CN85101547A - 新型八氢噻唑[4，5-g]并喹啉化合物的制备方法及其用途 - Google Patents

新型八氢噻唑[4，5-g]并喹啉化合物的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

反—(±)2，5—任意取代八氢噻唑[4，5—g]喹啉或它们的对映物或它们在医药上可用的加成酸或它们的季盐可作为多巴胺兴奋剂使用。

Description

本发明是关于一类新的八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的。已发现该类化合物可作有效的D-2多巴胺兴奋剂。
各种人体组织中都含有两种多巴胺受体，这一概念只是到最近才被普遍接受。这两种受体被称为D-1受体和D-2受体。已知的几种D-2多巴胺受体兴奋剂包括：brgotrile    pergolicle，两种麦角灵，和带部分麦角灵结构的LY141865（U.S.P.4198415）。
已发现可用D-2兴奋剂治疗巴金森氏病，亦可在循环催乳激素过剩，如乳溢症中使用。还发现LY141865〔反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H（和2H）吡唑〔3，4-g〕-喹啉〕可降低哺乳动物的血压，而不会引起姿势性高血压，据称只有一种反-（±）外消转体的立体异构体，即，反-（-）异构体（4aR，8aR对映体），具有这种抗高血压的活性。
本发明提供了反-（±）-2-可取代的-5-烷基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉，及其医药上使用的酸加成盐的结构（Ⅰ），
Figure 85101547_IMG8
（Ⅰ）中R为H，其基，甲基，乙基，正丙基，或烯丙基;R1为H，OH，卤素，甲基，NH2，NHC1-3烷基，N（C1-3烷基）2，1-吡咯烷基，NHCOC1-3烷基，或NHC1-2烷基苯基。
通式（Ⅰ）所代表的化合物（不包括R为H或苄基）除了可作活性药物如多巴胺兴奋剂外，还有几种也适于作中间体。如：通式中R1＝NH2的化合物，可进行酰化反应，得到R1为：NHCOC1-3烷基的化合物。R1＝H的化合物，经1-3C烷基碘化物处理后，生成季盐。R为H的化合物作为中间体，一般都可经烷基化反应，生成R为甲基，乙基，正丙基或烯丙基的衍生物。
通式（Ⅰ）中R1为齿素的化合物，〔即反-（±）-2-溴代-5-C1-3直链烷基（或烯丙基）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉，有D-2多巴胺兴奋剂活性〕，亦可作为中间体，制备某些式（Ⅰ）所代表的2-取代的衍生物。
式（Ⅰ）的化合物是多巴胺D-2兴奋剂，在为检验其作为催乳激素分泌抑制剂的作用而设计的实验中，在治疗巴金森氏病方面，在治疗性机能障碍，焦虑症或抑制症方面，或作为降压药使用时，这些化合物都显示出活性。
在上面的通式中，当R1＝OH时，化合物具有烯醇式结构（Ⅱ），
Figure 85101547_IMG9
称为反-（±）-5-C1-3直链烷基（或烯丙基）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉-2（1H）-酮。
上面的通式中，“C1-3烷基）包括甲基、乙基，正丙基，异丙基，而“C1-3直链烷基”只包括前三种基团。“卤素”指周期表第七主族元素，最好是氯和溴。
化合物（Ⅰ）中医药上使用的酸加成盐包括由盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等无毒性无机酸和脂肪一元、二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、羧基链烷二酸、芳烃酸、脂族磺酸，及芳族磺酸等无毒性有机酸衍生而得的盐。这些医药上使用的盐包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-2-磺酸盐，及类似的盐。
医药上使用的盐亦包括1-3C烷基卤化季盐（基通式（Ⅰ）中R1＝H，R的定义同前）。这类季酸包括：甲碘化物、乙碘化物、甲基氯化物、正丙基溴化物，及类似的盐。
通式为（Ⅰ）或（Ⅲ）的化合物，可以游离碱、医药上使用的酸加成盐或季盐（当R1＝H时）的形式用在药剂中。
化合物（Ⅰ），在△a，8a处有两个不对称的碳原子（旋光中心），因而有两个对外消旋体组成的四种立体异构体，通常称为反-（±）外消旋体和顺-（±）外消旋体。通式（Ⅰ）的反外消旋体，是由下面通式（Ⅲ）表示的反-（-）立体异构体（4aR，8aR立体异构体）和通式（Ⅲa）表示的反-（+）立体异构体（4aS，8aS）组成的。
Figure 85101547_IMG10
（式中R和R1的是义同前）。反-（-）-（4aR，8aR）立体异构体（Ⅲ），当（Ⅲ）中R不表示H和苄基，R1不表示卤素时，是外消旋体（Ⅰ）的多巴胺D-2兴奋剂的活性组分，且此反-（+）-立体异构体更好。而相应的反-（+）-立体异构体（Ⅲa）则具有多巴胺D-1兴奋剂的活性。
因此，通式为（Ⅲ）的反-（-）对映体构成了本发明的第二个核心部分。诸如4aR，8aR-2-溴代-5-C1-3直链烷基（或烯丙基）-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉这样的中间体，或化合物（Ⅲ）、（Ⅲa）（（Ⅲ）、（Ⅲa）中R＝H），均是本发明范围内的具有旋光活性的化合物。
作为多巴胺D-2兴奋剂，化合物（Ⅲ）（（Ⅲ）中R≠H，R1≠卤素）或以游离碱的形式，或从其医药上使用的酸加成盐的形式用在药剂中。
用化合物（Ⅲ）作药时，更可取的基团有：
（1）R为正丙基
（2）R1为NH2
（3）R1为NHCH3
（4）R1为H
（5）R1为N（CH3）2
（6）R1为NH-CO-CH3
通式为（Ⅰ）或（Ⅲ）的化合物，列举如下：
反-（±）-2-氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉马来酸盐。
反-（±）-2-正丙胺-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉硫酸盐，
反-（±）-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉乙碘化物，
反-（±）-2-二甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二氢溴化物，
4aR，8aR-2-甲乙氨-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉琥珀酸盐，
4aR，8aR-2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二氢氯化物，
反-（±）-2-苯基乙基氨基-5-正闪基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉酒石酸盐，
4aR，8aR-2-苄氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉磷酸盐，
4aR，8aR-2-乙酰氨基-5-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉对苯二酸盐，
反-（±）-2-丙酰氨基-5-乙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二硝基苯甲酸盐，
反-（±）-2-氯-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉甲磺酸盐，
反-（±）-2-溴-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉对-甲苯磺酸盐，等等。
通过下列方式，制备通式（Ⅰ）的化合物，或反-（-）或反-（+）对映体。
（a）化合物（Ⅴ）
Figure 85101547_IMG11
（（Ⅴ）中R7为H，苄基、甲基、乙基、正丙基）与化合物（Ⅳ）
Figure 85101547_IMG12
（（Ⅳ）中R4为H，甲基，NH2，NH（C1-3烷基），N（C1-3烷基）2或NH（C1-2烷基苯基，）进行环化反应，生成化合物（Ⅰ）（Ⅰ）中R为H、苄基、甲基、乙基、或正丙基，R1为H、甲基、NH2，NH（C1-3烷基），N-（C1-3烷基）2，或NH（C1-2烷基苯基）。
（b）化合物（Ⅰa）
Figure 85101547_IMG13
（（Ⅰa）中R5为甲基、乙基、正丙基、烯丙基或苄基）与化合物
（C1-3烷基）-CO-Z
（其中Z为CI、Br、或）（C1-3烷基）-CO-O）进行酰化反应，生成化合物（Ⅰ）。（Ⅰ）中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基、苄基，R1为NH-CO-C1-3烷基。
（c）化合物（Ⅰb）
Figure 85101547_IMG14
（（Ⅰb）中R5是义同前，X为一适宜的阴离子）与（ⅰ）次磷酸水溶液反应，生成化合物（Ⅰ）;（（Ⅰ）中R为甲基、乙基、正丙基、或烯丙基，R1是H，）或与（ⅱ）铜离子流和HCl或HBr反应，生成化合物（Ⅰ），（（Ⅰ）中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基或苄基，R1为Cl、Br）。
（d）化合物（Ⅰc）
Figure 85101547_IMG15
（（Ⅰc）中R5定义同前，Halo为Cl、Br）与酸进行水解反应，生成化合物（Ⅰ），（（Ⅰ）中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基、苄基;R1为OH）。
（e）上面（d）中定义的化合物（Ⅰc）与吡咯烷反应。生成化合物（Ⅰ），（（Ⅰ）中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基、苄基;R1为1-吡咯烷基）。
（f）化合物（Ⅰd）
Figure 85101547_IMG16
（（Ⅰd）中R1定义同前）与1-3C烷基卤化物或烯丙基卤化物进行烷基化反应。
（g）有选择地将反-（±）-外消旋物分离成反-（-）和反-（+）对映体。
（h）采用常规方法，有选择地盐化化合物（Ⅰ），使其成为医药上使用的酸加成盐或季盐。
化合物（Ⅲ）作为多巴胺（D-2）兴奋剂，基本上无其他兴奋剂或对抗剂（阻滞）的活性。作为D-2多巴胺兴奋剂，这类化合物可用来治疗巴金森氏综合症，可用作抗抑制剂或抗焦虑剂，可治疗性机能障碍症，可降低患高血压的哺乳动物的血压，可抑制催乳激素的分泌。因此，本发明的另一些具体内容，包括用外消旋体（Ⅰ）或反-（-）对映体（Ⅲ）治疗高血压、抑制症、焦虑症、巴金森氏病及由于催乳激素分泌过剩而引起的病症如乳溢和不正常的乳汁分泌症。
本发明中更进一步的细节是提供了上述疾病治疗中服用药（Ⅰ）或（Ⅲ）的药物配方。
本发明所包含的药物配方包括：用化合物（Ⅰ）或（Ⅲ），或及医药上使用的酸加成盐或季盐作活性组分，配以一种或多种医药上使用的载体或稀释剂。
如前所述，4aS，8aS对映体（或（Ⅲa））具有D-1多巴胺兴奋剂的活性。但显示这种活性所需剂量比对映体（Ⅲ）显示D-2多巴胺兴奋剂活性所需剂量大。因此，反-（±）外消旋体（Ⅰ）可作为D-2兴奋剂使用，而基本不显示D-1兴奋剂活性。这些外消旋体亦可提供不同的对映体。
外消旋化合物（Ⅰ），当（Ⅰ）中R1为NH2，NH（C1-3烷基），N（C1-3烷基）2，NH（C1-2苯基）（注：原文如此）时，可很容易地按下列反应方程得到。
合成路线Ⅰ
Figure 85101547_IMG17
（其中R7为H，苄基、甲基、乙基或正丙基，R4是H、甲基、NH2、NH（C1-3烷基），NH（C1-2烷基苯基），N（C1-38烷基）2）。环上4a，8a的稠合是反向的，（the 4a，8a ring fusion is trans），上面通式（Ⅳ）表示异硫脲，它是相应的硫脲的互变异构体。即：如果R4＝NH2，该化合物成为：
Figure 85101547_IMG18
另一初始反应物（Ⅴ）由N-C1-3直链烷基-6-氧代+氢喹啉进行行溴化反应得到。后一类化合物的制备如下所示。用6-烷氧基喹啉（Ⅳ）
Figure 85101547_IMG19
（（Ⅵ）中alk为低级烷基）与1-3C直链烷基卤化（R7X）进行季铵化反应。得到的季盐加氢后成为N-C1-3直链烷基-6-烷氧基-1，2，3，4-四氢喹啉（Ⅶ）
Figure 85101547_IMG20
（（Ⅶ）中R7定义同前）。通过下面两步还原反应，即伯奇还原反应及氰氢硼化钠（或氢硼化钠）还原，（反应中特定的1-3C烷基（R7）保持不变），最后得到八氢喹啉（Ⅷ）
Figure 85101547_IMG21
（（Ⅷ）中R7定义同前，环接点上的H是反向的）。这一烯醇式的醚，经酸处理后，成为N-取代的十氢喹啉-6-酮（Ⅸ）
Figure 85101547_IMG22
（（Ⅸ）中环接点4a，8a反向稠合（transfused），N-取代基（R7）定义同前）。
例如：（Ⅸ）在7位碳上的溴化反应，是与溴化氢和溴在冰醋酸中进行的，反应中可随意选用紫外光照射。得到的反应产物（Ⅴ）即是合成路线（Ⅰ）中的一种初始反应物。
美国专利VS4198415 Cols 4-5中公开了制备反-（±）-1-C1-3直链烷基-6-氧代+氢喹啉（Ⅸ）（即其反应程序中的化合物（Ⅶ））的另一种方法。
继Evans等人（J.A.C.S.，7593（1970））采用的方法之后，Weigel又提出一种制备（Ⅸ）的方法。其中闭环反应的产物是1-C1-3直链烷基-6-氧代-1，2，3，4，5，6，7，8，-八氢喹啉。25℃以上，用NaBH4还原4a，8a处的双键，得到反-（±）-1-C1-3直链烷基-6-羟基+氢喹啉。用常规方法，即可得该类型化合物氧化成相应的6-氧代衍生物。或者先通过形成酮缩醇，将6-氧代八氢喹啉上的酮基保护起来，再用NaBH4在酮缩醇上进行还原反应，得到反-（±）-衍生物，被还原的酮缩醇经酸处理后，即可得到所需要的6-氧代衍生物（Ⅸ）。
具旋光活性的八氢噻唑〔4，5-g〕噻唑（Ⅲ）和（Ⅲa）的制备，是通过分离反-（±）外消旋体（Ⅰ）来实现的。不过最好采用在已公开的欧洲专利申请112604中提供的方法，分离反-（±）酮（Ⅸ）。例如：4aR，8aR对映体的制备，可用（Ⅸa）
（（Ⅸa）中R7的定义同前）代替合成路线（Ⅰ）中外消旋的酮（Ⅸ）。即：溴化（Ⅸa）而得到4aR，8aR-1-C1-3直链烷基-6-氧代-7-溴代+氢喹啉，（Ⅴa-Ⅴ中桥头氢是4aR，8aR）其衍生物再与异硫脲（Ⅳ）反应，得到化合物（Ⅲ），（（Ⅲ）中R1＝R4，R为1-3C直链烷基）。
制备D-1兴奋剂（Ⅲa），可用类似方法，先从4aS，8aS-1-C1-3直链烷基-6-氧代+氢喹啉出发，再分离反-（±）外消旋体。
制备通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1＝NH（C1-3烷基-CO）的那些药物，是由其通式中R1＝NH2（Ⅰa）的相应的化合物进行酰化反应完成的，酰化反应按常规方式进行，如用（C1-C3烷基）-CO-Z，（其中Z为Cl、Br、或（C1-C3）烷基-CO-O）如乙酸酐或乙酰氯。
制备通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1＝H的化合物，可先重氮化2位碳原子上的伯氨基（通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1＝NH2），再用次磷酸处理该重氮盐。
或者，由1-取代的-6-氧代-7-溴代喹啉（（Ⅴ）或其对映体）与碳代酰胺（通式：R6-CS-NH2，其中R6为H或CH3）在乙腈或其他不相互作用的适宜溶剂中进行反应，生成通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1为H或甲基的化合物。硫代酰胺可就地用P2S5和甲酰胺或乙酰胺反应制得，如用硫代乙酰胺，可从商业上直接得到。
制备季盐（Ⅰ）或（Ⅲ），是用通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1＝H的化合物与1-3c烷基卤化物或类似物进行季铵化反应来完成的。
用次磷酸、HBr、或HCl处理上面提到的重氮盐（其通式（Ⅰ）（Ⅱ）、（Ⅲa）中R1最好是N+ 2X-，X-是磷酸盐、硫酸盐或类似盐的适宜的阴离子），可得到通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、或（Ⅲa）中R1为Cl、Br、的化合物。
2-溴代或2-氯代化合物水解，可得到通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1为OH（与2-氧代衍生物（Ⅱ）成互变异构）的化合物，或相应的4aR，8aR衍生物，或4aS，8aS衍生物。
通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R1为1-吡咯烷基的那些化合物，由相应的2-溴代或2-氯代化合物与吡咯烷反应得到。
此外，通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R为烯丙基或1-3c烷基化合物，可由通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中R为H的化合物与适宜的卤化物进行烷基化反应或烯丙基化反应得到。采用常规的溶剂体系，如含有碳酸钾的丙酮，制备化合物（Ⅰ）或（Ⅲ）。当R为烯丙基时，反应最好用烯丙基溴和含碳酸钾的丙酮。
最后，通式（Ⅰ）中R＝H，R1＝NH2的化合物，与Q-CO-Cl（其中Q为H、CH3或C2H5）进行酰化反应，得到通式中R和R1都是Q-CO-的化合物。该化合物进一步水解，则生成R1为NH2，R为Q-CO的化合物，再经还原反应，得到R1为NH2，R为甲基、乙基、或正丙基的化合物。
用下面的具体实例进一步说明本发明的内容
例1
制备反-（±）-2-氨基-5正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉
将5g反-（±）-正丙基-6-氧合+氧喹啉溶解于30ml的冰醋酸中，再加入0.5-0.8ml37at%溴化氢的冰醋酸溶液，接着滴加1.5ml溶有溴的冰醋酸。反应混合物经紫外光照射（采用商用太阳灯），全部料加完后，将照射下的反应物搅拌1.5小时，真空下除去反应混合物中的易挥发组分，剩余物是反-（±）-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉氢溴化合物，取0.01摩尔该盐化物溶解在50ml乙醇中，加入0.84g硫脲，形成的混合物在氮气气氛中回流18小时。20分钟时开始出现无色固体。将混合物冷却到0℃，过滤分离出其间不断生成的固体，滤饼真空下干燥，得到0.01-0.15g反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二氢溴化物盐。255℃以上熔化，薄层色谱分析氯仿∶甲酸（9∶1）再加微量氢氧化铵）Rf＝0.13
分析：计算值：C，38.02;H，5.33;N，10.30;S，7.78
实验值：C，37.79;H，5.61;N，10.17;S，7.76
上面制备的二氢溴化物盐，可通过用氢氧化铵水溶液的常规方法，使之转化为游离碱，由此，得到的游离碱晶体，熔点：184-185℃（同时分解），将150mg该游离碱溶于甲醇中，加入0.02-0.98ml0.2M盐酸水溶液（1当量）在蒸汽浴上加热。真空除去易挥发组份后，残留物在无水乙醇中重结晶即为反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的氢氯酸盐。其熔点为240℃以上。
分析：计算值：C，54.24;H，7.70;N，14.60;Cl，12.32
实验值：C，54.52;H，7.91;N，14.43;Cl，12.50
反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的二氢氯化物盐的制备如下：
将1g游离碱溶解于甲醇中，用氯化氢气体饱和该溶液，加乙醚到溶液中刚出现沉淀为止。冷却结晶混合物，过滤分离出晶体。滤饼先后在乙醚/乙醇混合液及醇中进行重结晶回收到0.65g二氢氯化物盐，熔点274℃（同时分解）
分析：计算值：C，48.15;H，7.15;N，12.96
实验值：C，48.29;H，7.04;N，12.85
用4ak，8ak-1-E丙基-6-氧合+氢喹啉作初始反应物，重复进行上述一系列反应。按上面的步骤，酮在α位进行溴化反应，得到4aR，8aR-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉氢溴化合物，该化合物在无水乙醇中与硫脲进一步反应。用1.01g硫脲可得到0.2-0.4g无色二氢溴化物固体。将该盐液于水并用氨水溶液处理，得到游离碱;得量：1.5g，按上面的步骤，再将游离碳转变成氢氯化物盐，可得到0.01-0.08g4aR，8aR-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-十氢噻唑〔4，5-g〕喹啉氢氯化物，其物理特性如下：
薄层色谱分析（CHCl3/MeOH（9∶1）+微量NH4OH）Rf＝0.58
质谱：分子离子：251
熔点：225℃以上（以乙醇中重结晶后）
〔α〕20 b（水）：-140.4° 〔α〕20 365：-497.8°
分析：计算值：C，54.24;H，7.07;N，14.60
实验值：C，54.01;H，7.86;N，14.86
例2
制备及-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
将0.24g反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕-喹啉溶解于10ml85%的磷酸中，冷却到-8℃。将1.17g亚硝酸钠的饱和水溶液，以保证反应温度不超过-4℃的速度，从磷酸溶液面下加入，然后将该反应混合物滴加到约0℃的10ml50%次磷酸水溶液中。不断搅拌新的反应混合物直到不再产生气体为止，将该混合物到在冰上。加入氢氧化铵水溶液使其具强碱性。用氯仿分几次萃取水相，收集萃取液，依次用水和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。真空下除去氯仿，得到反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八噻唑〔4，5-g〕喹啉游离碱，其物性如下：
薄层色谱分析（CHCl3/MeOH（9∶1）+微量NH4OH）Rf＝0.70
该游离碱在硅酸镁载体上进行色谱分离，用含有递增量（0-3%）甲醇的氯仿作洗脱剂。将薄层色谱分离显示出的含有游离碱的馏分收集在一起，蒸发除掉溶剂，残留物溶于乙醇，用氯化氢气饱和该乙醇溶液，得到反-（±）-5-正丙基-4，40，5，6，7，8，809-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉，二氢氯化物，得是为0.1g;熔点240℃以上。
分析计算值：C，50，48;H，7.17，N，9.09
实验室值：C，50，69;H，6.87;N，9.18
或者，上述化合物可用下面的方法制备：
0.1-0.7g亚硫化二磷加到5ml对二噁烷中，混合形成浆状物，加入0.1-0.5ml的甲酰胺，当反应混合物开始放热时，用冰水浴冷却，接着滴加10ml含2.54nrml反-（±）-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉氢溴化合物的乙腈溶液，将该混合物加热到回流温度，回流约1小时。再加5ml水和1ml12N的盐酸水溶液，继续加热1小时，然后冷却，用水稀释，用乙醇萃取该酸性混合液，醚相弃之不要，酸性水液层用10%的氢氧化钠水溶液碱化，然后用相等体积的氢仿分几次萃取碱液层，将氯仿萃取液收集在一起，真空蒸除氯仿，含有反应过成反-（±）-5-正-6-丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-9〕喹啉的残留物，在硅酸镁载体上进行色谱分离，用含有递增量（0～2%）甲醇的氯仿作洗脱剂，将含有予产物的谱分收集在一起再次进行色谱分离，得到的1.2g暗桔红色透明的油，核磁共振表明，油中含有约53%左右的予期产物，该油在碱性氧化铝上再进行色谱分离，用含2%甲醇的氯仿作洗脱剂，收集含有反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的馏分，蒸发除掉溶剂，由此得到的产物具有与前面所述相同的性质，包括质谱M+＝236，
反-（±）-5-正θ丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的甲碘盐的制备是将15ml碘化甲熔加到含0.22g游离碱的乙腈溶液中，反应混合物回流过夜后冷却至室温，生成的固体中含有反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-9〕喹啉甲碘基氢碘化物。过滤分离后，干燥滤饼，得是：0.2g：熔点225℃以上质谱，M+＝251。
分析计算值：C，33.22;H，4.78;N，5.53
实验值：C，33.42;H，4.57;N，5.50
例3
制备反-（±）-2-溴-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
在30ml85%的磷酸中溶解4.13g的反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二氢溴化物冷却到-10℃，加入9ml硝酸后，再通过插到液面下的注射管，滴加溶有1.72g亚硝酸钠的水溶液。控制滴加速度，使温度不超过-5℃。滴加完毕后，反应混合物在-5℃～0℃下再搅拌半小时，剧烈搅拌下，将该溶液加到50ml溶有3g铜粉的48%氢溴酸水溶液（已冷却到-5℃）中，在-5℃下搅拌15分钟，其间猛烈逸出气体。随后，将其与冰混合成浆状物，再加浓氨水，使之呈碱性。用等体积氯仿分几次萃取碱性水液层，将氯仿萃取液收集在一起，依次用水和饱和氯化钠水溶洗涤，然后干燥，真空蒸除溶剂，采用例1中的体系进行薄层分析，得到两个主要的色斑（Rf＝0.72和0.57）。上面得到的残留物在硅酸镁载体上作色谱分离，用氯仿做洗脱剂，以此分离对应于薄层上两个色点的化合物。将含有流出速度较快的化合物馏分收集在一起，真空蒸除溶剂，残留物用甲酸溶解，采用例1的方法制备一氢氯化物，得到0.5g反-（±）-2-溴-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八噻唑〔4，5-g〕喹啉氢氯化物，熔点大于235℃。
分析计算值：C，44.39;H，5.73;N，7.96;Br，22.72;Cl，10.08
C，44.40;H，5.69，N，7.84;Br，22.50;Cl，9.98
用类似的方法可得到第二种产物（-得量：0.70g，-）即：反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕-喹啉氢氯化物（2位碳上没有取代基），该化合物曾被制备过。
用2.5g为原料，重复上述方法。不同的是在10ml溶有2g五水合硫酸铜和5.5g溴化钠的水溶液中，加入重氮化反应混合物。提纯后的产物在薄层色谱中只显出一块色斑。反应总共得到1.7g反-（±）-2-溴-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a-9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉游离碱。
例4
制备反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉-2（1H）-酮
用10ml20%硫酸水溶液溶解1.9mmol反-（±）-2-溴-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉，约100℃下加热5小时后冷却。冷却后的溶液在室温下放置48小时。然后，加入浓的氢氧化胺水溶液使之呈碱性。用等体积氯仿分几次萃取该水溶液。收集氯仿萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤后干燥，真空蒸除氯仿，得到反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4-5-g〕喹啉-2（1H）-酮。在薄层色谱（CHCl3/MeOH（9∶1）+微量NH4OH）中呈现一块色斑。Rf＝0.37。红外分析，该化合物在1650cm-1处有一强峰，说明羰基存在。
将残留物溶解在甲醇中，用氯化氢气体饱和该甲醇溶液，真空蒸除溶剂，残留物用乙醇结晶，再用甲醇/乙醚混合溶剂重结晶后，得到0.18g反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉-2（1H）-酮，熔点约250℃。
分析：计算值：C，54.06;H，7.33;N，9.70
实验值：C，54.29;H，7.25;N，9.63
例5
制备反-（±）-2（1-吡咯烷基）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕-喹啉。
将6.6g的的反-（±）-2-溴-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉溶解在20ml吡咯烷溶液中。在回流温度下加热18小时，随即冷却。真空蒸除易挥发组分。用水稀释残留物后，加入浓氨水，使之呈碱性。用等体积氯仿分几次萃取碱液层。收集氯仿萃取液，经水和饱和氯化钠水溶液清洗，涤后干燥。真空蒸除溶剂。薄层色谱分析（CHCl3/MeOH（9∶1）+微量NH4OH水溶液）显示一块色斑，表明该化合物比初始反应物的极性大。用氯仿溶解残留物后，通过硅酸镁载体色谱柱进行分离，以氯仿做洗脱剂。得到0.17g淡黄色玻璃体。将其溶于乙醚，加入含0.06g马来酸的醚溶液后缩沉淀出马来酸盐固体。倾析除去乙醚，固体盐用乙醇和乙醚混合液重结晶。得到0.05g反-（±）-2-（1-吡咯烷基）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕-喹啉马来酸盐，184℃时熔融分解。
质谱：305（M+）
例6
制备反-（±）-2-乙酰氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
将例1得到的0.15g反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉溶于3ml加有2滴二甲酰胺（DMF）的四氢喃（THF）中。然后加入0.05ml乙酰氯。室温下搅拌15分钟，一段时间后，反应混合物变成无色固体，将其与乙醚配成悬浮液。过滤后，乙醚混合溶剂使固体重结晶，得到纯净的反-（±）-2-乙酰氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉氢氯化物;产率：30.3%;熔点大于200℃。
分析：计算值：C，54.61;H，7.33;N，12.74
实验值：C，54.39;H，7.08;N，12.74
例7
制备反-（±）-2-甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
按照例1的方法，反-（±）-正丙基-6-氧合-溴代+氢喹啉与N-甲硫脲在乙醇溶液中反应，反应混合液加热到回流流度。经过5小时回流，开始有固体产生。继续加热回流约18小时。然后将反应混合液冷却到室温，沉淀下来的无色固体，过滤分离，滤饼进行干燥，将滤饼在水中溶解，加入过量的氢氧化胺水溶液，并用氯仿对碱液进行萃取。把分离出氯仿萃取剂合并，真空除去萃取剂，得到1.14g反-（±）-2-甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-9〕喹啉（原料用量0.01mole）。该化合物在硅酸镁载体上进行色谱分离，用含有递增量（0-5%）甲醇的氯仿作洗脱剂，把含有流出速度较快组份的馏分收集在一起，得到0.7g无色固体。将该固体溶在甲醇和用氯化氢气体饱和的甲醇溶液中，如乙醚到开始析出沉淀为止，冷却该混合物。得到0.34g反-甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二氢氯化物晶体。熔点大于220℃。
分析：计算值：C，49.85;H，7.17;N，12.46;Cl，21.02
实验值：C，49.71;H，7.22;N，12.31;Cl，20.87
用N-苄硫脲代替甲硫脲按照例1的方法，可制备出反-（±）-2-苄氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。该产物在硅酸镁载体上进行色谱分离提纯，作洗脱剂。用上述方法制备二氢氯化物盐，将该化合物收集起来，用水溶解，加入过量碱。将游离碱萃取制氯仿中，真空蒸除氯仿。留下游离碱，在乙醇中制备出该游离碱的马来酸盐，用乙醇/乙醚混合溶剂将其重结晶。得到反-（±）-2-苄氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉马来酸盐;产量：0.17g（用大约10.2mmole的反-（±）-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉反应得到的）。该马来酸盐熔点大于210℃，用例1中的溶剂体系，在薄层色谱上得到一块色斑。
分析：计算值：C，63.00;H，6.83;N，9.18
实验值：C，63.22;H，6.99;N，8.95
以类似的方法可以制备结构式为Ⅰ、Ⅲ或Ⅲa（式中R2为C1-2烷基苯基）的其它化合物。
按照例1的方法，25.6mmole的反-（±）-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉与N，N-二甲硫脲在乙醇溶液中反应，得到黄色粘稠油状的反-（±）-2-二甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的游离碱。该油用甲醇溶解，并用氯化氢气体饱和该甲酸溶液。加入乙醚到刚生成沉淀为止，冷却该混合物。得到0.01-0.25g含反-（±）-2-二甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的二氢氯化物盐的无色固体，熔点大于230℃。
分析：计算值：C，51.13;H，7.72;N，11.93;Cl，20.12
实验值：C，51.03;H，7.46;N，11.78;Cl，19.83
例8
制备反-（±）-2-甲基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
把0.01mole的反-（±）-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉氢溴化物溶于35ml无水乙醇中，加入0.83g硫代乙酰胺。将所得到混合物加热到回流温度，回流18小时，冷却后倒入水中。再加浓氨水使之呈碱性。用氯仿萃取液依次用水饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥。真空下蒸除溶剂，残留物溶解于氯仿后，在硅酸镁载体上进行色谱分离，以氯仿做为洗脱剂，将薄层色谱流出的含有上述反应产物反-（±）-2-甲基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的馏分收集在一起，真空蒸除溶剂，残留物溶解于甲醇，用氯化氢气体饱和该溶液，经活性碳脱色后过滤。滤液中加入乙醚直至刚出现沉淀为止，得到的反-（±）-2-甲基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉-二氢氯化物用无水乙醇重结晶后，得到0.11g无色固体盐，熔点大于225℃，（CHCl3/MeOH（9∶1）+微量NH4OH水溶液）Rf＝0.9
分析：计算值：C，52.01;H，7.48;N，8.66
实验值：C，51.98;H，7.28;N，8.77
例9
制备反-（±）-2-氨基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
按美国专利4，198，395中例1的制备方法，将4g反-（±）-1-氰基-6-氧合+氢喹啉溶解于20ml氯仿，滴加溶有溴的1.44ml氯仿溶液，反应混合物按比例的方法用太阳灯照射。随着反应的进行，有无色固体生成，当全部溴加完，且溶液溴色消失后，真空蒸除溶剂。含有反-（±）-1-氰基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉的残留物质谱分析分子离子为256。该物无需进一步提纯即可使用。
根据例1的制备方法，将22.5mmole硫脲进行反应。用例1中的方法分离反应产物。在噻唑环形过程中产生等量水和等量HBr，从而提供足够的酸性条件，水解N-氰基的产物。由此制备出反-（±）-2-氨基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉，质谱分析：分子离子为209，产量为0.6g。游离碱与丙酮在一起研磨，生成0.15g固体，其熔点大于215℃。
分析：计算值：C，57.38;H，7.22;N，20.08
实验值：C，57.61;H，7.46;N，19.80
例10
制备反-（±）-2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉。
将2g反-（±）-6-氧合-氢喹啉溶解于含有2.71g碳酸钾和0.9ml碘代甲烷的75ml丙酮中，反应混合物在回流温度下搅拌两天以上，然后冷却至室温，用水稀释，该水溶液混合物用氯仿/异丙醇＝3∶1混合萃取剂进行萃取。得到萃取液收集在一起，用饱合氯化钠水溶液洗涤，然后进行干燥，真空除去萃取剂，产生1.8g含有上述反应生成的反-（±）-1-甲基-6-氧合+氢喹啉的黄色油。用氯仿溶解该油，在硅酸镁载体上进行色谱分离，用含有递增量（0-4%）甲醇的氯仿做为洗脱剂。将薄层色谱分析证明含有N-甲基衍生物的馏分合并，得到1.6g（73.1%收率）的含有反-（±）-1-甲基-6-氧合+氢喹啉的无色粘稠的油;质谱：167（M+）;薄层色谱上显示一个色斑。
上述无色粘稠的油（1.6g），用20ml冰醋酸溶解，先加入2.3ml31%溴化氢的冰醋酸溶液，再滴加0.8ml溴与5ml醋酸的混合溶液。反应混合物在室温及紫外线照射下搅拌1.5小时。然后，用真空法除去溶剂，残留物就是反-（±）-1-甲基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉氢溴化合物。
用含有1.03g硫脲的30ml无水乙酸溶解10.8mmole上述氢溴化合物，使之发生反应，并按例1的方法分离产物，得到的反-（±）-2-氨基-5-甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉二氢溴化物在甲醇中结晶两次，得到0.61g无色晶体，熔点大于235℃。用氯仿/甲醇为4∶1（其中含有微量NH4OH水溶液）做为溶剂进行薄层色谱分析，得到一个色点。Rf＝0.30。
分析：计算值：C，34.30;H，4.97，N，10.91;Br，41.99
实验值：C，34.58;H，5.21;N，10.67，Br，41.30
例11
制备4as，8as-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔3，4-g〕喹啉。
将1.59g4as，8as-1-正丙基-6-氧合+氢喹啉溶解于25ml冰醋酸中，加入0.2-0.3ml31%的氢溴酸冰醋酸溶液，然后在紫外光照射下，逐滴加入0.6ml溴和5ml冰醋酸的混合溶液。溴色立即消失。全部料液加完后，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，真空除去溶剂。上述反应得到的含有4as，8as-1-正丙基-6-氧合-7-溴代+氢喹啉二氢溴化物的桔红色粘稠物，无需提纯，即可使用。
桔红色残留物被溶解在含有0.8g硫脲的30ml无水乙醇中，将反应混合物加热到回流温度，回流20小时，然后冷却，所生成的固体进行过滤分离。用乙醇和乙醚洗涤滤饼，并干燥。滤饼用甲醇/乙醚混合溶液重结晶，得到1.17g4as，8as-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，9-八氢噻唑-〔3，4-g〕喹啉二氢溴化物无色晶体，其熔点大于200℃;质谱测出的分子离子为251;〔α〕25 0（水）＝+88.4°;〔α〕25 365（水）＝+312.8°;紫外光谱（乙醇）最大值为262nm（ε＝5725.9）。326nm（ε＝58.8）
分析：计算值：C，37.79;H，5.61;N，10.17
实验值：C，37.70;H，5.81;N，10.13
可用制备例1中的初始反应物7-溴代化合物的4aR，8aR-1-取代基-6-氧合+氢喹啉化合物本身的制备方法如下所示。（这里仅仅为了提供一个制备1-正丙基衍生物的例子，其它1-烷基衍生物可以用相类似的方法制备）。
制备方法1
将10g（一）-二-对二甲苯酰酒石酸溶于75ml热甲醇中，加入15ml含5.05g反-dl-1-正丙基-6-氧合+氢喹啉的甲醇溶液中。将该反应混合物加热至沸腾，然后冷却至室温，室温下静置过夜后，加入予先获得的晶种，促使结晶生成。酒石酸盐晶体用过滤方法分离，用甲醇洗涤滤饼，产物为2.813g（18.7%）白色晶体，其中含有4aR，8aR-1-正丙基-6-氧合+氢喹啉（一）-二-对-甲苯酰酒石酸盐，〔α〕25 0＝-107.49°〔MeOH，C＝1），用甲醇使之重结晶得到1.43g光学纯的盐，〔α〕25 0＝-108.29°（MeOH，C＝1）。由此制得的（一）-二-对-甲苯酰酒石酸用氢氧化钠稀水溶液处理，产生的碱性溶液用二氯甲烷萃取，干燥二氯甲烷萃取液，并浓缩之，真空除去溶剂。将残留物蒸馏，得到含纯净的4aR，8aR-1-正丙基-6-氧合-氢喹啉的无色油。
〔α〕250 P＝-88.51°（MeOH，C＝1）
4as，8as衍生物可按类似的方法，用（+）-二-对-甲苯酰酒石酸与外消旋体反应得到。
上述各例，说明了通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）所表示的医药上使用的酸加成盐化合物，特别氢卤化物和马来酸盐的制备方法。一般说来，一当量溶于1-4C链烷醇的游离碱（用通式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）表示）与一当量同样溶于1-4C链烷醇的酸混合;蒸除溶剂后，得到的盐，再经重结晶提纯。或者，一当量溶于诸如乙醚的非极性有机溶剂与一当量亦溶于乙醚的酸混合，此时，生成的盐，一般不溶于该溶剂体系，经过滤即可回收之。化合物（式（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅲa）中至少两个碱性氨基，八氢喹啉环上的氮碱性更强的基。用这类化合物可得到二盐，但一当量碱至少要用两当量的酸。一般来说，只有较强的有机酸才能生成二盐;如，矿物盐，甲苯磺酸或甲磺酸。把游离碱溶在乙醚中，用氯化氢气体饱和该溶液，过滤回收二氢氯化物盐，可方便地制出二氢氯化物盐。
如前所述，本发明中的药物（用前面通式（Ⅰ）、（Ⅲ）表示）是D-2多巴胺兴奋剂。这种D-2多巴胺兴奋剂的活性之一是能抑制催乳激素的分泌。示例如下。
将体重200g的Sprague-Dawley亚种成熟雄性大鼠关在可控光照时间的空调室内，（光照时间从早6点到下午8点），随便喂它实验室备用食物和水，当向每只大鼠的腹膜内注射2.0mg利血平的悬浮水溶液，18小时后，眼用试验用药物。注射利血平是要保持催乳激素的含量一致。将化合物溶在10%乙醇中，腹膜内注射剂量为0.017，0.03，0.17和0.3mmole/kg。按各个剂量，给十只一组的大鼠注射化合物。作为对照物，给另外一组十只未接触上述化合物的大鼠等量的10%乙醇。一小时后，将所有大鼠引颈处死，各取150ml等分试样的血清，测定其中的催乳激素。用药大鼠与对照大鼠两者催乳激素含量之差，除以对照大鼠的催乳激素含量，即为所用药剂量下，催乳激素分泌的抑制百分数。下面表1、表2中，分别列出化合物（式（Ⅰ）、（Ⅲ））的抑制百分数。表格中，第1和2栏是表上面化合物基本结构的取代基类型，第3栏是形式（盐或游离碱），第4栏是立体化学（反-（±）或反-（-）（4aR，8aR）），第5，6，7和8栏是在确定剂量下催乳激素的百分抑制率。
Figure 85101547_IMG24
通式（Ⅰ）和（Ⅲ）所表示的化合物（Ⅰ）、（Ⅲ），口服亦有效，但服用剂量较大。
在为揭示化合物（Ⅰ）、（Ⅲ）适用于治疗巴金森氏病而设计的实验中，发现这类化合物，即多巴胺D-2兴奋剂，可影响受6-羟基多巴胺损伤的大鼠的旋转行为。实验中用受nigroneo    striatal损伤的大鼠，如按Ungerstedt和Arfuthnott（Brain    Res，24，485，（1970））提出的程序处理。具有多巴胺活性的化合物，使大鼠在与受损伤侧面相对的一面转圈子。潜伏期（随不同化合物而变化）后，数出15分钟内所转的圈数。
实验结果列在下面表中。表中，1、2列给出表上面化合物中取代基的类型。3列是盐或游离碱，4列、立体化学，5列、服用量，6列、表现出旋转行为的实验动物的百分数，7列、潜伏期结束后第一个15分钟内观察到的平均圈数。
化合物（Ⅰ）和（Ⅲ）可有效地治疗高血压。这种活性，在标准实验室的试验中显示，即：给患自发性高血压的大鼠（SHR）服药，或阻滞从瘫痪的患自发性高血压的大鼠的交感神经未梢释放的去甲肾上腺素（NE）。
通过下列实验，可显示化合物（Ⅰ）或（Ⅲ）影响性行为的活性。测量出雄大鼠的安放潜伏期，插入潜伏期、射精潜伏期、射精后间隔，安放频率和插入频率。当一个接受性作用的雌鼠服药后，被引入行为场时，该雄鼠至少需5分钟时间才能射精。上述一项或几项指标的降
Figure 85101547_IMG26
低，表明不但能改善性交能力，而且对雄性哺乳动物的性行为产生阳性作用。这类实验中亦可用无性反应的雄鼠。给切除卵巢、经雌激素治疗的雌鼠服用药物（Ⅰ）或（Ⅲ）后，发现对雌性哺乳动物的性行为产生阳性作用，同时测定了脊柱凸出与安放的比率。增量表示在患性机能障碍的雌性哺乳动物身上产生予期的阳性作用。
前面的化合物（Ⅲa）是多巴胺D-1兴奋剂，其活性的检验，是看其刺激大鼠纹状膜中环状腺苷-磷酸（AMP）形成的能力及其增加纹状组织切片中环状腺苷-磷酸（AMP）流出物的能力。见Stoof和Kefafian，Brain    Research.250，263（1982）。
作为治疗用药，化合物（Ⅰ）或（Ⅲ）常以各种口服配方形式服用，如下所示。
硬的明胶胶囊的配制采用下列成份。
用量（mg/胶囊）
活性化合物    0.1-2mg
干燥淀粉    200
硬脂酸镁    10
采用下列成份配制片剂。
用量（mg/片）
活性化合物    0.1-2mg
微晶纤维素    400
二氧化硅，粉状    10
硬脂酸    5
各成份混合后，压成片状。
或者，各含0.1-2mg活性组份的片剂配制如下：
活性组分    0.1-2mg
淀粉    45mg
微晶纤维素    35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%水溶液）    4mg
羧甲基淀粉钠    4.5mg
硬脂酸镁    0.5mg
滑石    1mg
活性组分、淀粉、和纤维素通过美国45目筛，充分混合，将聚乙烯吡咯酮溶液与筛下的粉末混合后，再通过美国14目筛。得到的粒料在50-60℃下干燥，再通过美国18目筛。将予先已通过美国60目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到粒料中，混合后，用压片机压片。
各含0.1-2mg药物的胶囊制法如下：
活性组分    0.1-2mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
活性组分、纤维素、淀粉、硬脂酸镁混合后，通过美国45目筛，填入硬的明胶胶囊中。
每5ml剂量含0.1-2mg药物的混悬液制法如下：
活性组份    0.1-2mg
羧甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.10ml
调味香料    q.v.
色素    q.v.
净化水    5ml
药物通过美国45目筛后，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合成均匀的糊膏状。再将苯甲酸溶液、调味香料、色素用少量水稀释后，搅拌下加入。按要求的容积量加足量水。
作为口服药，治疗性机能障碍、改善性交能力，降血压，（或通过D-2，或通过D-1的作用），促进肾血管流通，治疗抑制症或焦虑症，减缓巴金森氏综合症，或抑制催乳激素的分泌，每一剂中含约0.1-2mg活性药物的片剂、胶囊、混悬液，可一天服用3-4次，每日用药量0.3-8mg。如体重75kg的病人，每天用药量在25-600mg。静脉注射剂量约为0.1-100mcg/kg。
勘误表1
Figure 85101547_IMG27
勘误表2
Figure 85101547_IMG28

Claims (11)

1、制备通式为(I)的反-(±)-外消旋体、反-(-)或反-(+)对映体、或其医药上使用的酸加成盐的方法，
((I)中R为H、苄基、甲基、乙基、正丙基、或烯丙基、R1为H、OH、卤素、甲基、NH2、NHC1-3烷基、N(C1-3烷基)21-吡咯烷基、NHCOC1-3烷基、NHC1-2烷基苯基)，该法包括：
(a)化合物(Ⅴ)
((Ⅴ)中R7为H、苄基、甲基、乙基或正丙基)与化合物(Ⅳ)
Figure 85101547_IMG3
((IV)中R4为H、甲基、NH2、NH(C1-3烷基)，N(C1-3烷基)2，NH(C1-3烷基苯基))进行环化反应，生成化合物(I)、((I)中R为H、苄基、甲基、乙基、正丙基、R1为H、甲基、NH2、NH(C1-3烷基)、N-(C1-3烷基)2、NH(C1-2烷基苯基)。
(b)化合物(Ia)
Figure 85101547_IMG4
((Ia)中R5为甲基、乙基、正丙基、烯丙基或苄基)与化合物
(C1-C3烷基)-CO-Z
(其中Z为Cl、Br、或(C1-C3烷基)-CO-O)进行酰化反应，得到化合物(I)，((I)中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基或苄基，R1为-NH-CO-C1-3烷基)。
(c)化合物(Ib)
Figure 85101547_IMG5
((Ib)中R5的定义同前，X为一适宜阴离子)与(i)次磷酸水溶液反应得到化合物(I)、((I)中R为甲基、乙基、正丙基或烯丙基，R1为H)，或与(ii)铜离子源、HBr或HCl反应，得到化合物(I)((I)中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基或苄基，R1为Cl或Br)，
(d)化合物(Ic)
Figure 85101547_IMG6
((Ic)中R5定义同前，halo为Cl或Br)与酸进行水解反应，得到到化合物(I)，((I)中R为甲基、乙基、正丙基、烯丙基或苄基，R1为OH)，
(e)用上面(d)中定义的化合物(Ic)与吡咯烷反应，得到化合物(I)，((I)中R为甲基、乙基、正丙基、苄基、或烯丙基，R1为1-吡咯烷基)。
(f)化合物(Id)
Figure 85101547_IMG7
((Id)中R1的定义同前)与1-3C烷基卤化物或烯丙基卤进行烷基化反应，
(g)有选择地将反-(±)-外消旋物分离成反-(-)和反-(+)对映体，
(h)用常规方法选择盐化化合物(I)，得到医药上使用的酸加成盐。
2、根据权项1的方法得到反-（-）对映体。
3、根据权项1或2的方法R是正丙基。
4、根据权项1（a）制备反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法，包括反-（±）-1-正丙基-6-氧代-7-溴代+氢喹啉与硫脲的反应。
5、根据权项1（a）制备4aR、8aR2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法包括4aR、8aR-1-正丙基-6-氧代-7-溴代+氢喹啉与硫脲的反应。
6、根据权项1（c）制备反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法包括反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉-磷酸重氮盐与次磷酸水溶液反应。
7、根据权项1（c）制备反-（±）-2-溴代-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法，包括反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉-2-硝酸二重氮盐与铜粉和HBr水溶液反应。
8、根据权项1（b）制备反-（±）-2-乙酰氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法包括反-（±）-2-氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉与乙酰氯反应。
9、根据权项1（a）制备反-（±）-2-甲氨基-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法包括反-（±）-1-正丙基-6-氧代-7-溴代+氢喹啉与N-甲基硫脲反应。
10、根据权项1（a）制备反-（±）-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢噻唑〔4，5-g〕喹啉的方法包括反-（±）-1-正丙基-6-氧代-7-溴代+氢喹啉与硫代甲酰胺（thioforamide）反应。
11、开是用权项1-10中任何一种方法得到的，通式为（Ⅰ）的化合物，及其对映体，或其医药上使用的酸加成盐。
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