CN1310912C - 5－[4－[2－(n－甲基－n－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮甲磺酸盐 - Google Patents

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Abstract

化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐或其溶剂合物；制备该化合物的方法和包含该化合物的组合物；以及该化合物在药物中的应用。

Description

5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基] 苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐
本发明涉及一种新型药物、该药物的制备方法及其在医药中的应用。
EP-A-0 30 6228涉及已公开的、具有降低血糖和血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP-A-0 306 228的实施例30的化合物为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中称为“化合物(I)”)。
WO 94/05659公开了EP-A-0 306 228中某些化合物的盐。WO94/05659中优选的盐为马来酸盐。其中提及甲磺酸为有潜力的抗衡离子，但是对甲磺酸盐的制备没有例证。
我们已制备出化合物(I)的甲磺酸盐，并对其进行了表征，结果发现形成了甲磺酸盐的一种新的形式，该产物特别稳定，因而适合批量制备和操作。同时所述甲磺酸盐的熔点高，表现出特别好的水溶性和良好的整体流动性。因此所述甲磺酸盐令人惊讶地适合大规模制药工艺，尤其是大规模的粉碎。
所述新型盐可通过高效和经济的方法制备，尤其适合大规模制备。
同时所述新型甲磺酸盐具有有用的药学特性，特别是可有效地用于糖尿病、糖尿病相关症状及其某些并发症的治疗和/或预防。
因此，本发明提供了5-[4-[2-(甲基-2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐，或其溶剂合物。
已发现甲磺酸盐以多于一种新型多晶型物的形式存在。本发明涉及所有这些形式，不论是纯的多晶型物或者是和其他物质，如另一种多晶型物的混合物。在本文中将甲磺酸盐的新型多晶型物标记为晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV。所述各晶型在本文中都可被适合地称作甲磺酸盐。
相应地，本发明提供的甲磺酸盐或者其溶剂合物至少由以下一种表征方法提供的数据进行特征：红外光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射光谱或核磁共振波谱和熔点数据，包括在文中提供的部分谱图数据。
在另一方面，本发明提供了甲磺酸盐晶型I，或其溶剂合物。
在另一方面，本发明提供了甲磺酸盐晶型II，或其溶剂合物。
在另一方面，本发明提供了甲磺酸盐晶型III，或其溶剂合物。
在一个优选方面，本发明提供了甲磺酸盐晶型IV，或其溶剂合物。
在一个特别的方面，本发明提供了5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(晶型I)，其特征在于：
(i)红外光谱包含在大约1515、670、606cm-1的峰值；和/或
(ii)拉曼光谱包含在大约887、671cm-1的峰值；和/或
(iii)X射线粉末衍射(XRPD)图包含在大约174、19.6、20.0、28.5°2θ的峰值。
根据回收甲磺酸盐所用的溶剂，可得到甲磺酸盐的溶剂合物，此类溶剂合物为本发明的一个有益的方面。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的红外光谱基本上与图1一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的拉曼光谱基本上与图2一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的X射线粉末衍射图基本上与表1或图3的一致。
在一个特别的方面，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(晶型II)，其特征在于：
(i)红外光谱包含在大约674、609cm-1的峰值；和/或
(ii)拉曼光谱包含在大约883、609cm-1的峰值；和/或
(iii)X射线粉末衍射(XRPD)图包含在大约20.2、28.0、28.8、29.5°2θ的峰值。
根据回收甲磺酸盐所用的溶剂，可得到甲磺酸盐的溶剂合物，此类溶剂合物为本发明的一个有益的方面。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的红外光谱基本上与图4一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的拉曼光谱基本上与图5一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的X射线粉末衍射图(XRPD)基本上与表2或图6一致。
在一个特别的方面，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(晶型III)，其特征在于：
(i)红外光谱包含在大约1206、603、559、545cm-1的峰值；和/或
(ii)拉曼光谱包含在大约1205、1179、657、557cm-1的峰值；和/或
(iii)X射线粉末衍射(XRPD)图包含在大约7.7、14.8、15.4、16.9、32.9°2θ的峰值。
根据回收甲磺酸盐所用的溶剂，可得到甲磺酸盐的溶剂合物，此类溶剂合物为本发明的一个有益的方面。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的红外光谱基本上与图7一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的拉曼光谱基本上与图8一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的X射线粉末衍射图(XRPD)基本上与表3或图9一致。
在一个特别的方面，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(晶型IV)，其特征在于：
(i)红外光谱包含在大约1549、759、600cm-1的峰值；和/或
(ii)拉曼光谱包含在大约1338、1183、990、552cm-1的峰值；和/或
(iii)X射线粉末衍射(XRPD)图包含在大约6.2、11.9、15.9、19.8、22.7°2θ的峰值。
根据回收甲磺酸盐所用的溶剂，可得到甲磺酸盐的溶剂合物，此类溶剂合物为本发明的一个有益的方面。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的红外光谱基本上与图10一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的拉曼光谱基本上与图11一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的X射线粉末衍射图(XRPD)基本上与表4或图12一致。
在一个有益的方面，所述甲磺酸盐的固体13C NMR谱图基本上与图13一致。
在另一个有益的方面，所述甲磺酸盐晶型IV的熔点范围为142-152℃，例如148.9-150.3℃。
在最优选方面，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(晶型IV)，其特征在于：
(i)红外光谱基本上与图10一致；和
(ii)拉曼光谱基本上与图11一致；和
(iii)X射线粉末衍射(XRPD)图基本上与表4或图12一致；和
(iv)固体13C NMR谱图基本上与图13一致。
本发明包含经分离的纯的或和其他物质混合的甲磺酸盐或其溶剂合物。
因此，本发明一方面提供了经分离的甲磺酸盐或其溶剂合物。
本发明另一方面提供了纯的甲磺酸盐或其溶剂合物。
本发明另一方面提供了结晶形式的甲磺酸盐或其溶剂合物。
本发明还提供了固体药学可接受形式，如固体剂型，特别是适用于口服给药形式的甲磺酸盐或其溶剂合物。
另外，本发明还提供了药学可接受形式，特别是松散形式(这种形式特别适合研磨)的甲磺酸盐或其溶剂合物。本发明还提供了研磨形式的甲磺酸盐或其溶剂合物。
此外，本发明提供了药学可接受形式，特别是以松散形式(这种形式具有良好的流动特性，特别是良好的整体流动特性)的甲磺酸盐或其溶剂合物。
适合的溶剂合物为药学可接受的溶剂合物，例如水合物。
本发明还提供了制备甲磺酸盐或其溶剂合物的方法，其特征在于将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其盐(优选分散或溶解在合适的溶剂中)和甲磺酸根离子的合适来源反应，随后(如果需要的话)制备所得到的甲磺酸盐的溶剂合物；并且回收甲磺酸盐或其溶剂合物。
甲磺酸根离子的来源可方便地为甲磺酸。优选甲磺酸以液体或溶液的形式加入。
适合的溶剂包括例如水，醚如四氢呋喃，酮如丙酮，低级醇如甲醇、乙醇或2-丙醇，或混合溶剂。其他合适的溶剂包括甲苯、乙腈、乙酸乙酯或乙醚。如上指出，合适的溶剂还包括以上各种溶剂的混合物。
甲磺酸根离子的一个可替代的来源为合适的甲磺酸的可溶性碱盐，例如甲磺酸铵，或甲磺酸的胺盐，例如乙胺或二乙胺盐。
化合物(I)的浓度优选为2-50％重量/体积，更优选5-20％。甲磺酸溶液的浓度优选为5-150％重量/体积。
虽然可以使用任何能得到所需产物的方便的温度，但反应通常在室温或高温例如50-60℃，或在溶剂的回流温度下进行。
甲磺酸盐的溶剂合物例如水合物可以使用任何常规的方法制备。
所需化合物的回收通常包括从合适的溶剂(方便地可为反应溶剂)中结晶，通常借助于冷却来进行。例如，甲磺酸盐可从醚例如四氢呋喃、腈例如乙腈、酯例如乙酸乙酯或低级醇如2-丙醇中结晶。可通过蒸发部分或全部溶剂或通过在高温下结晶，然后控制冷却，任选分步进行来提高盐的收率。仔细控制沉淀温度和放入晶种可以提高产物形式的重现性。
也可以通过加入甲磺酸盐的晶体，特别是甲磺酸盐晶型IV或其水合物来诱导结晶，但是这并不是不可或缺的，虽然其对于达到产物形式的一致性是优选的。
化合物(I)根据已知的方法制备，例如在EP-A-0 306 228和WO94/05659所公开的方法制备。EP-A-0 306 228和WO 94/05659公开的内容通过引用结合到本文中来。
甲磺酸为商业可得的化合物。
在本文中使用的术语“T起始”一般由示差扫描量热法测定，并且在本领域中，比如在Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniquesand Applications(药物热分析-技术和应用，Ford and Timmins，1989)中定义为“转变前基线与转变峰前沿的外推直线交叉点处的温度”。
本文所用的对于某些化合物的术语“良好的流动特性”相应地表示该化合物具有小于或等于1.5，特别是小于或等于1.25的Hausner比率。
“Hausner比率”为本领域所接受的术语。
在此所用的术语“预防与糖尿病有关的疾病”包括治疗诸如胰岛素抗性、受损的葡萄糖耐受性、高胰岛素血症和妊娠糖尿病的疾病。
糖尿病优选指II型糖尿病。
与糖尿病有关的疾病包括高血糖和胰岛素抗性，特别是获得性胰岛素抗性和肥胖症。与糖尿病有关的其它疾病包括高血压、心血管疾病(尤其是动脉粥样硬化)、某些饮食紊乱(尤其是患有与饮食过少有关的疾病如神经性厌食症和与饮食过多有关的疾病如肥胖症和神经性贪食症的患者的食欲和食物摄入调节)。与糖尿病有关的其它疾病包括多囊卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性。
与糖尿病有关的疾病的并发症在此包括肾病、尤其是与II型糖尿病的发展有关的肾病包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾变病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。
如上所述，本发明化合物具有治疗特性。因而本发明提供了用作活性治疗物质的甲磺酸盐或其溶剂合物。
更具体地说，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的甲磺酸盐或其溶剂合物。
所述甲磺酸盐或其溶剂合物可以以其本身或优选作为还含有药学上可接受的载体的药物组合物给予。配制所述甲磺酸盐或其溶剂合物的合适方法一般如上述公开的文献对化合物(I)公开的内容进行。
因此，本发明还提供包含甲磺酸盐或其溶剂合物及其药学上可接受的载体的药物组合物。
所述甲磺酸盐或其溶剂合物通常以单位剂型给予。
活性化合物可以经任何合适的途径给予，但通常经口服或胃肠外途径给予。为此种使用，该化合物通常以与药用载体、稀释剂和/或赋形剂一起的药物组合物的形式使用，尽管该组合物的准确形式自然取决于给药方式。
组合物通过混合制备并适宜用于口服、胃肠外或局部给予，这样可以为片剂、胶囊剂、口服液制剂、散剂、颗粒剂、糖锭、锭剂、可重新配制粉末、可注射和可输注溶液或悬浮液、栓剂和透皮装置。优选可口服给予的组合物，特别是成形的口服组合物，因为它们对于普通使用更为方便。
用于口服给药的片剂和胶囊通常以单位剂量存在，并含有常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。根据本领域熟知的方法可对片剂进行包衣。
使用的合适填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似的物质。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。合适的药学上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
通过混合、填充、压片等常规方法可以制备固体口服组合物。重复混合操作可用于使活性剂充分分布于使用大量填充剂的这些组合物中。这样的操作在本领域中当然是常规的。
口服液体制剂可以为，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或可以作为使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干产物存在。此类液体制剂可含有常规的添加剂如悬浮剂，例如，山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(它可包括食用油)如杏仁油、分级椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸的甲酯或丙酯，如果需要，还可含有常规的调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，可配制为含有本发明化合物和无菌溶媒的液体单位剂量形式。根据溶媒和浓度，所述化合物可以被悬浮或溶解。胃肠外溶液通常通过将活性化合物溶解于溶媒中并过滤灭菌，然后填充至合适的管制瓶或安瓿中并密封来制备。为有利，辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶于溶媒中。为增加稳定性，所述组合物可在填充入管制瓶并真空除去水份后进行冷冻。
胃肠外悬浮液可用基本相同的方式制备，但活性化合物是悬浮而非溶解于溶媒中，并在悬浮于无菌溶媒之前经接触环氧乙烷而灭菌。表面活性剂或润湿剂可有利地包括在组合物中，以促使活性化合物的均匀分布。
按照常规做法，该组合物一般附有用于涉及医学治疗的书写或印刷的使用说明书。
如在此所用的术语“药学上可接受的”包括人和兽医使用的化合物、组合物和组分：例如，术语“药学上可接受的盐”包括兽医可接受的盐。
本发明还提供在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的方法，该方法包括给予有此需要的人或非人哺乳动物有效、无毒量的甲磺酸盐或其溶剂合物。
所述组合物采用常规的方法配制，例如那些在标准的参考书中公开的方法，例如英国和美国药典，Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Complete DrugReference(London，The Pharmaceutical Press)和Harry’sCometicology(Leonard Hill Books)。
活性成分可以方便地作为上述的药物组合物给予，这形成本发明的具体方面。
在另一方面，本发明提供甲磺酸盐或其溶剂合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的药物中的用途。
在糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的治疗和/或预防中，甲磺酸盐或其溶剂合物可以能够提供合适剂量的化合物(I)的量使用，如在EP-A-0 306 228，WO 94/05659或WO 98/55122中所描述的量使用。
本发明化合物在上述治疗中未表现有不利的毒性作用。
下列制剂和实施例对本发明作出举例说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型I
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(4.7g)和丙酮(180ml)的混合液加热回流得到透明溶液。加入甲磺酸(O.83ml)在丙酮(10ml)中的溶液，将混合物冷却至21℃。在21℃下在一个密闭的容器中静置5天，过滤得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶体。
实施例2
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型I
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(4.4g)和甲苯(35ml)的混合物加热回流直到观察到形成透明溶液。将溶液冷却至90℃并加入用实施例1的方法制备的5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶种，然后立即加入甲磺酸(0.8ml)。混合物冷却至21℃并经声波处理5分钟，并保持在21℃下直至结晶完全。再次用声波将混合物处理5分钟，过滤收集产物并真空干燥5小时，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐(4.4g)。
1H-HMR(d6-DMSO)：和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐一致。
熔点：119-125℃
甲磺酸盐晶型I(实施例2的产物)的表征数据
使用Nicolet 710FT-IR光谱仪在2cm-1分辨率下得到产物的矿物油分散体的红外吸收光谱图(图1)。数据以1cm-1为间隔。在以下位置可以看到吸收带：2925，2853，2770，1747，1697，1636，1610，1545，1515，1466，1413，1377，1330，1312，1286，1260，1241，1214，1180，1150，1091，1069，1040，1003，982，933，887，828，768，715，670，617，606，549，526，509cm-1。
使用装备有通用衰减全反射附加装置的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR红外光谱仪记录固体产物的红外光谱。在以下位置可观察到吸收带：2958，2771，1747，1696，1636，1610，1545，1515，1467，1438，1413，1385，1312，1286，1241，1214，1180，1149，1091，1069，1039，1003，982，933，887，827，767，736，715，669cm-1。
使用分辨率为4cm-1，从Nd:YAG激光(1064nm)激发，输出功率为400mW的Perkin-Elmer 2000R FT-Raman色谱仪得到装在玻璃管瓶中的产物的拉曼光谱(图2)。在以下位置可观察到吸收带：3105，3070，3015，2937，1747，1613，1547，1468，1448，1425，1386，1332，1302，1287，1264，1248，1212，1186，1157，1037，982，955，934，887，849，825，774，739，721，671，638，607，548，510，475，442，421，400，383，341，299，216cm-1。
产物的X射线粉末衍射图(图3)使用以下条件记录：管电极：铜，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角35.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步的时间：2.5秒。特征的XRPD角度和相对强度记录在表1中。
        表1
  角度   相对强度
  2-θ°   ％
  4.6   2.4
  9.3   16.8
  11.4   1.8
  14.0   3.3
  16.8   7.0
  17.4   11.6
  18.1   24.8
  18.5   50.7
  18.8   33.7
  19.2   28.0
  19.6   10.3
  20.0   11.1
  20.7   100.0
  21.0   41.9
  21.8   35.6
  22.5   32.7
  23.2   36.2
  23.5   32.0
  24.0   13.9
  24.4   11.6
  24.7   10.7
  25.6   31.6
  26.3   15.5
  26.7   22.0
  27.2   17.9
  27.6   8.6
  28.5   17.5
  29.2   24.8
  29.8   21.2
  30.3   16.4
  31.2   11.2
  32.4   14.1
  32.8   18.5
  33.3   11.0
  34.4   11.7
甲磺酸盐晶型I(实施例1的产物)的性质。
甲磺酸盐的溶解度
所述物质的溶解度通过在大约15mg的药物中等份地加入0.1-1ml水直到粉末完全溶解来测定。
溶解度：＞100mg/ml。
实施例3
5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型II
在通入氮气并搅拌下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(5.0g)和2-丙醇(70ml)的混合物加热至70℃。往该搅拌着的混合物中加入甲磺酸(1.5g)的2-丙醇(5ml)溶液，并将温度升高至75℃。继续搅拌30分钟得到透明溶液。在一小时内将溶液冷却至30℃并加入实施例2的产物作为晶种。将所述混合物加热至55℃并在该温度下搅拌90分钟，然后冷却至21℃。过滤收集产物，用2-丙醇(20ml)洗涤并真空干燥5小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(5.95g)。
1H-HMR(d6-DMSO)：和5-[4-[2-(N-甲基N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐一致。
熔点：115-120℃
实施例3的产物的特征数据
使用Nicolet 710FT-IR光谱仪在2cm-1分辨率下得到产物的矿物油分散体的红外吸收光谱图(图4)。数据以1cm-1为间隔。在以下位置可以看到吸收带：1749，1695，1636，1610，1544，1512，1413，1331，1311，1286，1260，1224，1179，1149，1091，1068，1039，1003，994，934，883，825，769，740，716，674，617，609，592，550，524和509cm-1。
使用装备有通用衰减全反射附加装置的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR红外光谱仪记录固体产物的红外光谱。在以下位置可观察到吸收带：2768，1748，1686，1636，1609，1545，1512，1477，1414，1312，1214，1179，1148，1092，1068，1039，1004，934，883，826，768，716，673cm-1。
使用分辨率为4cm-l，从Nd:YAG激光器(1064nm)激发，输出功率为400mW的Perkin-Elmer 2000R FT-Raman色谱仪得到装在玻璃管瓶中的产物的拉曼光谱(图5)。在以下位置可观察到吸收带：3104，3068，3016，2938，1749，1611，1582，1547，1467，1448，1424，1387，1331，1300，1287，1264，1245，1212，1185，1156，1067，1037，983，955，883，850，824，777，759，740，721，674，638，609，549，533，508，476，444，401，342，299，215cm-1。
产物的X射线粉末衍射图(图6)使用以下条件记录：管电极：铜，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角35.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步的时间：2.5秒。特征的XRPD角度和相对强度记录在表2中。
           表2
  角度   相对强度
  2-θ°   ％
  4.6   1.2
  9.2   14.2
  11.3   2.7
  13.8   3.6
  17.1   5
  18.0   23.2
  18.4   24.2
  18.7   34.1
  19.3   45.8
  20.2   11.7
  21.0   100
  21.4   22.9
  22.2   10.2
  22.6   27.3
  23.2   24
  23.5   22.8
  24.0   10.4
  24.4   12.2
  25.1   10.4
  25.5   23.5
  25.9   12.1
  26.3   9.4
  26.8   12.2
  27.2   17.4
  27.5   8.4
  28.0   11.1
  28.8   15.4
  29.0   16.2
  29.5   15.9
  30.1   7.3
  30.4   7.1
  31.1   8.2
  32.4   8.6
  32.7   12.2
  33.2   10.1
  34.0   9.6
  34.4   9.8
甲磺酸盐晶型II(实施例3的产物)的性质
甲磺酸盐的溶解度
所述物质的溶解度通过在大约100mg的药物中等份地加入0.5-1ml水直到粉末完全溶解来测定。
溶解度：＞100mg/ml。
实施例4
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型III
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(15g)在丙酮(230ml)中的溶液搅拌并加热回流30分钟得到透明溶液。加入甲磺酸(4.0g)，所得混合物在搅拌下回流5分钟，然后冷却至40℃并搅拌直到观察到结晶。冷却到21℃后，过滤收集产物并在21℃下真空干燥得到5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(17.3g)。
1H-HMR(d6-DMSO)：和5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐一致。
熔点：113-120℃
实施例5
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型III
将甲磺酸(1.69g)加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(6.0g)和乙醇(50ml)的悬浮液中，搅拌所得混合物并加热得到透明的溶液。加入乙醚(50ml)，将所得混合物加热至回流，然后在一小时内冷却至21℃。过滤收集产物，用乙醚(50ml)洗涤并在21℃下真空干燥2小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(6.40g)。
甲磺酸盐晶型III(实施例4的产物)的特征数据
使用Nicolet 710FT-IR光谱仪在2cm-1分辨率下得到产物的矿物油分散体的红外吸收光谱图(图7)。数据以1cm-1为间隔。在以下位置可以看到吸收带：3113，2926，2853，2761，1747，1693，1647，1610，1546，1511，1466，1418，1332，1304，1260，1238，1206，1185，1157，1097，1040，1027，1010，983，902，819，773，739，722，713，655，618，603，559，545，521，507cm-1。
使用装备有通用衰减全反射附加装置的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR红外光谱仪记录固体产物的红外光谱。在以下位置可观察到吸收带：2918，2754，1747，1692，1646，1610，1546，1511，1468，1439，1416，1332，1303，1258，1237，1205，1182，1155，1039，982，902，819，772，739，712，668，654cm-1。
使用分辨率为4cm-l，从Nd:YAG激光器(1064nm)激发，输出功率为400mW的Perkin-Elmer 2000R FT-Raman色谱仪得到装在玻璃管瓶中的产物的拉曼光谱(图8)。在以下位置可观察到吸收带：3099，3008，2935，1747，1610，1546，1441，1386，1332，1266，1205，1179，1079，1042，985，920，820，776，740，657，636，618，603，557，544，522，469，407，392，339，226cm-1。
产物的X射线粉末衍射图(图9)使用以下条件记录：管电极：铜，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角35.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步的时间：2.5秒。特征的XRPD角度和相对强度记录在表3中。
             表3
  角度   相对强度
  2-θ°
  4.5   9.4
  7.7   16.1
  10.9   21.4
  12.5   4.7
  13.3   38.6
  14.6   6.2
  14.8   7.9
  15.4   9
  16.9   100
  17.2   57
  17.9   46.9
  18.2   17.8
  18.7   10.3
  18.9   8.6
  20.4   8.2
  20.9   9.3
  22.1   18.9
  22.5   34
  22.7   42.6
  23.2   38.3
  23.5   36.1
  24.7   28.3
  25.6   16.2
  25.9   24.6
  26.2   36.3
  26.8   15.1
  27.8   16.6
  29.1   16.8
  29.8   16.6
  30.5   12.2
  31.1   9.1
  31.7   11
  32.0   14
  32.9   11.4
  34.0   9
  34.5   13.2
甲磺酸盐晶型III(实施例4的产物)的性质
甲磺酸盐的溶解度
所述物质的溶解度通过在大约100mg的药物中等份地加入0.5-1ml水直到粉末完全溶解来测定。
溶解度：＞100mg/ml。
实施例6
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺
酸盐晶型IV
将5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液搅拌并加热至50℃。加入甲磺酸(0.54ml)，将所得混合物加热至回流，并加入实施例2的产物作为晶种。混合物在搅拌下在大约一小时内冷却至21℃，过滤收集产物，真空干燥得到5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(3.32g)。
1H-HMR(d6-DMSO)：和5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐一致。
熔点：145.8℃
实施例7
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV
在21℃下往搅拌着的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(12.0g)的乙醇(100ml)溶液中加入甲磺酸(2.3ml)。将所得反应混合物加热回流30分钟，然后冷却至21℃。加入乙醚(100ml)，将反应物加热回流一小时，然后冷却至21℃。反应物加热至回流，加入乙醚(50ml)，搅拌30分钟，在大约一小时内冷却至21℃，然后在21℃下搅拌16小时。过滤收集产物，真空干燥得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(14.8g)。
实施例8
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV
在21℃下将甲磺酸(0.55g)的四氢呋喃(10ml)溶液加入搅拌着的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2.50g)的四氢呋喃(50ml)溶液中。将所得混合物搅拌5分钟，然后在4℃下冷却16小时。过滤收集产物，用四氢呋喃(10ml)洗涤，在21℃下真空干燥3小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(2.95g)。
实施例9
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)的乙腈(60ml)悬浮液加热至60℃。加入甲磺酸(0.54ml)，将所得混合物在60℃下搅拌得到透明溶液。冷却至21℃，减压蒸发溶剂，将2-丙醇(20ml)加入到剩余物中，将所得混合物在21℃下搅拌得到白色的悬浮液。过滤收集产物，用2-丙醇洗涤，真空干燥5小时得到5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(3.37g)。
实施例10
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV
往5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(3.0g)和乙酸乙酯(60ml)的混合物中加入甲磺酸(0.54ml)，将反应混合物搅拌并加热至回流得到悬浮液。冷却到21℃后，过滤收集产物，用乙酸乙酯(10ml)洗涤，真空干燥16小时得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(3.73g)。
实施例11
5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV
将5-[4-[2-(N)-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(12.0g)和2-丙醇(360ml)的混合物搅拌并加热回流10分钟，得到透明的溶液。加入甲磺酸(4.04ml)，在搅拌下将反应混合物冷却至75℃，用实施例6的产物作为晶种，然后在大约1小时内冷却至21℃。过滤收集产物，用2-丙醇(50ml)洗涤，然后真空干燥16小时，得到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐的白色晶体(13.8g)。
甲磺酸盐晶型IV(实施例6的产物)的特征数据
使用Nicolet 710FT-IR光谱仪在2cm-1分辨率下得到产物的矿物油分散体的红外吸收光谱图(图10)。数据以1cm-1为间隔。在以下位置可以看到吸收带：3115，2926，2854，2771，1747，1702，1646，1617，1586，1549，1512，1459，1423，1377，1336，1314，1303，1243，1155，1109，1040，1008，911，830，816，775，759，736，714，662，620，600，552，531，505cm-1。
使用装备有通用衰减全反射附加装置的Perkin-Elmer SpectrumOne FT-IR红外光谱仪记录固体产物的红外光谱。在以下位置可观察到吸收带：2771，1747，1698，1646，1613，1587，1550，1512，1478，1451，1422，1388，1335，1314，1239，1153，1110，1032，1008，963，911，829，816，774，758，736，713，660cm-1。
使用分辨率为4cm-1，从Nd:YAG激光器(1064nm)激发，输出功率为400mW的Perkin-Elmer 2000R FT-Raman色谱仪得到装在玻璃管瓶中的产物的拉曼光谱(图11)。在以下位置可观察到吸收带：3107，3063，3007，2933，1748，1700，1613，1587，1549，1452，1422，1389，1338，1313，1289，1264，1248，1209，1183，1150，1112，1084，1042，1010，990，963，916，840，776，741，720，665，636，620，601，552，529，498，469，430，412，399，389，344，337，298，263，228cm-1。
产物的X射线粉末衍射图(图12)使用以下条件记录：管电极：铜，发生器电压：40kV，发生器电流：40mA，起始角：2.0°2θ，终止角35.0°2θ，步长：0.02°2θ，每步的时间：2.5秒。特征的XRPD角度和相对强度记录在表2中。
        表4
  角度   相对强度
  2-θ°   ％
  6.2   3.2
  9.2   12.1
  10.8   10.9
  11.4   4.2
  11.9   9.7
  12.4   8.2
  13.3   34
  14.5   4.7
  15.0   2.5
  15.9   7.9
  16.8   100
  17.6   2.3
  18.4   11.3
  18.6   43.8
  19.0   3.5
  19.8   12.1
  20.3   7.5
  21.2   32.2
  21.6   33.6
  21.9   21.1
  22.1   14
  22.4   30.1
  22.7   80.2
  23.0   24.8
  23.9   4.7
  24.5   8.8
  25.0   4.8
  25.6   7.5
  26.1   8.9
  26.6   19.1
  27.1   7.1
  27.6   7.8
  28.0   21
  29.3   5.3
  29.9   14.6
  30.3   5.9
  31.4   12.6
  31.6   6.5
  32.1   11.2
  33.1   10
  33.4   3
所述产物的固态核磁共振谱图(图13)在一个于90.55MHz下工作的Bruker AMX360仪器上进行记录：将固体填入4mm的配有Kel-F帽的氧化锆MAS转子中，转子以大约10kHz的速度旋转。通过从Hartmann-Hahn匹配的质子的交叉极化(CP接触时间3ms，重复时间15s)得到13C MAS谱图，在采集过程中使用一个双脉冲相调制(TPPM)复合次序将质子去耦。化学位移以相对于四甲基硅烷的、在176.4ppm下的甘氨酸试样的羧酸盐信号作为参比，并观察到以下位置的化学位移：374，40.1，49.9，55.9，67.8，111.2，115.6，118.9，130.7，131.4，134.3，140.3，141.5，153.0，157.2，157.7，171.8，176.7ppm。
甲磺酸盐晶型IV的性质
甲磺酸盐晶型IV(实施例11的产物)的固态稳定性
药物的固态稳定性可通过约1.0g装于玻璃瓶中的物质，存贮于以下条件下来确定：a)40℃/75％相对湿度(RH)，敞开存贮1个月，和b)在50℃，密闭存贮1个月。用HPLC测试物质的最后含量，及在上述两种条件下的分解情况：
a)40℃/75％RH：观察不到明显的分解(HPLC分析剩余初始量的98％)。
b)50℃：观察不到明显的分解(HPLC分析剩余初始量的100％)。
甲磺酸盐晶型IV(实施例11的产物)的溶解度
物质的溶解度通过在大约100mg的药物中等份地加入1-1000ml水，直到粉末溶解来测定。目测溶解度可以通过对饱和溶液进行HPLC分析证实。
溶解度：＞100mg/ml。
甲磺酸盐晶型IV(实施例11的产物)的流动性质
甲磺酸盐的松密度和叩击松密度的比率(Hausner比率)使用标准方法(“pharmaceutics-the science of dosage form design”，M.Aulton编，1988，由Churchill Livingstone出版)测定。
Hausner比率：1.2
甲磺酸盐晶型IV(实施例11的产物)的T起始
药物的T起始可采用差示扫描量热法，使用Perkin-Elmer DSC7仪器测定。
T起始(10℃/分钟，密封盘)：147℃
甲磺酸盐晶型IV(实施例7的产物)的熔点范围
甲磺酸盐的熔点可以采用美国药典，USP 23,1995，<741>“熔点范围或温度，测试Ia类的方法”，使用Buchi545熔点装置测定。
熔点范围：148.9-150.3℃。

Claims (4)

1.一种化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV，或其溶剂合物，其特征在于：
(i)红外光谱与图10一致；和
(ii)拉曼光谱与图11一致；和
(iii)X射线粉末衍射图与表1或图12一致；和
(iv)固体13C NMR谱图与图13一致。
2.一种制备权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV或其溶剂合物的方法，其特征在于将分散或溶解在溶剂中的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐和甲磺酸根离子源反应，随后如果需要则制备所得到的甲磺酸盐的溶剂合物；并且回收甲磺酸盐晶型IV或其溶剂合物。
3.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV或其溶剂合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮甲磺酸盐晶型IV或其溶剂合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的疾病及其包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾变病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病的并发症的药物中的用途。
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