ES2248385T3 - Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico. - Google Patents

Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabetico.

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ES2248385T3
ES2248385T3 ES01963256T ES01963256T ES2248385T3 ES 2248385 T3 ES2248385 T3 ES 2248385T3 ES 01963256 T ES01963256 T ES 01963256T ES 01963256 T ES01963256 T ES 01963256T ES 2248385 T3 ES2248385 T3 ES 2248385T3
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Andrew Simon Glaxosmithkline Craig
Michael GlaxoSmithKline MILLAN
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Abstract

Sal de etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2, 4-diona o un solvato del mismo.

Description

Un derivado de tiazolidinadiona y su uso como antidiabético.
Esta invención se refiere a un nuevo producto farmacéutico, a un procedimiento para la preparación del producto farmacéutico y al uso del producto farmacéutico en medicina.
La Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0.306.228, se refiere a determinados derivados de tiazolidinodiona descritos por presentar actividad hipoglucémica e hipolipidémica. El compuesto del Ejemplo 30 de la Patente Europea EP 0.306.228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (de ahora en adelante también referido como "Compuesto (I)").
En la Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO 94/05659, se describen determinadas sales de los compuestos de la Patente Europea EP 0.306.228. La sal preferida de la patente internacional WO 94/05659 es la sal de ácido maleico.
En cada una de las Patentes Internacionales WO 99/331093, WO 99/31094 y WO 99/31095 (todas de SmithKline Beecham PLC) se describen determinados hidratos de la sal de ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
Ahora se ha descubierto que el Compuesto (I) forma una nueva sal de etanosulfonato (de ahora en adelante también referida como el "Etanosulfonato") que es particularmente estable y por lo tanto es adecuado para preparación volumétrica y manipulación. El Etanosulfonato también muestra solubilidad acuosa particularmente buena y posee buenas propiedades de flujo global. El Etanosulfonato es por lo tanto sorprendentemente susceptible de elaboración a gran escala de productos farmacéuticos y especialmente de molienda a gran escala. La nueva sal se puede preparar por un procedimiento eficaz, económico y reproducible particularmente adecuado para preparación a gran escala.
El nuevo Etanosulfonato tiene también propiedades farmacéuticas útiles y en particular está indicado para ser útil en el tratamiento y/o la profilaxis de: diabetes sacarina, afecciones asociadas con diabetes sacarina y determinadas complicaciones de las mismas.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona sal de etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato de la misma.
En un aspecto favorecido, el Etanosulfonato proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.
En un aspecto favorecido, el Etanosulfonato proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
En un aspecto favorecido, el Etanosulfonato proporciona un modelo de difracción de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 1 o la Figura 3.
En un aspecto favorecido, el Etanosulfonato proporciona un espectro RMN de C-13de Estado Sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
En un aspecto preferido, la invención proporciona sal de etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, caracterizada por que proporciona:
(i)
un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la Figura 1; y
(ii)
un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 2; y
(iii)
un modelo de difracción de polvo de rayos X (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 1 o la Figura 3; y
(iv)
un espectro de RMN de C-13de Estado Sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
La presente invención incluye el Etanosulfonato o un solvato del mismo aislado en forma pura o cuando se mezcla con otros materiales.
Así en un aspecto se proporciona el Etanosulfonato o un solvato del mismo en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el Etanosulfonato o solvato del mismo en una forma purificada.
En aún un aspecto adicional se proporciona el Etanosulfonato o solvato del mismo en forma cristalina.
También, la invención proporciona el Etanosulfonato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, sólida, tal como una forma farmacéutica sólida, especialmente cuando se adapta para administración oral.
Por otra parte, la invención también proporciona el Etanosulfonato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma volumétrica, siendo tal forma particularmente capaz de ser molida. La invención por lo tanto también proporciona el Etanosulfonato o solvato del mismo en una forma molida.
Además, la invención proporciona el Etanosulfonato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma volumétrica, teniendo tal forma buenas propiedades de flujo, especialmente buenas propiedades de flujo global.
Un solvato adecuado es un hidrato.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar el Etanosulfonato o un solvato del mismo, caracterizado porque se hace reaccionar 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto (I)) o una sal de la misma; preferiblemente dispersada o disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente de ión etanosulfonato y después, si se requiere, se prepara un solvato del Etanosulfonato resultante y se recupera el Etanosulfonato o un solvato del mismo.
Adecuadamente, se utiliza el Compuesto (I) en la reacción, especialmente en forma protonada.
Adecuadamente, se utiliza una sal del Compuesto (I) en la reacción.
Preferiblemente el Compuesto (I) está presente en forma protonada.
Un disolvente de reacción adecuado es un alcanol, por ejemplo, propan-2-ol o un hidrocarburo, tal como tolueno, una cetona, tal como acetona, un éster, tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un nitrilo tal como acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o agua o un ácido orgánico tal como ácido acético o una mezcla de los mismos.
Convenientemente, la fuente de ión Etanosulfonato es ácido etanosulfónico. Se puede añadir el ácido etanosulfónico por sí mismo o en solución, por ejemplo en un alcohol inferior tal como: metanol, etanol o propan-2-ol o una mezcla de disolventes. Se proporciona una fuente alternativa de ión Etanosulfonato por una sal básica de ácido etanosulfónico, por ejemplo etanosulfonato de amonio o la sal de ácido etanosulfónico de una amina, por ejemplo etilamina o dietilamina.
La concentración de Compuesto (I) está preferiblemente en el intervalo 2 a 25% peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo 5 a 20%. La concentración de soluciones de ácido etanosulfónico están preferiblemente en el intervalo de 10 a 100% peso/volumen.
La reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura normal o a una temperatura elevada, por ejemplo 50-60ºC, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido.
Los solvatos, tales como los hidratos, del Etanosulfonato se preparan de acuerdo con procedimientos convencionales.
La recuperación del compuesto requerido generalmente comprende la cristalización a partir de un disolvente o mezcla de disolventes, apropiada, convenientemente el disolvente de reacción, normalmente ayudado por enfriamiento. Por ejemplo, el Etanosulfonato se puede cristalizar a partir de un alcohol tal como propan-2-ol. Se puede obtener un rendimiento mejorado de la sal por evaporación de algo o todo el disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida por enfriamiento controlado, opcionalmente por etapas. El control cuidadoso de la temperatura de precipitación y siembra se puede usar para mejorar la reproducibilidad de la forma producto.
También se puede iniciar la cristalización por siembra con cristales del Etanosulfonato o un solvato del mismo pero esto no es esencial.
El Compuesto (I) se prepara de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como los descritos en la Patente Europea EP 0.306.228 y la Patente Internacional WO 94/05659. Las descripciones de la Patente Europea EP 0.306.228 y la Patente Internacional WO 94/05659 se incorporan en la presente memoria por referencia.
El ácido etanosulfónico es un compuesto comercialmente disponible.
Cuando se usa en la presente memoria respecto a determinados compuestos, la terminología "buenas propiedades de flujo" se caracteriza adecuadamente por dicho compuesto con un coeficiente de Hausner menor que o igual que 1,5, especialmente menor que o igual que 1,25.
El "coeficiente de Hausner" es una terminología aceptada en la técnica.
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "profilaxis de afecciones asociadas con la diabetes sacarina" incluye el tratamiento de afecciones tales como: resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gravídica.
Diabetes sacarina quiere decir preferiblemente diabetes sacarina de Tipo II.
Las afecciones asociadas con la diabetes incluyen hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otras afeccionas asociadas con la diabetes incluyen: hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular, especialmente ateroesclerosis, determinados desórdenes alimenticios, en particular la regulación del apetito y la ingestión de alimentos en individuos que padecen desórdenes asociados con una alimentación deficiente, tales como la anorexia nerviosa y desórdenes asociados con una sobrealimentación, tales como obesidad y anorexia, bulimia. Las afecciones adicionales asociadas con la diabetes incluyen: síndrome de Stein-Leventhal y resistencia a la insulina inducida por esteroides.
Las complicaciones de las afecciones asociadas con la diabetes sacarina incluidas en la presente memoria incluyen: insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal asociada con el desarrollo de diabetes de Tipo II incluyendo: nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva e insuficiencia renal terminal.
Como se mencionó anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: La presente invención de acuerdo con esto proporciona el Etanosulfonato o un solvato del mismo para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más en particular, la presente invención proporciona el Etanosulfonato o un solvato del mismo para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de: diabetes sacarina, afecciones asociadas con diabetes sacarina y determinadas complicaciones de las mismas.
El Etanosulfonato o un solvato del mismo se puede administrar por sí mismo o preferiblemente, como una composición farmacéutica que comprenda también un portador farmacéuticamente aceptable. Los métodos adecuados para formular el Etanosulfonato o un solvato del mismo son generalmente los descritos para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con esto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el Etanosulfonato o un solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
El Etanosulfonato o un solvato del mismo se administra normalmente en forma farmacéutica unitaria.
El compuesto activo puede ser administrado por cualquier ruta adecuada, pero normalmente por las rutas oral o parenteral. Para dicho uso, normalmente se empleará el compuesto en forma de una composición farmacéutica en asociación con un portador, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se adaptan de manera adecuada para administración oral, parenteral o tópica y como tales pueden estar en la forma de: comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, tabletas, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables e infusibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables por vía oral, en particular las composiciones para forma oral, ya que son más convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral son presentadas normalmente en una dosis unitaria y contienen excipientes convencionales tales como: aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de formación de comprimidos, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para su uso incluyen: celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen: almidón, polivinilpirrolidona y derivados del almidón tales como glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, adecuados, incluyen laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezclado, carga, formación de comprimidos o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo por todas las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, dichas operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o se pueden presentar como un producto seco para preparación con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo: sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo: lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de nuez de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como: ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico, conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y si se desea agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias, fluidas, que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar bien suspendido o disuelto. Normalmente las soluciones parenterales se preparan disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando en filtro antes de cargarlas en un vial o ampolla adecuada y de sellarla. De manera ventajosa, también se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y retirar el agua a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto en que el compuesto activo se suspende en el vehículo en lugar de ser disuelto y esterilizado por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, se incluye un tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica común, las composiciones normalmente estarán acompañadas de instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico dado.
Las composiciones se formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Como se utiliza en la presente memoria, la terminología "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, la terminología "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento y/o la profilaxis de: diabetes sacarina, afecciones asociadas con diabetes sacarina y determinadas complicaciones de las mismas, en un mamífero humano o no humano, que comprende administrar una cantidad no tóxica, eficaz, de Etanosulfonato o un solvato del mismo a un mamífero humano o no humano con necesidad de la misma.
Convenientemente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica definida anteriormente y esto forma un aspecto particular de la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de Etanosulfonato o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes sacarina; afecciones asociadas con la diabetes sacarina y determinadas complicaciones de las mismas.
En el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes sacarina, las afecciones asociadas con la diabetes sacarina y ciertas complicaciones de las mismas, se puede tomar el Etanosulfonato o un solvato del mismo, en cantidades de manera que se proporcione Compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en la Patente Europea EP 0.306.228, la Patente Internacional WO 94/05659 o la Patente Internacional WO 98/55122.
En los tratamientos mencionados anteriormente no se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplos Ejemplo 1 Etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió ácido etanosulfónico (0,68 ml) a una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) en propan-2-ol (90 ml) a 50ºC. La mezcla agitada se mantuvo a 50ºC hasta que se observó una solución clara y después se enfrió a 21ºC, durante aproximadamente 1 hora. El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (10 ml) y se secó durante 16 horas a vacío para dar etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona como un sólido cristalino, blanco (3,3 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): consecuente con etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona.
Ejemplo 2 Etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se calentó una suspensión agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (20,0 g) en propan-2-ol (200 ml), a 60ºC, antes de añadir ácido etanosulfónico (4,57 ml). La mezcla se mantuvo a 60ºC hasta que se observó una solución clara. Después se enfrió la mezcla agitada a 21ºC, durante aproximadamente una hora. El producto blanco se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (2 x 30 ml) y se secó a vacío durante 16 horas para dar etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona como un sólido cristalino, blanco (24,0 g).
Datos de caracterización registrados para el producto del Ejemplo 1
El espectro de absorción de infrarrojos de una dispersión de aceite mineral del producto se obtuvo utilizando un espectrómetro Nicolet 710 FT-IR a resolución de 2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3.117, 2.772, 1.750, 1.704, 1.647, 1.616, 1.586, 1.549, 1.514, 1.458, 1.419, 1.335, 1.313, 1.241, 1.218, 1.185, 1.146, 1.078, 1.059, 1.041, 1.023, 1.006, 907, 841, 820, 779, 758, 740, 715, 664, 576, 520, 506 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Spectrum One FT-IR de Perkin-Elmer, equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a: 3.122, 3.000, 2.771, 1.749, 1.699, 1.647, 1.612, 1.587, 1.550, 1.514, 1.480, 1.458, 1.419, 1.386, 1.334, 1.313, 1.240, 1.216, 1.185, 1.141, 1.079, 1.058, 1.021, 1.006, 907, 840, 820, 779, 757, 739, 714, 663 cm^{-1}.
El espectro Raman del Etanosulfonato (Figura 2) se registró con la muestra en un vial de vidrio usando un espectrómetro FT-Raman 2000R de Perkin-Elmer, a resolución de 4 cm^{-1} con excitación, a partir de un láser Nd:YAG (1.064 nm) con una salida de energía de 400 mW. Se observaron bandas a: 3.109, 3.067, 2.928, 1.749, 1.699, 1.613,1.548, 1.451, 1.420, 1.391, 1.337, 1.318, 1.287, 1.263, 1.211, 1.185, 1.143, 1.082, 1.042, 987, 919, 828, 780, 744, 667, 636, 620, 601, 576, 520, 470, 417, 387, 337, 292, 225 cm^{-1}.
El modelo de difractograma de polvo de rayos X del producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo de partida: 2.0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Paso progresivo: 0,02 º2\theta, Tiempo por etapa: 2,5 segundos. Los ángulos característicos de XRPD y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 1.
TABLA 1
Ángulo Intensidad Rel.
2-Theta º %
6,2 4,1
9,1 9
10,6 8,1
11,3 1,7
11,7 6
12,4 4,3
13,1 27
14,3 4,3
14,9 3,2
16,0 13,6
16,6 92,1
17,4 4,5
18,2 9,2
TABLA 1 (continuación)
Ángulo Intensidad Rel.
2-Theta º %
18,7 36,7
19,7 8,4
20,2 6,5
20,9 19,9
21,6 56,8
22,4 100
23,8 7,1
24,0 7,4
25,2 6,6
25,6 8,3
26,0 5,8
26,7 17,5
27,3 13,8
28,0 7,6
28,9 9,8
29,4 12,2
29,6 11,7
29,9 9,9
30,6 7,8
31,1 6,8
31,6 14,2
32,2 10,7
32,6 17,9
33,8 9,1
34,5 5,2
El espectro RMN de estado sólido del producto (Figura 4) se registró en un instrumento AMX360 de Bruker funcionando a 90,55 MHz: El sólido se comprimió en un rotor MAZ de zirconia, de 4 mm, equipado con una caperuza Kel-F y el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro MAS de C-13 se adquirió por polarización cruzada de protones acoplados de Hartmann-Hahn (tiempo de contacto CP de 3 ms, tiempo de repetición de 15 s) y se desacoplaron los protones durante la adquisición usando una secuencia de material compuesto modulador de fase de dos pulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se refirieron externamente a la señal de glicina del carboxilato a 176,4 ppm en relación con TMS y se observaron a: 11,1; 36,1; 38,5; 46,5; 48,9; 56,1; 66,2; 111,7; 114,9; 119,2; 129,9, 131,1; 134,1; 140,5; 142,4; 153,4; 157,2; 171,8; 176,1 ppm.
Propiedades del Etanosulfonato, registradas para el producto del Ejemplo 2 Estabilidad de Estado Sólido del Etanosulfonato
La estabilidad del estado sólido del fármaco se determinó por almacenamiento de aproximadamente 1,0 g del material en una botella de vidrio a: a) 40ºC /Humedad Relativa (HR) del 75%, exposición abierto durante 1 mes y b) a 50ºC, cerrado, durante 1 mes. El material se examinó por HPLC para determinar el contenido final y los productos de degradación en ambos casos.
a)
40ºC/HR del 75%: No se observa degradación significativa (examen por HPLC 99% del valor inicial).
b)
50ºC: No se observa degradación significativa (examen por HPLC 100% del valor inicial).
Solubilidad del Etanosulfonato
La solubilidad del material se determinó por adición de agua en alícuotas de 1 a 1.000 ml a aproximadamente 100 mg de fármaco hasta que el polvo se hubo disuelto. La solubilidad visual se confirmó por un examen HPLC de una solución saturada. Solubilidad: > 100 mg/ml.
Propiedades de Flujo del Etanosulfonato
La proporción entre la densidad volumétrica y la densidad volumétrica derivada (coeficiente de Hausner) del Etanosulfonato se determinó usando métodos clásicos ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", autor M. Aulton 1.988, publicado por Churchill Livingstone).
Coeficiente de Hausner: 1,1.

Claims (9)

1. Sal de etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en forma purificada.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma farmacéutica sólida.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma farmacéuticamente aceptable, capaz de ser molido o en forma molida.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma farmacéuticamente aceptable y teniendo buenas propiedades de flujo.
6. Un procedimiento para preparar el etanosulfonato o un solvato del mismo, caracterizado porque se hace reaccionar 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona o una sal de la misma, preferiblemente dispersada o disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente de ión etanosulfonato y después, si se requiere, se prepara un solvato del Etanosulfonato resultante y se recupera el Etanosulfonato o un solvato del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo, para uso como una sustancia terapéutica activa.
9. Un uso de etanosulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes sacarina, afecciones asociadas con la diabetes sacarina y determinadas complicaciones de las mismas.
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