ES2270955T3 - Sal mesilato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona. - Google Patents

Sal mesilato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidina-2,4-diona. Download PDF

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Andrew Simon GlaxoSmithKline CRAIG
Tim Chien Ting GlaxoSmithKline HO
Michael GlaxoSmithKline MILLAN
Deirdre GlaxoSmithKline O'KEEFFE
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Abstract

Un compuesto sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)- etoxi]bencil]tiazolidin-2, 4-diona, o uno de sus solvatos siendo Forma Mesilato IV, ca- racterizado porque proporciona: (i) un espectro infrarrojo de acuerdo con la Figura 10; y (ii) un espectro Raman de acuerdo con la Figura 11; y (iii) un modelo de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de acuerdo con la Tabla 1 o la Figura 12; y (iv) un espectro de RMN de C-13 de Estado Sólido de acuerdo con la Figu- ra 13.

Description

Sal mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona.
Esta invención se refiere a un nuevo producto farmacéutico, a un procedimiento para la preparación del producto farmacéutico y al uso del producto farmacéutico en medicina.
El documento EP-A-0 306 228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidindiona descritos por tener actividad hipoglicémica e hipolipemiante. El compuesto del Ejemplo 30 del documento EP-A-0 306 228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil)-tiazolidin-2,4-diona (en lo sucesivo denominada "Compuesto I").
El documento WO 94/05659 describe ciertas sales de los compuestos del documento EP-A-0 306 228. La sal preferida del documento WO 94/05659 es la sal del ácido maleico. El ácido metanosulfónico se menciona como un potencial contador de iones pero no se ejemplifica la preparación de una sal del ácido metanosulfónico.
Ahora hemos preparado y caracterizado una sal metanosulfonato del Compuesto (I) y descubierto que se forma una forma nueva de sal metanosulfonato (de ahora en lo sucesivo también denominada con la "Forma Mesilato IV") que es particularmente estable y por lo tanto es adecuada para preparación y manejo de grandes cantidades. El Mesilato también tiene un punto de fusión elevado, presenta solubilidad en agua particularmente buena y posee buenas propiedades de flujo en grandes cantidades. Por lo tanto, el Mesilato es sorprendentemente adecuado para el procesamiento farmacéutico a gran escala y especialmente para molienda a gran escala.
La nueva sal puede prepararse mediante un procedimiento eficaz y económico particularmente adecuado para preparación a gran escala.
El nuevo Mesilato también presenta propiedades farmacéuticas de utilidad y en particular está indicado por ser útil en el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de estados asociados con la diabetes mellitus y de ciertas secuelas.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona la Forma IV de sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, o uno de sus solvatos.
Se ha encontrado que el Mesilato existe en más de una nueva forma polimórfica. La presente invención se extiende a la Forma IV ya sea en una forma polimórfica pura o cuando se mezcla con cualquier otro material, tal como otra forma polimórfica. En este texto, las nuevas formas polimórficas del Mesilato son referidas como Forma I, Forma II, Forma III y Forma IV. Cada una de dichas formas pueden referirse también en este texto como el Mesilato según convenga.
La invención proporciona la Forma Mesilato IV, o uno de sus solvatos, tal como se caracteriza mediante los datos proporcionados a continuación: datos de infrarrojo, Raman, difracción de polvo de rayos X y opcionalmente resonancia magnética nuclear y punto de fusión tal como se proporcionan en este texto, incluido datos de espectros parciales proporcionados en este texto.
Dependiendo del disolvente del cual se recupera la Forma Mesilato IV, la Forma Mesilato IV puede obtenerse como un solvato, y tal solvato es un aspecto favorecido de la invención.
En un aspecto favorecido, la Forma Mesilato IV proporciona un espectro infrarrojo de acuerdo con la Figura 10.
En un aspecto favorecido, la Forma Mesilato IV proporciona un espectro Raman de acuerdo con la Figura 11.
En un aspecto favorecido, la Forma Mesilato IV proporciona un modelo de difracción de polvo de rayos X (XRPD por sus iniciales en inglés) de acuerdo con la Tabla 4 o la Figura 12.
En un aspecto favorecido, la Forma Mesilato IV proporciona un espectro RMN de C-13 de Estado Sólido de acuerdo con la Figura 13.
En otro aspecto favorecido la Forma Mesilato IV, proporciona un intervalo de fusión en el intervalo de 142 a 152ºC, por ejemplo 148,9-150,3ºC.
En un aspecto más preferido, la invención proporciona una Forma IV de sal de Mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, caracterizada porque proporciona:
(i)
un espectro infrarrojo de acuerdo con la Figura 10; y
(ii)
un espectro Raman de acuerdo con la Figura 11; y
(iii)
un modelo de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de acuerdo con la Tabla 4 o la Figura 12; y
(iv)
un espectro de RMN de C-13 de Estado Sólido de acuerdo con la Figura 13.
La presente invención incluye la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos aislada en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales.
Así en un aspecto se proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en forma aislada.
Así en otro aspecto se proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en forma pura.
Así aún en otro aspecto se proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en forma cristalina.
También, la invención proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en una forma sólida farmacéuticamente aceptable, tal como una forma de administración sólida, especialmente cuando se adapta para administración oral.
Por otra parte, la invención también proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma volumétrica, siendo tal forma particularmente capaz de ser molida. La invención por lo tanto también proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en una forma molida.
Además, la invención proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma volumétrica, teniendo tal forma buenas propiedades de flujo, especialmente buenas propiedades de flujo en grandes cantidades.
Un solvato adecuado es un solvato farmacéuticamente aceptable, tal como un hidrato.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto (I)), o una de sus sales, preferentemente dispersa o disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente adecuada de ion mesilato y en adelante, si se requiere, se prepara un solvato del Mesilato resultante; y se recupera la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos.
Convenientemente, la fuente de ión Mesilato es ácido metanosulfónico. El ácido metanosulfónico se añade preferentemente como un líquido o una solución.
Los disolventes adecuados incluyen por ejemplo agua, un éter tal como tetrahidrofurano, una cetona tal como acetona, un alcohol inferior tal como metanol, etanol, o propan-2-ol, o una mezcla de disolventes. Otros disolventes adecuados incluyen tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo o dietiléter. Tal como se ha indicado, los disolventes adecuados también incluyen mezclas de los disolventes mencionados anteriormente.
Se proporciona una fuente alternativa de ión Mesilato mediante una sal básica soluble adecuada de ácido metanosulfónico, por ejemplo metanosulfonato de amonio, o la sal de ácido metanosulfónico de una amina, por ejemplo etilamina o dietilamina.
La concentración de Compuesto (I) está preferentemente en el intervalo 2 a 50% peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo 5 a 20%. La concentración de soluciones de ácido metanosulfónico están preferentemente en el intervalo de 5 a 150% peso/volumen.
La reacción se lleva a cabo habitualmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo 50-60ºC o a la temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido.
Los solvatos, tales como hidratos, del Mesilato se preparan de acuerdo con procedimientos convencionales.
La recuperación del compuesto requerido comprende generalmente la cristalización a partir de un disolvente apropiado, convenientemente el disolvente de reacción, normalmente ayudado por enfriamiento. Por ejemplo, el Mesilato puede cristalizarse a partir de un éter tal como tetrahidrofurano, un nitrilo tal como acetonitrilo, un éster tal como acetato de etilo, o un alcohol inferior tal como propan-2-ol. Se puede obtener un rendimiento mejorado de la sal por evaporación de algo o todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida de enfriamiento controlado, opcionalmente por etapas. El control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra se puede usar para mejorar la reproducibilidad de la forma del producto.
La cristalización puede iniciarse también mediante sembrado con cristales de la Forma Mesilato IV, o uno de sus solvatos pero no es esencial, aunque se prefiere tal como se menciona para la consistencia de la forma del producto.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos EP-A -0 306 228 y WO 94/05659.
El ácido metanosulfónico es un compuesto comercialmente disponible.
Cuando se utiliza en esta memoria, la terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por calorimetría diferencial de barrido y tiene un significado generalmente entendido en la técnica, tal como se expresa, por ejemplo, en ``Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications'', Ford and Timmins, 1989 como "La temperatura correspondiente a la intersección de la línea basal de pre-transición con el borde anterior extrapolado de la transición".
Cuando se usa en este texto en relación con ciertos compuestos, la expresión "buenas propiedades de flujo" se caracteriza adecuadamente porque dicho compuesto tiene un coeficiente de Hausner menor o igual que 1,5, especialmente menor o igual que 1,25.
El "coeficiente de Hausner" es una terminología aceptada en la técnica.
Cuando se usa en este texto, la expresión "profilaxis de estados asociados con la diabetes mellitas" incluye el tratamiento de estados tales como: resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gravídica.
Diabetes mellitus significa preferentemente diabetes mellitus de Tipo II.
Los estados asociados con la diabetes incluyen la hiperglucemia y la resistencia a la insulina y la obesidad. Otros estados asociados con la diabetes incluyen la hipertensión, la enfermedad cardiovascular, especialmente la arteriosclerosis, determinados desórdenes alimenticios, en particular la regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que sufren desórdenes asociados con una alimentación deficiente, tales como la anorexia nerviosa, y desórdenes asociados con una sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otros estados adicionales asociados con la diabetes incluyen el síndrome de ovario policístico y la resistencia a insulina inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con la diabetes mellitus abarcadas en este texto incluyen la enfermedad renal, específicamente la enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes de Tipo II, que incluye la nefropatía diabética, la glomerulonefritis, la esclerosis glomerular, el síndrome nefrótico, la nefroesclerosis hipertensiva y la enfermedad renal de fase terminal.
Tal como se mencionó anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapeuticas útiles: La presente invención de acuerdo con esto proporciona el Mesilato o uno de sus solvatos para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención proporciona la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y determinadas complicaciones de las mismas.
La Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos puede administrarse por sí mismo o preferentemente, como una composición farmacéutica que comprenda también un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los métodos adecuados para formular la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos son generalmente los descritos para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con esto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos y uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptable.
La Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos se administra normalmente en forma farmacéutica unitaria.
El compuesto activo puede administrarse mediante cualquier ruta adecuada, pero habitualmente mediante ruta oral o parenteral. Para dicho uso, normalmente el compuesto será empleado en la forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y son adaptadas de forma adecuada para administración oral, parenteral o tópica, y como tales pueden estar en la forma de pastillas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, rombos, pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o infundibles, supositorios y dispositivos transdermales. Se prefieren las composiciones que pueden administrarse oralmente, en particular las composiciones para forma oral, ya que son más convenientes para uso general.
Las pastillas y las cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes de unión, rellenos, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Las pastillas pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Los rellenos adecuados para uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados del almidón tales como glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, carga, formación de comprimidos o similares. Pueden usarse operaciones de mezclado sucesivas para distribuir el agente activo en aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxybenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias, fluidas, que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar o bien suspendido o bien disuelto. Normalmente las disoluciones parenterales se preparan al disolver el compuesto activo en un vehículo y esterilizar en filtro antes de rellenarlas en viales o ampollas adecuadas y de sellarlas. De forma ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento. Para intensificar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarla en el vial y el agua se puede retirar a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto activo se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y esterilizrse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica habitual, las composiciones estarán acompañadas habitualmente de instrucciones de uso escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico dado.
Tal como se utiliza en este texto, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable.
La presente invención puede usar en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas, en un mamífero humano o no humano.
Las composiciones se formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Convenientemente, el ingrediente activo puede administrarse como una composición farmacéutica definida anteriormente y esto forma un aspecto particular de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, de estados asociados con la diabetes mellitus y de ciertas condiciones derivadas.
En el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, los estados asociados con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismas, se puede tomar la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos, en cantidades de manera que se proporcione el Compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los documentos EP-A-0 306 228, WO 94/05659 o WO 98/55122.
En los tratamientos mencionados anteriormente no se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la invención.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Preparación 1
Forma metanosulfonato I de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se calentó a reflujo una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (4,7 g) y acetona (180 ml) para dar una solución clara. Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (0,83 ml) en acetona (10 ml) y la mezcla se enfrió a 21ºC. Después de estar en un matraz sellado durante 5 días a 21ºC los cristales de metanosulfanato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona se recogieron mediante filtración.
Preparación 2
Forma metanosulfonato I de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se calentó a reflujo una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (4,4 g) y tolueno (35 ml) hasta que se observó una solución clara. La solución se enfrió hasta 90ºC y se añadieron cristales para siembra de metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, preparados de acuerdo con la Preparación 1, seguido inmediatamente de ácido metanosulfónico (0,8 ml). La mezcla se enfrió a 21ºC y se sometió al ultrasonidos durante un periodo de 5 minutos y se mantuvo a 21ºC hasta que se completó la cristalización. La mezcla se sometió al ultrasonidos durante 5 minutos adicionales y el producto se colectó mediante filtración y se secó a vacío durante 5 horas para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (4,4 g).
^{1}H-NMR ppm, (DMSO-d6): que concuerda con metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
PF: 119-125ºC.
Datos de caracterización para la Forma Mesilato I, registrados para el producto de la Preparación 2
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 2925, 2853, 2770, 1747, 1697, 1636, 1610, 1545, 1515, 1466, 1413, 1377, 1330, 1312, 1286, 1260, 1241, 1214, 1180, 1150, 1091, 1069, 1040, 1003, 982, 933, 887, 828, 768, 715, 670, 617, 606, 549, 509 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2958, 2771, 1747, 1696, 1636, 1610, 1545, 1515, 1467, 1438, 1413, 1385, 1312, 1286, 1241, 1214, 1180, 1149, 1091, 1069, 1039, 1003, 982, 933, 887, 827, 767, 736, 715, 669 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se registró con la muestra en un vial de vidrio utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a resolución 4 cm-1 con excitación procedente de un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3105, 3070, 3015, 2937, 1747, 1613, 1547, 1468, 1448, 1425, 1386, 1332, 1302, 1287, 1264, 1248, 1212, 1186, 1157, 1037, 982, 955, 934, 887, 849, 825, 774, 739, 721, 671, 638, 607, 548, 510, 475, 442, 421, 400, 383, 341, 299, 216 cm^{-1};
El modelo de difractograma de polvo de rayos X del producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial: 2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02 º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Ángulo Intensidad rel.
2-Thetaº %
4,6 2,4
9,3 16,8
11,4 1,8
14,0 3,3
16,8 7,0
17,4 11,6
18,1 24,8
TABLA 1 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Thetaº %
18,5 50,7
18,8 33,7
19,2 28,0
19,6 10,3
20,0 11,1
20,7 100,0
21,0 41,9
21,8 35,6
22,5 32,7
23,2 36,2
23,5 32,0
24,0 13,9
24,4 11,6
24,7 10,7
25,6 31,6
26,3 15,5
26,7 22,0
27,2 17,9
27,6 8,6
28,5 17,5
29,2 24,8
29,8 21,2
30,3 16,4
31,2 11,2
32,4 14,1
32,8 18,5
33,3 11,0
34,4 11,7
Propiedades de la Forma Mesilato I, registradas para el producto de la Preparación 1 Solubilidad del Mesilato
La solubilidad del material se determinó por adición de agua en alícuotas de 0,1 a 1 ml a aproximadamente 15 mg de fármaco hasta que el polvo se disolvió. Solubilidad: >100 mg/ml.
Preparación 3
Forma metanosulfonato II de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se calentó una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (5,0 g) y propan-2-ol (70 ml) a 70ºC con agitación bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (1,5 g) en propan-2-ol (5 ml) a la mezcla agitada y la temperatura se aumentó hasta 75ºC. La agitación se continuó durante 30 minutos para dar una solución clara. La solución se enfrió hasta 30ºC durante un periodo de una hora y se sembró con el producto de la Preparación 2. La mezcla se calentó a 55ºC y se agitó a esta temperatura durante 90 minutos antes de enfriar a 21ºC. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con propan-2-ol (20 ml) y se secó a vacío durante 5 horas para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona como un sólido cristalino blanco (5,95 g).
1H-NMR ppm, DMSO-d6): que concuerda con metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
PF: 115-120ºC.
Datos de caracterización registrados para el producto de la Preparación 3
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2 cm^{-1} (Figura 4). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 1749, 1695, 1636, 1610, 1544,1512, 1413, 1331, 1311, 1286, 1260, 1224, 1179, 1149, 1091, 1068, 1039, 1003, 994, 934, 883, 825, 769, 740, 716, 674, 617, 609, 592, 550, 524, y 509 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2768,1748, 1686, 1636, 1609, 1545, 1512, 1477, 1414, 1312, 1214, 1179, 1148, 1092, 1068, 1039, 1004, 934, 883, 826, 768, 716, 673 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 5) se registró con la muestra en un vial de vidrio utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a resolución 4 cm-1 con excitación procedente de un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3104, 3068, 3016, 2938, 1749, 1611, 1582, 1547, 1467, 1448, 1424, 1387, 1331, 1300, 1287, 1264, 1245, 1212, 1185, 1156, 1067, 1037, 983, 955, 883, 850, 824, 777, 759, 740, 721, 674, 638, 609, 549, 533,508, 476, 444, 401, 342, 299, 215 cm^{-1};
El modelo de difractograma de polvo de rayos X del producto (Figura 6) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial: 2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02 º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 2.
TABLA 2
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
4,6 1,2
9,2 14,2
11,3 2,7
13,8 3,6
17,1 5
18,0 23,2
18,4 24,2
TABLA 2 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
18,7 34,1
19,3 45,8
20,2 11,7
21,0 100
21,4 22,9
22,2 10,2
22,6 27,3
23,2 24
23,5 22,8
24,0 10,4
24,4 12,2
25,1 10,4
25,5 23,5
25,9 12,1
26,3 9,4
26,8 12,2
27,2 17,4
27,5 8,4
28,0 11,1
28,8 15,4
29,0 16,2
29,5 15,9
30,1 7,3
30,4 7,1
31,1 8,2
32,4 8,6
32,7 12,2
33,2 10,1
34,0 9,6
34,4 9,8
Propiedades de la Forma Mesilato II, registradas para el producto de la Preparación 3 Solubilidad del Mesilato
La solubilidad del material se determinó por adición de agua en alícuotas de 0,5 a 1 ml a aproximadamente 100 mg de fármaco hasta que el polvo se disolvió. Solubilidad: >100 mg/ml.
Preparación 4
Forma metanosulfonato III de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (15 g) en acetona (230 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos hasta que se observó una solución clara. Se añadió ácido metanosulfónico (4,0 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 5 minutos, luego se enfrió a 40ºC y se agitó hasta que se observó cristalización. Después de enfriar a 21ºC el producto se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 21ºC para proporcionar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (17,3 g) como un sólido cristalino blanco.
1H-NMR ppm, DMSO-d6): que concuerda con metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
PF: 113-120ºC.
Preparación 5
Forma metanosulfonato III de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió ácido metanosulfónico (1,69 g) a una suspensión de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (6,0 g) y etanol (50 ml) y la mezcla se agitó y se calentó para dar una solución clara. Se añadió dietiléter (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo y luego se enfrió a 21ºC durante un periodo de 1 hora. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con dietiléter (50 ml) y se secó a vacío durante 2 horas a 21ºC para dar metanosulfona-
to de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (6,40 g) como un sólido cristalino blanco.
Datos de caracterización para la Forma Mesilato III, registrados para el producto de la Preparación 4
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2 cm^{-1} (Figura 7). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3113, 2926, 2853, 2761, 1747, 1693, 1647, 1610, 1546, 1511, 1466, 1418, 1332, 1304, 1260, 1238,
1206, 1185, 1157, 1097, 1040, 1027, 1010, 983, 902, 819, 773, 739, 722, 713, 655, 618, 603, 559, 545, 507 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2918, 2754, 1747, 1692, 1646, 1610, 1546, 1511, 1468, 1439, 1416, 1332, 1303, 1258, 1237, 1205, 1182, 1155, 1039, 982, 902, 819, 772, 739, 712, 668, 654 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 8) se registró con la muestra en un vial de vidrio utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a resolución 4 cm-1 con excitación procedente de un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3099, 3008, 2935, 1747, 1610, 1546, 1441, 1386, 1332, 1266,
1205, 1179, 1079, 1042, 985, 920, 820, 776, 740, 657, 636, 618, 603, 557, 544, 522, 469, 407, 392, 339, 226 cm^{-1}.
El modelo de difractograma de polvo de rayos X del producto (Figura 9) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial: 2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02 º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 3.
TABLA 3
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
4,5 9,4
7,7 16,1
10,9 21,4
TABLA 3 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
12,5 4,7
13,3 38,6
14,6 6,2
14,8 7,9
15,4 9
16,9 100
17,2 57
17,9 46,9
18,2 17,8
18,7 10,3
18,9 8,6
20,4 8,2
20,9 9,3
22,1 18,9
22,5 34
22,7 42,6
23,2 38,3
23,5 36,1
24,7 28,3
25,6 16,2
25,9 24,6
26,2 36,3
26,8 15,1
27,8 16,6
29,1 16,8
29,8 16,6
30,5 12,2
31,1 9,1
31,7 11
32,0 14
TABLA 3 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
32,9 11,4
34,0 9
34,5 13,2 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades de la Forma Mesilato III, registradas para el producto de la Preparación 4 Solubilidad del Mesilato
La solubilidad del material se determinó por adición de agua en alícuotas de 0,5 a 1 ml a aproximadamente 100 mg de fármaco hasta que el polvo se disolvió. Solubilidad: >100 mg/ml.
Ejemplo 1 Forma metanosulfonato IV de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó una solución de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y se calentó a 50ºC. Se añadió ácido metanosulfónico (0,54 ml) y la mezcla se calentó a reflujo y se sembró con el producto de la Preparación 2. La mezcla agitada se enfrió a 21ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora y el producto re recogió mediante filtración, y se secó a vacío para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona como un sólido cristalino blanco (3,32 g).
1H-NMR ppm, (DMSO-d6): que concuerda con metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
Punto de fusión: 145,8ºC.
Ejemplo 2 Forma metanosulfonato IV de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió ácido metanosulfónico (2,3 ml) a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (12,0 g) en etanol (100 ml) a 21ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió a 21ºC. Se añadió dietiléter (100 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, luego se enfrío a 21ºC. La reacción se calentó a reflujo, se añadió dietiléter (50 ml) y se agitó durante 30 minutos, se enfrió a 21ºC durante aproximadamente 1 hora, luego se agitó durante 16 horas a 21ºC. El producto se recogió mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (14,8 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 3 Forma metanosulfonato IV de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió una solución de ácido metanosulfónico (0,55 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (2,50 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 21ºC. La mezcla se calentó durante 5 minutos y después se enfrió a 4ºC durante un periodo de 16 horas. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con tetrahidrofurano (10 ml) y se secó a vacío a 21ºC durante 3 horas para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (2,95 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 4 Forma metanosulfonato IV de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se calentó a 60ºC una suspensión de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) en acetonitrilo (60 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (0,54 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC para dar una solución clara. Después de enfriar a 21ºC el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió propan-2-ol (20 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 21ºC para dar una suspensión blanca. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con propan-2-ol y se secó a vacío durante 5 horas para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (3,37 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 5 Forma metanosulfonato IV de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió ácido metanosulfónico (0,54 g) a una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) y acetato de etilo (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo para dar una suspensión. Después de enfriar a 21ºC el producto se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (10 ml) y se secó a vacío durante 16 horas para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (3,73 g) como un sólido cristalino blanco.
Ejemplo 6 Forma metanosulfonato IV de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (12,0 g) en propan-2-ol (360 ml) y se calentó a reflujo durante 10 minutos hasta que se observó una solución clara. Se añadió ácido metanosulfónico (4,04 ml) y la mezcla de reacción agitada se enfrió a 75ºC, se sembró con el producto del Ejemplo 6 y luego se enfrió a 21ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con propan-2-ol (50 ml) y se secó a vacío durante 16 horas para dar metanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (13,8 g) como un sólido cristalino blanco.
Datos de caracterización para la Forma Mesilato IV, registrados para el producto del Ejemplo 1
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR en resolución 2 cm^{-1} (Figura 10). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3115, 2926, 2854, 2771, 1747, 1702, 1646, 1617, 1586, 1549, 1512, 1459, 1423, 1377, 1336, 1314, 1303, 1243, 1155, 1109, 1040, 1008, 911, 830, 816, 775, 759, 736, 714, 662, 620, 600, 552, 505 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 2771, 1747,1698, 1646, 1613, 1587, 1550, 1512, 1478, 1451, 1422, 1388, 1335, 1314, 1239, 1153, 1110, 1032, 1008, 963, 911, 829, 816, 774, 758, 736, 713, 660 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 11) se registró con la muestra en un vial de vidrio utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, a resolución 4 cm-1 con excitación procedente de un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de 400 mW. Se observaron bandas a: 3107, 3063,3007,2933,1748,1700,1613, 1587, 1549, 1452, 1422, 1389, 1338, 1313, 1289, 1264, 1248, 1209, 1183, 1150, 1112, 1084, 1042, 1010, 990, 963, 916, 840, 776, 741, 720, 665, 636, 620, 601, 552, 529, 498, 469, 430, 412, 399, 389, 344, 337, 298, 263, 228 cm^{-1};
El modelo de difractograma de polvo de rayos X del producto (Figura 12) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial: 2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02 º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de DRXP y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 4.
TABLA 4
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
6,2 3,2
9,2 12,1
10,8 10,9
11,4 4,2
11,9 9,7
12,4 8,2
13,3 34
TABLA 4 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
14,5 4,7
15,0 2,5
15,9 7,9
16,8 100
17,6 2,3
18,4 11,3
18,6 43,8
19,0 3,5
19,8 12,1
20,3 7,5
21,2 32,2
21,6 33,6
21,9 21,1
22,1 14
22,4 30,1
22,7 80,2
23,0 24,6
23,9 4,7
24,5 8,8
25,0 4,8
25,6 7,5
26,1 8,9
26,6 19,1
27,1 7,1
27,6 7,8
28,0 21
29,3 5,3
29,9 14,6
30,3 5,9
31,4 12,6
TABLA 4 (continuación)
Ángulo Intensidad rel.
2-Theta º %
31,6 6,5
32,1 11,2
33,1 10
33,4 3
El espectro RMN de estado solido del producto (Figura 13) se registró en un instrumento AMX360 de Bruker funcionando a 90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAS de zirconia, de 4 mm, equipado con una caperuza Kel-F y el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}C MAS se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se referenciaron externamente a la señal del carboxilato de la glicina a 176,4 ppm respecto del TMS y se observaron a: 37,4, 40,1, 49,9, 55,9, 67,8, 111,2, 115,6, 118,9, 130,7, 131,4, 134,3, 140,3, 141,5, 153,0, 157,2, 157,7, 171,8, 176,7 ppm.
Propiedades de la Forma Mesilato IV Estabilidad del Estado Sólido para la Forma Mesilato IV, registrada para el producto del Ejemplo 6
La estabilidad del estado sólido del fármaco se determinó por almacenamiento de aproximadamente 1,0 g del material en una botella de vidrio a: a) 40ºC /Humedad Relativa (HR) del 75%, exposición abierta durante 1 mes y b) a 50ºC, cerrada, durante 1 mes. El material se examinó por HPLC para determinar el contenido final y los productos de degradación en ambos casos.
a) 40ºC/75% RH: No se observa degradación significativa (examen por HPLC 98% del valor inicial).
b) 50ºC: No se observa degradación significativa (examen por HPLC 100% del valor inicial).
Solubilidad de la Forma Mesilato IV, registrada para el producto del Ejemplo 6
La solubilidad del material se determinó por adición de agua en alícuotas de 1 a 1000 ml a aproximadamente 100 mg de fármaco hasta que el polvo se disolvió. La solubilidad visual se confirmó por un examen HPLC de una solución saturada.
Solubilidad: >100 mg/ml.
Propiedades de Flujo de la Forma Mesilato IV, registrada para el producto del Ejemplo 6
La proporción entre la densidad volumétrica y la densidad volumétrica derivada (coeficiente de Hausner) del Mesilato se determinó usando métodos clásicos ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", autor M. Aulton 1988, publicado por Churchill Livingstone). Coeficiente de Hausner: 1,2.
T_{inicio} de la Forma Mesilato IV, registrada para el producto del Ejemplo 6
La T_{inicio} del fármaco se determinó mediante Calorimetría Diferencial de Barrido usando un aparato Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10ºC/minuto, cubeta cerrada): 147ºC
Intervalo de fusión de la Forma Mesilato IV, registrado para el producto del Ejemplo 2
El intervalo de fusión del Mesilato se determinó de acuerdo con el método descrito en la Farmacopea de EEUU, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", utilizando un instrumento de punto de fusión Buchi 545.
Intervalo de fusión: 148,9-150,3ºC.

Claims (5)

1. Un compuesto sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, o uno de sus solvatos siendo Forma Mesilato IV, caracterizado porque proporciona:
(i)
un espectro infrarrojo de acuerdo con la Figura 10; y
(ii)
un espectro Raman de acuerdo con la Figura 11; y
(iii)
un modelo de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de acuerdo con la Tabla 1 o la Figura 12; y
(iv)
un espectro de RMN de C-13 de Estado Sólido de acuerdo con la Figura 13.
2. Un procedimiento para preparar la Forma IV de la sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, o uno de sus solvatos ("la Forma Mesilato IV ") de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, o una de sus sales, dispersa o disuelta en un disolvente, reacciona con una fuente de ion mesilato y en adelante, si se requiere, se prepara un solvato del mesilato resultante; y se recupera la Forma Mesilato IV o uno de sus solvatos.
3. Una composición farmacéutica que comprende sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona ("la Forma Mesilato IV ") o uno de sus solvatos, de acuerdo con la reivindicación 1 y uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptable.
4. Sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona ("la Forma Mesilato IV ") o uno de sus solvatos, de acuerdo con la reivindicación 1, para uso como una sustancia terapéutica activa.
5. El uso de sal de mesilato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona ("la Forma Mesilato IV ") o uno de sus solvatos, de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de las mismos.
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