angegeben,
schließen
geeignete Lösungsmittel
auch Gemische der vorstehend erwähnten
Lösungsmittel
ein.
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Eine
alternative Quelle für
das Mesylation wird von einem geeignet löslichen Basensalz der Methansulfonsäure, beispielsweise
Ammoniummethansulfonat, oder dem Methansulfonsäuresalz eines Amins, beispielsweise
Ethylamin oder Diethylamin, bereitgestellt.
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Die
Konzentration der Verbindung (I) liegt vorzugsweise im Bereich 2
bis 50 Gew.-%/Volumen, stärker bevorzugt
im Bereich 5 bis 20%. Die Konzentration der Methansulfonsäurelösungen liegt
vorzugsweise im Bereich von 5 bis 150 Gew.-%/Volumen.
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Die
Umsetzung wird gewöhnlich
bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise
50-60°C
oder bei der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels, ausgeführt, obwohl jegliche
praktische Temperatur, die das erforderliche Produkt liefert, eingesetzt
werden kann.
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Solvate,
wie z.B. Hydrate, des Mesylats werden gemäß herkömmlicher Verfahrensweisen hergestellt.
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Die
Gewinnung der erforderlichen Verbindung umfasst im Allgemeinen Kristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel,
praktischerweise dem Reaktionslösungsmittel,
gewöhnlich
unterstützt durch
Abkühlen.
Beispielsweise kann das Mesylat aus einem Ether wie z.B. Tetrahydrofuran,
einem Nitril wie z.B. Acetonitril, einem Ester wie z.B. Ethylacetat
oder einem niederen Alkohol, wie z.B. Propan-2-ol, kristallisiert
werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Abziehen
von etwas oder dem ganzen Lösungsmittel
oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von
kontrolliertem Abkühlen,
gegebenenfalls in Stufen, erhalten werden. Sorgfältige Kontrolle der Ausfällungstemperatur
und Impfung kann verwendet werden, um die Reproduzierbarkeit der
Produktform zu verbessern.
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Die
Kristallisation kann auch durch Impfung mit Kristallen der Mesylatform
IV, oder eines Solvates davon, gestartet werden, aber dies ist nicht
unbedingt erforderlich, obwohl es bevorzugt ist, wie für die Konsistenz
der Produktform erwähnt.
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Verbindung
(I) wird gemäß bekannter
Verfahrensweisen hergestellt, wie z.B. den in EP-A-0 306 228 und
WO 94/05659 offenbarten.
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Methansulfonsäure ist
eine im Handel erhältliche
Verbindung.
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Wenn
er hier verwendet wird, wird der Begriff „TBeginn" im Allgemeinen mit
Differentialscanningkalorimetrie bestimmt und hat eine Bedeutung,
die im Allgemeinen auf dem Fachgebiet verstanden wird, wie beispielsweise
in „Pharmaceutical
Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989 als „Die Temperatur,
die dem Schnittpunkt der Grundlinie vor der Phasenumwandlung mit
der extrapolierten Vorderkante der Phasenumwandlung entspricht," ausgedrückt.
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Wenn
er hier in Bezug auf bestimmte Verbindungen verwendet wird, wird
der Begriff „gute
Fließeigenschaften" dadurch geeignet
charakterisiert, dass die Verbindung einen Hausner- Faktor von weniger
als oder gleich 1,5, insbesondere von weniger als oder gleich 1,25
aufweist.
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„Hausner-Faktor" ist ein fachlich
anerkannter Begriff.
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Wenn
er hier verwendet wird, schließt
der Begriff, Vorbeugung von mit Diabetes mellitus in Verbindung
stehenden Leiden' die
Behandlung von Leiden, wie z.B. Insulinresistenz, beeinträchtigte
Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie
und Gestationsdiabetes, ein.
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Diabetes
mellitus bedeutet vorzugsweise Typ-II Diabetes mellitus.
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Mit
Diabetes mellitus in Verbindung stehende Leiden schließen Hyperglykämie und
Insulinresistenz und Fettleibigkeit ein. Weitere mit Diabetes in Verbindung
stehende Leiden schließen
Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere Atherosklerose,
bestimmte Essstörungen,
im Besonderen die Regulation des Appetits und der Nahrungsaufnahme
bei Personen, die an Störungen
im Zusammenhang mit zuwenig Essen, wie z.B. Anorexia nervosa, und
an Störungen
im Zusammenhang mit zuviel Essen, wie z.B. Fettleibigkeit und Anorexia
bulimia, leiden, ein. Zusätzliche
mit Diabetes in Verbindung stehende Leiden schließen das
Syndrom der polyzystischen Ovarien und Steroid-induzierte Insulinresistenz
ein.
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Die
Komplikationen von mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden
Leiden, die hier eingeschlossen sind, schließen Nierenerkrankung, insbesondere
Nierenerkrankung im Zusammenhang mit der Entwicklung von Typ-II-Diabetes,
einschließlich diabetischer
Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotischem
Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose und terminaler Niereninsuffizienz,
ein.
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Wie
vorstehend erwähnt,
weist die erfindungsgemäße Verbindung
nützliche
therapeutische Eigenschaften auf: Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß das Mesylat
oder ein Solvat davon zur Verwendung als eine therapeutische Wirksubstanz bereit.
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Genauer
gesagt stellt die vorliegende Erfindung die Mesylatform IV oder
ein Solvat davon zur Verwendung in der Behandlung und/oder Vorbeugung
von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden
Leiden und bestimmten Komplikationen davon bereit.
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Die
Mesylatform IV oder ein Solvat davon kann als solche verabreicht
werden oder, vorzugsweise, als ein Arzneimittel, das auch einen
pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst. Geeignete Verfahren zur Formulierung der Mesylatform IV
oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen diejenigen, die für Verbindung
(I) in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen
offenbart sind.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das die
Mesylatform IV oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
dafür umfasst.
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Die
Mesylatform IV oder ein Solvat davon wird normalerweise als einzeldosierte
Darreichungsform verabreicht.
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Die
Wirkverbindung kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden,
aber gewöhnlich
auf oralem oder parenteralem Weg. Für eine derartige Verwendung
wird die Verbindung normalerweise in Form eines Arzneimittels in
Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient
eingesetzt werden, obwohl die genaue Form der Zusammensetzung natürlich von der
Applikationsweise abhängen
wird.
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Die
Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden
geeignet an perorale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst,
und können
als solche in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Zubereitungen zum Einnehmen,
Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren
Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und
transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral anwendbare Zusammensetzungen
sind bevorzugt, im Besonderen geformte Zusammensetzungen zum Einnehmen,
da sie für
den allgemeinen Gebrauch praktischer sind.
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Tabletten
und Kapseln zur peroralen Verabreichung werden gewöhnlich als
Einzeldosis vorgelegt und enthalten herkömmliche Exzipienten wie z.B.
Bindemittel, Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
Tablettiermittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe
und Netzmittel. Die Tabletten können
gemäß auf dem
Fachgebiet bekannter Verfahren überzogen
werden.
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Für die Verwendung
geeignete Füllstoffe schließen Cellulose,
Mannit, Lactose und andere ähnliche
Stoffe ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie
z.B. Natriumstärkeglykolat,
ein. Geeignete Schmiermittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat
ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat
ein.
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Feste
Zusammensetzungen zum Einnehmen können mit herkömmlichen
Verfahren des Mischens, Abfüllens,
Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet
werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen vollständig zu
verteilen, die große
Mengen an Füllstoffen
einsetzen. Derartige Arbeitsgänge
sind natürlich
auf dem Fachgebiet üblich.
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Flüssige Zubereitungen
zum Einnehmen können
in Form von, beispielsweise, wässrigen
oder öligen
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als
ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen
können
herkömmliche
Zusätze
enthalten, wie z.B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitol, Sirup,
Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose,
Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette,
Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi
arabicum; nicht-wässrige
Vehikel (die Speiseöle
einschließen können), beispielsweise
Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester,
wie z.B. Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und,
falls gewünscht,
herkömmliche
Geschmack- oder Farbstoffe.
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Für die parenterale
Verabreichung werden flüssige
einzeldosierte Arzneiformen hergestellt, die eine erfindungsgemäße Verbindung
und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann, je nach
dem Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst werden.
Parenterale Lösungen
werden normalerweise hergestellt, indem die Wirkverbindung in einem
Vehikel gelöst
und vor dem Abfüllen
in ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert wird. Vorteilhafterweise werden
Hilfsstoffe, wie z.B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel
und Puffersubstanzen, auch in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu erhöhen, kann
die Zusammensetzung nach dem Abfüllen
in das Fläschchen
eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
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Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt,
außer dass
die Wirkverbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird
und vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel mit Ethylenoxid
sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist ein oberflächenaktives
Mittel oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um die
gleichmäßige Verteilung
der Wirkverbindung zu erleichtern.
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Wie
allgemein üblich,
werden die Zusammensetzungen gewöhnlich
von handschriftlichen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen für die Verwendung
in der betreffenden medizinischen Behandlung begleitet.
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Wie
hier verwendet, umschließt
der Begriff 'pharmazeutisch
verträglich' Verbindungen, Zusammensetzungen
und Bestandteile für
sowohl human- als auch tiermedizinischen Gebrauch: beispielsweise umschließt der Begriff 'pharmazeutisch verträgliches Salz' ein tiermedizinisch
verträgliches
Salz.
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Die
vorliegende Erfindung kann in der Behandlung und/oder Vorbeugung
von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden beiden
und bestimmten Komplikationen davon bei einem Menschen oder einem
nicht-menschlichen Säuger
verwendet werden.
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Die
Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlicher
Verfahren formuliert, wie z.B. den in Standard-Nachschlagewerken,
wie der Britischen und der US-Pharmakopöe, Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference
(London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)
offenbarten.
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Praktischerweise
kann der Wirkstoff als ein vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht
werden und dieses bildet eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der Mesylatform
IV oder eines Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes
mellitus in Verbindung stehenden Leiden und bestimmten Komplikationen
davon, bereit.
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In
der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes
mellitus in Verbindung stehenden Leiden und bestimmten Komplikationen
davon, kann die Mesylatform IV oder ein Solvat davon in solchen
Mengen genommen werden, dass Verbindung (I) in geeigneten Dosen,
wie z.B. den in EP-A-0 306 228, WO 94/05659 oder WO 98/55122 offenbarten,
bereit gestellt wird.
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In
den vorstehend erwähnten
Behandlungen weist für
die erfindungsgemäßen Verbindungen nichts
auf schädliche
toxikologische Wirkungen hin.
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Die
folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulichen die Erfindung,
schränken
sie aber auf keinen Fall ein.
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Herstellung 1
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5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
I
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(4,7 g) und Aceton (180 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt, was eine klare
Lösung
ergab. Eine Lösung
von Methansulfonsäure
(0,83 ml) in Aceton (10 ml) wurde zugegeben und das Gemisch auf
21°C abgekühlt. Nach
dem Stehen in einem verschlossenen Gefäß für 5 Tage bei 21°C wurden
Kristalle von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
durch Filtration aufgefangen.
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Herstellung 2
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5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
I
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(4,4 g) und Toluol (35 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt bis eine klare
Lösung
beobachtet wurde. Die Lösung wurde
auf 90°C
abgekühlt
und Impfkristalle von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat,
hergestellt gemäß Herstellung
1, wurden zugegeben, unmittelbar gefolgt von Methansulfonsäure (0,8
ml). Das Gemisch wurde auf 21°C
abgekühlt
und für
einen Zeitraum von 5 Minuten beschallt und bei 21°C gehalten, bis
die Kristallisation vollständig
war. Das Gemisch wurde für
weitere 5 Minuten beschallt und das Produkt durch Filtration aufgefangen
und unter Vakuum für
5 Stunden getrocknet, was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
ergab (4,4 g).
1H-NMR (d6-DMSO): vereinbar
mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat.
Smp:
119-125 °C.
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Charakterisierende Daten
für die
Mesylatform I, aufgezeichnet für
das Produkt von Herstellung 2
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Das
Infrarotabsorptionsspektrum einer Dispersion des Produkts in Mineralöl wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers mit 2 cm–1 -Auflösung erhalten
(1). Die Daten wurden zu 1 cm–1-Intervallen
digitalisiert. Banden wurden beobachtet bei: 2925, 2853, 2770, 1747,
1697, 1636, 1610, 1545, 1515, 1466, 1413, 1377, 1330, 1312, 1286,
1260, 1241, 1214, 1180, 1150, 1091, 1069, 1040, 1003, 982, 933,
887, 828, 768, 715, 670, 617, 606, 549, 526, 509 cm–1.
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Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-Spektrometers, ausgerüstet mit
einem universellen ATR-Zusatzgerät,
aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 2958, 2771, 1747, 1696,
1636, 1610, 1545, 1515, 1467, 1438, 1413, 1385, 1312, 1286, 1241,
1214, 1180, 1149, 1091, 1069, 1039, 1003, 982, 933, 887, 827, 767,
736, 715, 669 cm–1.
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Das
Ramanspektrum des Produkts (2) wurde,
wobei sich die Probe in einem Glasfläschchen befand, unter Verwendung
eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer 4 cm–1 -Auflösung mit
Anregung von einem Nd:YAG-Laser (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe
von 400 mW, aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 3105, 3070,
3015, 2937, 1747, 1613, 1547, 1468, 1448, 1425, 1386, 1332, 1302,
1287, 1264, 1248, 1212, 1186, 1157, 1037, 982, 955, 934, 887, 849, 825,
774, 739, 721, 671, 638, 607, 548, 510, 475, 442, 421, 400, 383,
341, 299, 216 cm–1.
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Das
Röntgenpulverbeugungsmuster
des Produkts (3) wurde unter Verwendung der
folgenden Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung:
40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittgröße: 0,02 °2θ, Zeit pro
Schritt: 2,5 Sekunden. Charakteristische XRPD-Winkel und relative
Intensitäten
sind in Tabelle 1 aufgezeichnet.
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Eigenschaften
der Mesylatform I, aufgezeichnet für das Produkt von Herstellung
1 Löslichkeit
des Mesylats Die Löslichkeit
des Materials wurde bestimmt, indem Wasser in Aliquoten von 0,1
bis 1 ml zu annähernd
15 mg des Arzneistoffs zugegeben wurde, bis sich das Pulver gelöst hatte.
Löslichkeit: >100 mg/ml.
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Herstellung 3
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5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
II
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(5,0 g) und Propan-2-ol (70 ml) wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C erwärmt. Eine
Lösung
von Methansulfonsäure
(1,5 g) in Propan-2-ol (5 ml) wurde zu dem gerührten Gemisch zugegeben und
die Temperatur auf 75°C
angehoben. Das Rühren
wurde für
30 Minuten fortgesetzt, was eine klare Lösung ergab. Die Lösung wurde über einen
Zeitraum von einer Stunde auf 30°C
abgekühlt
und mit dem Produkt von Herstellung 2 beimpft. Das Gemisch wurde
auf 55°C
erwärmt
und bei dieser Temperatur für
90 Minuten gerührt,
bevor es auf 21°C
abgekühlt
wurde. Das Produkt wurde durch Filtration aufgefangen, mit Propan-2-ol
(20 ml) gewaschen und unter Vakuum für 5 Stunden getrocknet, was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab (5,95 g).
1H-NMR
(d6-DMSO): vereinbar mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat.
Smp:
115-120 °C.
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Charakterisierende Daten,
aufgezeichnet für
das Produkt von Herstellung 3
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Das
Infrarotabsorptionsspektrum einer Dispersion des Produkts in Mineralöl wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers mit 2 cm–1 -Auflösung erhalten
(4). Die Daten wurden zu 1 cm–1 -Intervallen
digitalisiert. Banden wurden beobachtet bei: 1749, 1695, 1636, 1610,
1544, 1512, 1413, 1331, 1311, 1286, 1260, 1224, 1179, 1149, 1091,
1068, 1039, 1003, 994, 934, 883, 825, 769, 740, 716, 674, 617, 609,
592, 550, 524 und 509 cm–1.
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Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-Spektrometers, ausgerüstet mit
einem universellen ATR-Zusatzgerät,
aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 2768, 1748, 1686, 1636,
1609, 1545, 1512, 1477, 1414, 1312, 1214, 1179, 1148, 1092, 1068,
1039, 1004, 934, 883, 826, 768, 716, 673 cm–1.
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Das
Ramanspektrum des Produkts (5) wurde,
wobei sich die Probe in einem Glasfläschchen befand, unter Verwendung
eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer 4 cm–1 -Auflösung mit
Anregung von einem Nd:YAG-Laser (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe
von 400 mW, aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 3104, 3068,
3016, 2938, 1749, 1611, 1582, 1547, 1467, 1448, 1424, 1387, 1331,
1300, 1287, 1264, 1245, 1212, 1185, 1156, 1067, 1037, 983, 955,
883, 850, 824, 777, 759, 740, 721, 674, 638, 609, 549, 533, 508,
476, 444, 401, 342, 299, 215 cm–1.
-
Das
Röntgenpulverbeugungsmuster
des Produkts (6) wurde unter Verwendung der
folgenden Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung:
40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittgröße: 0,02 °2θ, Zeit pro
Schritt: 2,5 Sekunden. Charakteristische XRPD-Winkel und relative
Intensitäten
sind in Tabelle 2 aufgezeichnet.
-
-
Eigenschaften
der Mesylatform II, aufgezeichnet für das Produkt von Herstellung
3 Löslichkeit
des Mesylats Die Löslichkeit
des Materials wurde bestimmt, indem Wasser in Aliquoten von 0,5
bis 1 ml zu annähernd
100 mg des Arzneistoffs zugegeben wurde, bis sich das Pulver gelöst hatte.
Löslichkeit: >100 mg/ml.
-
Herstellung 4
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
III
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(15 g) in Aceton (230 ml) wurde gerührt und für 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt,
zu welchem Zeitpunkt eine klare Lösung beobachtet wurde. Methansulfonsäure (4,0
g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 5 Minuten gerührt, dann
abgekühlt
auf 40°C
und gerührt,
bis Kristallisation beobachtet wurde. Nach dem Abkühlen auf
21°C wurde
das Produkt durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum bei 21°C getrocknet,
was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
(17,3 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff lieferte.
1H-NMR
(d6-DMSO): vereinbar mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat.
Smp:
113-120°C.
-
Herstellung 5
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
III
-
Methansulfonsäure (1,69
g) wurde zu einer Suspension aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(6,0 g) und Ethanol (50 ml) zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und
erhitzt, was eine klare Lösung
ergab. Diethylether (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde
zum Rückfluss
erhitzt und dann über
einen Zeitraum von 1 Stunde auf 21°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch
Filtration aufgefangen, mit Diethylether (50 ml) gewaschen und unter
Vakuum für
2 Stunden bei 21°C
getrocknet, was 5- [4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab (6,40 g).
-
Charakterisierende Daten
für die
Mesylatform III, aufgezeichnet für
das Produkt von Herstellung 4
-
Das
Infrarotabsorptionsspektrum einer Dispersion des Produkts in Mineralöl wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers mit 2 cm–1 -Auflösung erhalten
(7). Die Daten wurden zu 1 cm–1 -Intervallen
digitalisiert. Banden wurden beobachtet bei: 3113, 2926, 2853, 2761,
1747, 1693, 1647, 1610, 1546, 1511, 1466, 1418, 1332, 1304, 1260,
1238, 1206, 1185, 1157, 1097, 1040, 1027, 1010, 983, 902, 819, 773,
739, 722, 713, 655, 618, 603, 559, 545, 521, 507 cm–1.
-
Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-Spektrometers, ausgerüstet mit
einem universellen ATR-Zusatzgerät,
aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 2918, 2754, 1747, 1692,
1646, 1610, 1546, 1511, 1468, 1439, 1416, 1332, 1303, 1258, 1237,
1205, 1182, 1155, 1039, 982, 902, 819, 772, 739, 712, 668, 654 cm–1.
-
Das
Ramanspektrum des Produkts (8) wurde,
wobei sich die Probe in einem Glasfläschchen befand, unter Verwendung
eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer 4 cm–1 -Auflösung mit
Anregung von einem Nd:YAG-Laser (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe
von 400 mW, aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 3099, 3008,
2935, 1747, 1610, 1546, 1441, 1386, 1332, 1266, 1205, 1179, 1079,
1042, 985, 920, 820, 776, 740, 657, 636, 618, 603, 557, 544, 522,
469, 407, 392, 339, 226 cm–1.
-
Das
Röntgenpulverbeugungsmuster
des Produkts (9) wurde unter Verwendung der
folgenden Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung:
40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittgröße: 0,02 °2θ, Zeit pro
Schritt: 2,5 Sekunden. Charakteristische XRPD-Winkel und relative
Intensitäten
sind in Tabelle 3 aufgezeichnet.
-
-
Eigenschaften
der Mesylatform III, aufgezeichnet für das Produkt von Herstellung
4 Löslichkeit
des Mesylats Die Löslichkeit
des Materials wurde bestimmt, indem Wasser in Aliquoten von 0,5
bis 1 ml zu annähernd
100 mg der des Arzneistoffs zugegeben wurde, bis sich das Pulver
gelöst
hatte. Löslichkeit: >100 mg/ml.
-
Beispiel 1
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
IV
-
Eine
Lösung
von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(3,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde gerührt und auf 50°C erhitzt.
Methansulfonsäure
(0,54 ml) wurde zugegeben und das Gemisch zum Rückfluss erhitzt und mit dem
Produkt von Herstellung 2 beimpft. Das gerührte Gemisch wurde über einen
Zeitraum von annähernd
1 Stunde auf 21°C
abgekühlt
und das Produkt wurde durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum
getrocknet, was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab (3,32 g).
1H-NMR
(d6-DMSO): vereinbar mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat.
Schmelzpunkt:
145,8 °C.
-
Beispiel 2
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
IV
-
Methansulfonsäure (2,3
ml) wurde zu einer gerührten
Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(12,0 g) in Ethanol (100 ml) bei 21°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für
30 Minuten zum Rückfluss
erhitzt, dann auf 21°C
abgekühlt. Diethylether
(100 ml) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz für 1 Stunde
zum Rückfluss
erhitzt, dann auf 21°C
abgekühlt.
Der Reaktionsansatz wurde zum Rückfluss
erhitzt, Diethylether (50 ml) wurde zugegeben und für 30 Minuten
gerührt, über annähernd 1
Stunde auf 21°C
abgekühlt,
dann für
16 Stunden bei 21°C
gerührt.
Das Produkt wurde durch Filtration aufgefangen und unter Vakuum
getrocknet, was 5-[4-[2-N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
(14,8 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff einbrachte.
-
Beispiel 3
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
IV
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Eine
Lösung
von Methansulfonsäure
(0,55 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (2,50 g) in
Tetrahydrofuran (50 ml) bei 21°C
zugegeben. Das Gemisch wurde für
5 Minuten gerührt
und dann für
einen Zeitraum von 16 Stunden auf 4°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch
Filtration aufgefangen, mit Tetrahydrofuran (10 ml) gewaschen und
unter Vakuum bei 21°C
für 3 Stunden
getrocknet, was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
(2,95 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab.
-
Beispiel 4
-
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
IV
-
Eine
Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Acetonitril
(60 ml) wurde auf 60°C
erhitzt. Methansulfonsäure
(0,54 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei 60°C gerührt, was eine klare Lösung ergab.
Nach dem Abkühlen
auf 21°C
wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgezogen, Propan-2-ol (20 ml) zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch
bei 21 ° C
gerührt,
was eine weiße
Suspension ergab. Das Produkt wurde durch Filtration aufgefangen,
mit Propan-2-ol gewaschen und unter Vakuum für 5 Stunden getrocknet, was
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
(3,37 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab.
-
Beispiel 5
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5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
IV
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Methansulfonsäure (0,54
ml) wurde zu einem Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(3,0 g) und Ethylacetat (60 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch
gerührt
und zum Rückfluss
erhitzt, was eine Suspension ergab. Nach dem Abkühlen auf 21°C wurde das Produkt durch Filtration
aufgefangen, mit Ethylacetat (10 ml) gewaschen und unter Vakuum
für 16
Stunden getrocknet, was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
(3,73 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab.
-
Beispiel 6
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5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat, Form
IV
-
Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(12,0 g) und Propan-2-ol (360 ml) wurde gerührt und für 10 Minuten zum Rückfluss
erhitzt, zu welchem Zeitpunkt eine klare Lösung beobachtet wurde. Methansulfonsäure (4,04
ml) wurde zugegeben und das gerührte Reaktionsgemisch
auf 75° C
abgekühlt,
mit dem Produkt von Beispiel 6 beimpft und dann über einen Zeitraum von annähernd 1
Stunde auf 21°C
abgekühlt. Der
Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, mit Propan-2-ol (50
ml) gewaschen und unter Vakuum für
16 Stunden getrocknet, was 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Methansulfonat
(13,8 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff ergab.
-
Charakterisierende Daten
für die
Mesylatform IV, aufgezeichnet für
das Produkt von Beispiel 1
-
Das
Infrarotabsorptionsspektrum einer Dispersion des Produkts in Mineralöl wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR-Spektrometers mit 2 cm–1 -Auflösung erhalten
(10). Die Daten wurden zu 1 cm–1 -Intervallen
digitalisiert. Banden wurden beobachtet bei: 3115, 2926, 2854, 2771,
1747, 1702, 1646, 1617, 1586, 1549, 1512, 1459, 1423, 1377, 1336,
1314, 1303, 1243, 1155, 1109, 1040, 1008, 911, 830, 816, 775, 759,
736, 714, 662, 620, 600, 552, 531, 505 cm–1.
-
Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR-Spektrometers, ausgerüstet mit
einem universellen ATR-Zusatzgerät,
aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 2771, 1747, 1698, 1646,
1613, 1587, 1550, 1512, 1478, 1451, 1422, 1388, 1335, 1314, 1239,
1153, 1110, 1032, 1008, 963, 911, 829, 816, 774, 758, 736, 713,
660 cm–1.
-
Das
Ramanspektrum des Produkts (11) wurde,
wobei sich die Probe in einem Glasfläschchen befand, unter Verwendung
eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer 4 cm–1 -Auflösung mit
Anregung von einem Nd:YAG-Laser (1064 nm) mit einer Leistungsabgabe
von 400 mW, aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 3107, 3063,
3007, 2933, 1748, 1700, 1613, 1587, 1549, 1452, 1422, 1389, 1338,
1313, 1289, 1264, 1248, 1209, 1183, 1150, 1112, 1084, 1042, 1010, 990,
963, 916, 840, 776, 741, 720, 665, 636, 620, 601, 552, 529, 498,
469, 430, 412, 399, 389, 344, 337, 298, 263, 228 cm–1.
-
Das
Röntgenpulverbeugungsmuster
des Produkts (12) wurde unter Verwendung der
folgenden Erfassungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung:
40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittgröße: 0,02 °2θ, Zeit pro
Schritt: 2,5 Sekunden. Charakteristische XRPD-Winkel und relative
Intensitäten
sind in Tabelle 4 aufgezeichnet.
-
-
Das
Festphasen-NMR-Spektrum des Produkts (13) wurde
an einem Bruker AMX360-Gerät aufgezeichnet,
das bei 90,55 MHz betrieben wurde: Der Feststoff wurde in einen
4-mm-Zirconiumdioxid-MAS-Rotor,
ausgerüstet
mit einem Kel-F-Verschluss, gepackt und der Rotor bei ca. 10 kHz
rotiert. Das 13C-MAS-Spektrum wurde durch
Kreuzpolarisation von Hartmann-Hahn-angepassten
Protonen (CP-Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) erworben
und die Protonen wurden während
der Erfassung unter Verwendung einer Zwei-Pulsphasenmodulierten
(TPPM) Kompositsequenz entkoppelt. Die chemischen Verschiebungen
wurden extern auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm
relativ zu TMS bezogen und wurden beobachtet bei: 37,4, 40,1, 49,9,
55,9, 67,8, 111,2, 115,6, 118,9, 130,7, 131,4, 134,3, 140,3, 141,5,
153,0, 157,2, 157,7, 171,8, 176,7 ppm.
-
Eigenschaften
der Mesylatform IV
-
Festphasenstabilität der Mesylatform
IV, aufgezeichnet für
das Produkt von Beispiel 6
-
Die
Festphasenstabilität
des Arzneistoffs wurde bestimmt, indem annähernd 1,0 g des Materials in
einer Glasflasche gelagert wurde bei a) 40°C/75% Relative Feuchtigkeit
(RF), offen ausgesetzt, für
1 Monat und b) bei 50°C,
geschlossen, für
1 Monat. Das Material wurde in beiden Fällen mit HPLC auf den Endgehalt
und Abbauprodukte getestet.
- a) 40°C/75% RF:
Kein signifikanter Abbau beobachtet (HPLC-Test, anfänglich 98%).
- b) 50°C:
Kein signifikanter Abbau beobachtet (HPLC-Test, anfänglich 100%).
-
Löslichkeit der Mesylatform IV,
aufgezeichnet für
das Produkt von Beispiel 6
-
Die
Löslichkeit
des Materials wurde bestimmt, indem Wasser in Aliquoten von 1 bis
1000 ml zu annähernd
100 mg der des Arzneistoffs zugegeben wurde, bis sich das Pulver
gelöst
hatte. Die sichtbare Löslichkeit
wurde mit einem HPLC-Test einer gesättigten Lösung bestätigt. Löslichkeit: >100 mg/ml.
-
Fließeigenschaften der Mesylatform
IV, aufgezeichnet für
das Produkt von Beispiel 6
-
Das
Verhältnis
zwischen der Schüttdichte und
der Stampfdichte (Hausner-Faktor) des Mesylats wurde unter Verwendung
von Standardmethoden bestimmt („Pharmaceutics – The Science
of Dosage Form Design",
Herausgeber M. Aulton, 1988, veröffentlicht
von: Churchill Livingstone).
Hausner-Faktor: 1,2.
-
TBeginn der
Mesylatform IV, aufgezeichnet für
das Produkt von Beispiel 6
-
Die
TBeginn des Arzneistoffs wurde unter Verwendung
eines Perkin-Elmer DSC7-Apparats mit Differentialscanningkalorimetrie
bestimmt.
TBeginn (10°C/Minute,
geschlossener Tiegel): 147°C.
-
Schmelzintervall der Mesylatform
IV, aufgezeichnet für
das Produkt von Beispiel 2
-
Das
Schmelzintervall des Mesylats wurde gemäß der in der U.S.-Pharmakopöe, USP 23,
1995, <741> „Melting range or temperature,
Procedure for Class Ia",
beschriebenen Methode unter Verwendung eines Büchi-545 Schmelzpunktgeräts bestimmt.
Schmelzintervall:
148,9-150,3°C.
