CN1705648A - 具有ACAT抑制活性的а－苯基N－乙酰苯胺衍生物及其治疗应用 - Google Patents

具有ACAT抑制活性的а－苯基N－乙酰苯胺衍生物及其治疗应用 Download PDF

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CN1705648A
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Abstract

本发明涉及一种具有通式I的新颖衍生物，其中R1表示氨基或羟基，R2表示氢或甲基，R3表示氢或氟原子，和A表示基团a)，通式(II)，其中n表示包括性的5－11的整数，R4和R5，它们可以相同或不同，彼此独立地表示氢或氟原子；基团b)，通式(III)，其中n，R4和R5具有以上相同的意义。本发明也涉及包含至少一种上述化合物作为活性成分的药物组合物和涉及该衍生物用于医药生产的用途，该医药希望用于治疗血胆固醇过多或动脉粥样硬化。

Description

具有ACAT抑制活性的α-苯基N-乙酰苯胺衍生物及其治疗应用
本发明涉及新颖的α-苯基N-乙酰苯胺衍生物，涉及其制备和涉及其在人类中的治疗应用。
本发明也涉及这些衍生物用于生产医药产品的用途，该医药产品希望用于治疗血胆固醇过多或动脉粥样硬化。
ACAT抑制性化合物先前被早申请人识别(专利WO97/19918)。它们具有降低血液胆固醇和抗氧剂的性能，使得可以对脂质的数量和质量两者起作用，因此降低它们的致动脉粥样硬化潜力和它们对血管壁的长期有害效果。然而，这些化合物具有低生物利用度和对氧化的敏感性，这限制配制易于改进它们生物利用度的药剂的用途。
具有四唑本质的杂环结构的化合物已经描述了它们的ACAT抑制性能和它们的血液胆固醇降低效果(WO93/04052)。
本发明的目的涉及获得的新颖的衍生物，该衍生物具有可以与由申请人描述的那些(WO97/19918)可比的活性情况，与增加和生物利用度和增加的化学和代谢稳定性。
本发明的化合物相应于通式I：
Figure A20038010166100041
I
其中：
-R1表示羟基或氨基，
-R2表示氢或甲基，
-R3表示氢或氟原子，
-A表示基团
.a) II
其中：
-n表示5-11的整数，端点包括在内，
-R4和R5，它们可以相同或不同，彼此独立地表示氢或氟原子
.b) III
其中n，R4和R5具有以上相同的意义。
.由于通式I的化合物含有一个或多个不对称中心，本发明覆盖各种立体异构体或对映体、及其混合物。这些可以由常规方法，例如在手性柱上的色谱分离获得。
.本发明也覆盖通式I的化合物的药用无机或有机盐，该化合物含有可成盐的功能(R1＝氨基)。通式I的化合物可以用于制备药物组合物或医药产品，该药物组合物或医药产品希望用于治疗疾病如血胆固醇过多和动脉粥样硬化。
本发明的化合物意想不到地显示大于先前所述化合物的体内血液胆固醇降低活性。
通式I化合物的合成：
可以由如下方式获得通式I的化合物：在活化剂如二环己基碳二亚胺或碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和三乙胺存在下，采用衍生物V处理非必要地以盐酸盐形式的苯胺IV，基团R1，R2，R3和A具有以上相同的意义。
芳族胺IV是可商业购买物质或可以由本领域技术人员已知的合成方法获得。
可以从相应的硫醚VI(根据专利WO07/19918制备)由在含水丙酮中采用臭氧的氧化，获得对于其A表示以上定义的基团II，与R1＝OH和R3＝氢的化合物I。
通式V化合物的合成：
◆可以在二氯甲烷中由采用过酸如间氯过苯甲酸的酯VII的氧化，随后碱性水解而获得对于其A表示以上定义的基团II和R3＝氢的通式V的化合物。
Figure A20038010166100062
可以由溴代醛VIII的DAST氟化和然后获得的衍生物对硫代苯乙醇酸酯IX的反应，制备对于其R4和R5表示氟原子的化合物VII。
◆可以从其中A＝II和R3＝H的衍生物V的酯，由在THF中采用氢化钠的处理和然后在DMF中采用选择性氟荧光素[1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)]的处理，随后碱性水解获得对于其A表示以上定义的基团II和R3表示氟原子的通式V的化合物。
Figure A20038010166100071
◆可以根据已知方法，例如J.Med.Chem.1996，39，2354-2366获得对于其A表示以上定义的基团III和R3＝氢的通式V的化合物。
◆可以从衍生物X，由在THF中采用碱如氢化钠的处理和然后在DMF中采用选择性氟荧光素的处理，随后碱性水解获得对于其A表示以上定义的基团III和R3表示氟原子的通式V的化合物。
◆可以通过在乙腈中在三乙胺的存在下采用溴化衍生物IX处理酯XI，随后碱性水解获得对于其A表示以上定义的基团III，和R4和R5是氟原子的通式V的化合物。
可以通过如下的非限制性实施例说明本发明，该实施例构成本发明化合物的有利实施方案。
实施例1
(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-苯基N-乙酰苯胺 1
在一次加料中，向2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基硫代-α-苯基N-乙酰苯胺(23.5g，0.05mol)在丙酮中的溶液中加入臭氧(32.43g，0.053mol)在水(150ml)中的溶液。
在环境温度下搅拌24小时之后，将溶液过滤，蒸发到干燥然后采用乙酸乙酯(800ml)吸收，采用0.1N盐酸洗涤和采用盐水洗涤，和干燥(MgSO4)。在浓缩到干燥之后，将残余物采用乙酸乙酯(100ml)吸收和过滤，以在干燥之后得到固体(21g)。
由快速色谱的精制，采用90-10 CH2Cl2-EtOAc混合物的洗脱在脱除溶剂和干燥之后得到化合物 1(13.4g)。
白色晶体
Mp＝115℃
α25 D＝12.9°(EtOH，c＝0.46)
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf：0.87(70-30 CH2Cl2-EtOAc)
RMN(DMSO d6)δ：0,85(t，3H)；1,2-1,4(m，18H)；1,60(m，2H)；1,95(s，3H)；2,09(s，3H)；2,11(s，3H)；2,98-3,25(m，2H)；5,42(s，1H)；6,74(s，1H)，7,4-7,5(m，3H)；7,6-7,7(m，2H)，8,15(s，1H)；9,77(s，1H).
实施例2
(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟-十二烷基磺酰基)-α-苯基N-乙酰苯胺 2
a)12，12-二氟-1-溴十二烷 2a
将12-溴-1-癸醇(12.31g，0.046mol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液快速加入到氯铬酸吡啶鎓(14.2g，0.066mol)在二氯甲烷(90ml)中的溶液中。在环境温度下搅拌5小时之后，将反应混合物采用乙醚大量稀释和通过celite过滤。在蒸发和在二氧化硅上的精制之后，采用5-95EtOAc-石油醚混合物进行洗脱，获得粗12-溴十二醛(8.74g)。
将醛(8.74g，0.033mol)在二氯甲烷(170ml)中吸收和向其中滴加在二氯甲烷(120ml)中的二乙基氨基硫化物三氟化物(DAST)(5.3ml，0.04mol)。
在环境温度下反应4小时之后，将混合物浓缩到干燥和采用乙酸乙酯吸收，和采用水洗涤和然后采用盐水洗涤。在干燥(MgSO4)，过滤和溶剂的蒸发之后，获得暗色油，在二氧化硅上由色谱精制该暗色油。通过采用石油醚的洗脱，获得化合物 2a(6.18g)。
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.27(石油醚)
b)(S)-α-(12，12-二氟十二烷基硫代)苯基乙酸 2b
将化合物 2a(6.18g，0.022mol)在乙醇(15ml)中的溶液加入到(S)-硫代苯乙醇酸(3.04g，0.018mol)在乙醇(70ml)中的溶液中，随后以小部分加入在水(70ml)中的碳酸氢钠(3.64g)。
在回流下反应7小时之后，蒸发出乙醇。然后将溶液酸化(1N HCl)和然后采用乙酸乙酯萃取。
在干燥(MgSO4)，过滤和蒸发到干燥之后，获得油，由快速色谱精制油。通过采用98-2 CH2Cl2-MeOH混合物的洗脱，在溶剂的脱除之后获得化合物 2b(4.0g)。
Mp＝48℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.34(95-5 CH2Cl2-MeOH)
c)(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟-十二烷基硫代)-α-苯基N-乙酰苯胺
Figure A20038010166100101
将三乙胺(1.33ml)和然后化合物 2b(3.8g，0.01mol)在二氯甲烷(45ml)中的溶液和二环己基碳二亚胺(2.2g，0.01mol)加入到2，3，5-三甲基-4-氨基苯酚盐酸盐(1.76g，0.0095mol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，在氮气下保持。
在环境温度下搅拌8小时之后，将形成的二环己基脲过滤和将滤液浓缩到干燥和然后采用乙酸乙酯吸收。
在采用0/1N盐酸和采用水洗涤，干燥(MgSO4)，和然后在真空下的蒸发之后，获得红色固体，由快速色谱精制该固体。
采用EtOAc-石油醚混合物的洗脱在溶剂的蒸发之后得到化合物2c(4.12g)。
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.2(30-70 EtOAc-石油醚)
d(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟十二烷基磺酰基)-α-苯基N-乙酰苯胺
根据实施例 1中描述的方法使用以上获得的化合物 2c制备此化合物。
白色晶体
MD＝106℃
α25 D＝+20℃(EtOH，c＝0.310)
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.46(30-70 EtOAc-石油醚)
RMN(DMSO d6)δ：1,20-1,35(m，18H)；1,6(m，2H)；1,95(s，3H)；2,09(s，3H)；2,11(s，3H)；2,98-3,25(m，2H)；5.42(s，1H)；6,03(t，1H)；6,74(s，1H)；7,4-7,5(m，3H)；7,6-7,7(m，2H)；8,15(s，1H)；9,78(s，1H)
实施例3
2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺
a)α-十二烷基磺酰基苯基乙酸甲酯 3a
将间氯过苯甲酸(11.53g，0.05mol)缓慢加入到α-十二烷基硫代苯基乙酸甲酯(8.6g，0.025mol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中。
在环境温度下搅拌2小时之后，过滤和蒸发反应混合物。由快速色谱精制获得的残余物。
采用EtOAc-石油醚混合物的洗脱在溶剂的蒸发之后得到化合物3a(7.62g)。
Mp＝59℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.45(20-80 EtOAc-石油醚)
b)α-氟-α-十二烷基磺酰基苯基乙酸甲酯 3b
在保持温度在7℃以下的同时，在0℃下在氮气下将化合物3a(7.62g，0.02mol)在THF(200ml)中的溶液加入到氢化钠(0.8g，0.02mol)在THF(50ml)中的悬浮液。
在0℃下30分钟和在环境温度下30分钟之后，加入DMF(20ml)和选择性荧光素(7.07g，0.02mol)，和然后采用搅拌将混合物保持在环境温度下5小时。
将在THF蒸发之后获得的残余物采用N盐酸吸收和采用乙酸乙酯萃取。在采用水和采用盐水洗涤和干燥(MgSO4)之后，获得油，在蒸发之后，由快速色谱精制该油。
采用EtOAc-石油醚混合物的洗脱在溶剂的蒸发之后得到化合物3b(6.49g)。
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.37(10-90 EtOAc-石油醚)
c)α-氟-α-十二烷基碘酰基苯基乙酸 3c
Figure A20038010166100122
将1N氢氧化钠(31.7ml)加入到化合物 3b(6.49g，0.016mol)在乙醇(160ml)中的溶液中。
在环境温度下2小时之后，采用搅拌蒸发出甲醇和将浓缩物采用1N盐酸酸化和然后采用乙酸乙酯萃取。
在干燥(MgSO4)和溶剂的蒸发之后，回收油，将该油采用石油醚吸收。将形成的晶体滤出和干燥，以得到化合物 3c。
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.3(85-15 CH2Cl2 MeOH)
d)2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺 3
根据实施例2c中描述的方法使用以上获得的化合物 3c代替化合物 2b制备此化合物。
淡白色晶体
Mp＝81℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.23(20-80 EtOAc-石油醚)
RMN(DMSO d6)δ：0,85(t，3H)，1,19-1,35(m，18H)；1,60(m，2H)；1,92(s，3H)；2；09(s，3H)；2,11(s，3H)；3,1-3,30(m，2H)；6,65(s，1H)；7,53-7,59(m，3H)；7,82-7,84(m，2H)；8,21(s，1H)；10,24(s，1H).
实施例4
2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺 4
a)α-(2H-5-四唑基)苯基乙酸乙酯 4a
Figure A20038010166100132
将三甲基甲硅烷基叠氮化物(22.6mg，0.17mol)和然后氧化二丁基锡(2.49g，0.01mol)加入到苯基氰基乙酸乙酯(17.4ml，0.1mol)在甲苯(225ml)中的溶液中，和将反应混合物在85℃下加热6小时。
在甲苯的蒸发之后，将油性残余物采用乙醇(200ml)吸收和然后再次蒸发一次。将残余物采用乙酸乙酯吸收。将溶液采用1N盐酸洗涤，采用水洗涤，和然后采用盐水洗涤，和将溶液干燥(Na2SO4)和在真空下蒸发，以得到从乙醚结晶的油(16g)。
Mp＝107～108℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.42(90-10 CH2Cl2-MeOH)
b)α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)苯基乙酸乙酯 4b
将化合物 4a(13.9g，0.06mol)，三乙胺(16.7ml，0.12mol)和十二烷基溴(15.8ml，0.066mol)在乙腈(250ml)中的溶液回流20小时。在真空下溶剂的蒸发之后，将残余物采用乙酸乙酯吸收和通过过滤消除三亚乙基氢溴酸盐。将滤液浓缩和由快速色谱精制。通过采用10-90 EtOAc-石油醚混合物的洗脱，在溶剂的消除之后获得油性化合物 4b(16.5g)。
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.24(5-95 EtOAc-石油醚)
c)α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)苯基乙酸 4c
Figure A20038010166100142
将氢氧化钠粒料(2g，0.05mol)加入到化合物4b(10g，0.025mol)在乙醇(100ml)中的溶液中，和将混合物在环境温度下搅拌5小时。在浓缩到干燥之后，将残余物采用水吸收，采用1N盐酸酸化，和采用乙醚萃取。采用水洗涤的有机相干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩，以得到从石油醚结晶的油(8.9g)。
Mp＝58℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.38(95-5 CH2Cl2-MeOH)
d)2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺 4
Figure A20038010166100151
根据实施例2c中描述的方法使用以上获得的化合物 4c代替化合物 2b制备此化合物。
白色晶体
Mp＝94℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.64(50-50 EtOAc-己烷)
RMN(DMSO d6)δ：0,84(t，3H)，1,21-1,34(m，18H)；1,87(m，5H)；2,06(s，3H)；2,08(s，3H)；4,58(t，2H)；5,5(s，1H)；6,7(s，1H)；7,25-7,40(m，3H)；7,51-7,53(m，2H)；8,06(s，1H)；9,60(s，1H).
实施例5
2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺 5
将化合物 4(23.9g)在少量乙醇中吸收和在手性的填装AD柱上色谱分离。通过采用20-80 EtOH-己烷混合物的洗脱，在溶剂的蒸发之后获得化合物5(10.9g)。
白色晶体
Mp＝105℃
α25 D＝42.3°(EtOH，c＝0.362)
实施例6
(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-己基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺 6
Figure A20038010166100161
根据实施例4中描述的方法，在阶段4b中，通过采用己基溴代替十二烷基溴，和然后根据实施例5中描述的方法拆分获得此化合物，洗脱采用70-30己烷-乙醇混合物进行。
白色晶体
Mp＝108℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.14(10-90 EtOAc-石油醚)
RMN(DMSO d6)δ：0,84(t，3H)；1,24(m，6H)；1,87(m，5H)；7,06(s，3H)；2,08(s，3H)；4,64(t，2H)；5,5(s，1H)6,7(s，1H)；7,29-7,39(m，3H)；7,51-7,53(m，2H)，8,05(s，1H)；9,60(s，1H).
实施例7
2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-癸基-2H-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺 7
根据实施例4中描述的方法，在阶段4b中，通过采用癸基溴代替十二烷基溴得此化合物。
白色晶体
Mp＝87℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.71(80-20 CH2Cl2-EtOAc)
实施例8
2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-[(2-(6，6-二氟-己基)-2H-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺 8
Figure A20038010166100172
根据实施例4中描述的方法，在阶段4b通过采用1-溴-6，6-二氟己烷代替癸基溴，获得此化合物，1-溴-6，6-二氟己烷自身根据实施例2a通过采用6-溴己醇代替12-溴癸醇获得。
白色晶体
Mp＝120℃
Merck硅胶60 F254
Rf＝0.53(70-30 CH2Cl2-EtOAc)
RMN(DMSOd6)δ：1,26-1,41(m，4H)；1,75-1,90(m，4H)；1,92(s，3H)；2,06(s，3H)；2,08(s，3H)；4,65(t，7H)；5,52(s，1H)；6,01(t，1H)；6,71(s，1H)，7,30-7,40(m，3H)；7,51-7,54(m，2H)；8,05(s，1H)，9,60(s，1H).
实施例9
(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺 9
a)α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟苯基乙酸乙酯 9a
在-8℃下在氮气下，将在THF(120ml)的溶液中的化合物4b(10.65g，0.027mol)滴加到氢化钠(1.06g，0.027mol)在THF(60ml)的悬浮液中。在30分钟之后，加入DMF(25ml)和选择性荧光素(9.61g，0.027mol)，和在环境温度下保持搅拌20小时。
将在真空下在浓缩之后获得的残余物采用乙醚吸收，和采用盐酸，采用水和采用盐水洗涤。在干燥(Na2SO4)之后，获得粗油性化合物9a(10.9g)。
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.66(5-95 EtOAc-石油醚)
b)α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟苯基乙酸 9b
Figure A20038010166100182
根据实施例4c中描述的方法，从以上获得的化合物 9b开始获得此化合物。
Merck硅胶60 F254
Rf＝0.45(85-15 CH2Cl2-MeOH)
c)(+)-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟苯基乙酸 9c
将氯甲酸异丁酯(13.3ml，0.1mol)和然后N-甲基吗啉(11.5ml，0.1mol)加入到化合物 9b(35g，0.09mol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中，保持在-10℃下。在搅拌30分钟之后，加入(+)-降麻黄碱和将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物采用水，采用含水碳酸氢钠和采用盐水洗涤，和然后干燥(Na2SO4)和在真空下浓缩。
由快速色谱分离这样获得的非对映异构体酰胺。通过采用20-80EtOAc-石油醚混合物的洗脱，将最少的极性酰胺分离(14.9g)和采用浓盐酸(300ml)在二噁烷(300ml)中处理。在回流下搅拌3小时之后，将混合物浓缩和然后采用二氯甲烷吸收，和然后采用水，采用1N盐酸和采用盐水洗涤。在干燥(Na2SO4)和在真空下的溶剂消除之后，获得化合物 9c。
d)(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺 9
根据实施例 2c中描述的方法使用以上获得的化合物 9c代替化合物 2b制备此化合物。
白色晶体
Mp＝126℃
α25 D＝66.1°(EtOH，c＝0.31)
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf：0.40(EtOAc)
RMN(DMSO d6)δ：0,85(t，1s)；1,23(m，18H)；1,90(m，2H)；1,92(s，3H)；2,08(s，3H)；2,11(s，3H)；4,71(t，2H)；6,67(s，1H)；7,48-7,51(m，3H)；7,59-7,62(m，2H)，8,13(s，1H)；10,17(s，1H).
实施例10
2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-[(2-(12，12-二氟-十二烷基)-2H-四唑基)-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺 10
根据实施例4b中描述的方法，通过采用实施例2a中所述获得的1-溴-12，12-二氟十二烷代替十二烷基溴制备此化合物。根据实施例9a，b，d中描述的方法处理这样获得的中间体化合物以得到化合物 10。
白色晶体
Mp＝96℃
Merck硅胶60 F254
Rf＝0.44(30-70 EtOAc-石油醚)
RMN(DMSO d6)δ：1,22-1,35(m，16H)；1,76-1,78(m，2H)；1,79-1,92(m；5H)；2,08(s，3H)；2,11(s，3H)；4,72(t，2H)；6,03(t，1H)；6,67(s，1H)；7,48-7,50(m，3H)；7,60-7,62(m，2H)；8,13(s，1H)；10,06(s，1H).
实施例11
2’，3’，5’，6’-四甲基-4’-氨基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺；盐酸盐
在0℃下在氮气下，采用在THF(5ml)中草酰氯(0.2ml)的溶液滴加处理，在实施例9中获得的化合物 9b(0.80g，0.002mol)在THF(5ml)中的溶液。在环境温度下搅拌4小时之后，将反应混合物滴加到二异丙基乙胺(0.42ml)和2，3，5，6-四甲基-1，4-苯二胺(0.37g，0.0022mol)在THF中的溶液中，在氮气下保持。
在搅拌3小时之后，将混合物在真空下浓缩，采用乙酸乙酯吸收，和采用水和采用盐水洗涤。在干燥(MgSO4)和在真空下溶剂消除之后，回收油，由快速色谱精制该油，采用95-5 CH2Cl2-EtOAc混合物进行洗脱。
将洗脱剂在真空下浓缩，采用丙酮(10ml)吸收和采用在异丙醇(0.18ml)中的3.16N盐酸处理。
将形成的沉淀物滤出，采用乙醚洗涤和干燥，以得到化合物11(220mg)。
白色晶体
Mp＝168℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.20(95-5 CH2Cl2-EtOAc-石油醚)
RMN(DMSO d6)δ：0,85(t，3H)；1,23(m，18H)；1,94(s，3H)；1,88-1,92(m，2H)；1,99(s，3H)；2,05(s，3H)；2,07(s，3H)；4,73(t，2H)；7,49-7,50(m，3H)；7,61-7,63(m，2H)；10,28(s，1H).
实施例12
2’，3’，5’，6’-四甲基-4’-氨基-α-(2-己基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺盐酸盐 12
Figure A20038010166100221
根据实施例2c中描述的方法，通过采用2，3，5，6-四甲基苯二胺代替2，3，5-三甲基氨基苯酚，和采用α-(2-己基-2H-5-四唑基)苯基乙酸代替α-(12，12-二氟十二烷基硫代)苯基乙酸获得此化合物。
在采用盐酸的成盐之后，在异丙醇中，由采用乙醚的沉淀获得化合物 12。
白色晶体
Mp＝252℃
TLC：Merck硅胶60 F254
Rf＝0.48(80-20 CH2Cl2-EtOAc)
将本发明的化合物进行药理学试验，该试验显示它们在血胆固醇过多的治疗中和在动脉粥样硬化疾病的治疗中的潜在优点。
研究化合物它们的体内ACAT抑制效果和小鼠中血液胆固醇降低效果。
1-ACAT抑制
使用H.Chantan等人的技术在鼠肝微粒体中体外评价化合物的ACAT(酰基COA：胆固醇O-酰基转移酶)抑制活性(AnalyticalBiochemistry，173，436-439，1988)。
通过在下表I中的实施例报导活性，该活性表达为采用本发明某些产物和eflucimibe(由申请人提交的专利WO97/19918的实施例16)获得的50％抑制浓度(IC 50)：
  化合物No.   IC50(nμ)
  1   135
  3   48
  4   43
  5   11
  9   20
  10   28
  Eflucimibe   60
2-血液胆固醇降低活性
将雄性大鼠(160-180g)进行Altromic C 1061血胆固醇过多的饮食4天和采用悬浮液中化合物在悬浮液中，在蒸馏水中2％ Tween 80的溶液中口服平行处理。
在第5天，将不禁食的动物采用乙醚麻醉，和通过腹主动物将血液流至EDTA中。将血液立即离心和将血浆在4℃下贮存。
然后由CHOD-PAP方法评定血浆胆固醇(Boehringer MannheimRef.237574)。50％有效剂量(ED50)相应于与对照动物相比降低血浆胆固醇浓度一半的剂量。
  化合物No.   ED50(mg/kg)
  1   0.25
  3   0.022
  4   0.029
  5   0.025
  9   0.012
  10   0.029
  Eflucimibe   0.12
本发明的化合物是有效的ACAT抑制性血液胆固醇降低剂，它可用于疾病如血胆固醇过多和动脉粥样硬化的治疗。
药物组合物可以采用适用于口服、胃肠外或局部给药的形式，例如采用胶囊、片剂、颗粒、明胶胶囊、液体固体、糖浆或口服悬浮液的形式提供，和可包含适当的赋形剂。
每日剂量可以为5-1000mg。

Claims (5)

1.一种N-乙酰苯胺衍生物，其特征在于它相应于通式I：
其中：
-R1表示羟基或氨基，
-R2表示氢或甲基，
-R3表示氢或氟原子，
-A表示基团
Figure A2003801016610002C2
其中：
-n表示5-11的整数，端点包括在内，
-R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢或氟原子
Figure A2003801016610002C3
其中n，R4和R5具有以上相同的意义，
对于含有一个或多个不对称碳的化合物，形式为它们的各种立体异构体、和对映体、及其混合物，和对于可成盐的化合物，形式为药用无机或有机酸盐。
2.权利要求1中相应于通式I的化合物，选自：
-(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-苯基N-乙酰苯胺、
-(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(12，12-二氟-十二烷基磺酰基)-α-苯基N-乙酰苯胺、
-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基磺酰基-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺、
-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺、
-(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺、
-(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-己基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺、
-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-癸基-2H-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺、
-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-[(2-(6，6-二氟-己基)-2H-四唑基]-α-苯基N-乙酰苯胺、
-(+)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺、
-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-[(2-(12，12-二氟-十二烷基)-2H-5-四唑基]-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺、
-2’，3’，5’，6’-四甲基-4’-氨基-α-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-α-氟-α-苯基N-乙酰苯胺盐酸盐、
-2’，3’，5’，6’-四甲基-4’-氨基-α-(2-己基-2H-5-四唑基)-α-苯基N-乙酰苯胺盐酸盐。
3.作为医药产品的权利要求1和2中任一项的通式I的化合物，特别地作为用于治疗疾病如血胆固醇过多或动脉粥样硬化的医药产品。
4.一种药物组合物，其特征在于除药用可接受的载体以外，它包含权利要求1和2中任一项的通式I的至少一种化合物。
5.权利要求1和2中任一项的通式I的化合物用于生产医药产品的用途，该医药产品希望用于治疗疾病如血胆固醇过多或动脉粥样硬化。
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