CN86107754A

CN86107754A - 噻唑并[4，5—c]喹啉

Info

Publication number: CN86107754A
Application number: CN198686107754A
Authority: CN
Inventors: 约塞夫·克诺尔; 埃迪特·布伦伊德·尼·波德曼; 卡塔林·布达·尼·希莫伊; 伯塔·克诺尔; 茨苏萨·弗尔茨; 米利亚·蒂姆布尔; 加布里拉·希拉; 艾尔迪科·尼克尔亚; 鲁萨·彼托茨; 阿蒂拉; 曼迪
Original assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1985-11-12
Filing date: 1986-11-12
Publication date: 1987-08-05
Also published as: YU192186A; BE905719A; SE8604839L; ZA868583B; AU6508986A; HU197019B; SE8604839D0; BG46156A3; SU1544190A3; DK539786A; IL80611A0; NO864518L; JPS62161792A; DD254202A5; PL148186B1; NO864518D0; NL8602878A; DK539786D0; FI864611A0; IT8622312A0

Abstract

本发明涉及通式(I)的新的噻唑并[4，5—C]喹啉衍生物，其酸加成盐，其制备过程和包括所述化合物的药物组合物。式I取代基的定义如下：R表示氢；C_1-5可任意被一或多个卤原子取代的直键或支键烷基；苯环上可任意带有一或多个取代基的苯基或苯基—(低级烷基)；R¹和R²可相同或不同并表示氢，卤原子或低级烷氧基。通式I的化合物具有有价值的中枢神经抑制性质。

Description

本发明涉及新的噻唑并〔4，5-C〕喹啉衍生物，其制备过程以及含有这些化合物的药物组合物。

贝奇曼（Bachmann et al.）等〔美国化学会誌（J.Am.chem.Soc）69，365-371（1947）〕曾描述过2-甲基-噻唑并〔4，5-C〕喹啉。但作者没有披露所述化合物的任何生物活性。

本发明的一个方面是提供新的通式（Ⅰ）的噻唑并〔4，5-C〕喹啉衍生物

（其中R表示氢原子;C_2-5可任意被一个或多个卤原子取代的直键或支键烷基;苯环上任意带有一个或多个取代基的苯基或苯基-（低级烷基）;R¹和R²可以相同或不同并表示氢原子、卤原子或低级烷基），以及其酸加成盐。

术语“C_2-5直键或支键烷基基团”可以是，例如，乙基、正-或异-丙基、正-丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基、正戊基或异戊基。如果R表示苯基或苯基-（低级烷基），苯环上可以任意具有一个或多个相同或不同的取代基，例如：卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、或单-或双-烷氨基等。苯（低级烷基）基可以是，例如，苄基或β-苯基-乙基。术语“低级”表示C_1-4直键或支键烷基基团。术语“低级烷氧基”表示C_1-4直键或支键烷氧基团（例如：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或异丙氧基）。

C_2-5直键或支键烷基基团可以任意被1个或多个卤原子取代例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、β-氯乙基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘原子。

所述式（Ⅰ）化合物的酸加成盐可与无机酸（例如，矿酸如：盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸等）或有机酸（例如，马来酸、富马酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸等）形成。由药学上可接受的无机或有机酸形成的药学可接受的盐类是特别可取的。作为药学可接受的酸加成盐的代表可提到的有盐酸盐及乙烷磺酸盐。

通式（Ⅰ）化合物中特别可取的代表是噻唑并〔4，5-C〕喹啉及其药学上可接受的酸加成盐，特别是其盐酸盐和乙烷磺酸盐。

本发明的另一方面是提供式（Ⅰ）化合物的制备过程，（其中R 表示氢原子;C_2-5可任意被1个或多个卤原子取代的直键或支键烷基;或苯环上可任意带有1个或多个取代基的苯基或苯基-（低级烷基）。

R¹和R²可以相同或不同并表示氢原子、卤原子或低级烷基），及其药学上可接受的酸加成盐，该过程包括

a）将式（Ⅱ）的3-氨基-4-

基-喹啉

（其中R¹和R²定义如上）或其酸加成盐与通式Ⅲ羧酸

（其中R定义如上）或活性衍生物反应;或

b）将式Ⅱ的3-氨基-4-

基-喹啉或其酸加成盐与通式Ⅴ的醛

（其中R定义如上）在氧化剂存在下进行反应;或

c）环合通式Ⅳ的化合物

（其中R、R¹和R²定义如上）;如果需要，将所得通式（Ⅰ）的化合物转换成其酸加成盐或从其盐游离出式（Ⅰ）化合物。

根据过程a）通式（Ⅱ）的3-氨基-4- 基-喹啉或其酸加成盐（例如盐酸盐）与通式（Ⅲ）的羧酸或其活性衍生物反应。用作活性的酸衍生物最好是酸酐。原羧酸三烷基酯、酰卤或酯。酸的活性衍生物（例如，酸酐或原羧酸三烷基酯）当用作反应介质时，用量可过量。亦可用等克分子通式（Ⅱ）的化合物和通式Ⅲ的酸或其活性衍生物，反应在惰性溶剂存在下进行。作为反应介质最好用芳族碳氢化各物（例如，苯、甲苯、二甲苯）。反应可在20至160℃间的温度范围内完成。最好在反应混合物的沸点进行。

根据最优具体实施例过程a）将通式（Ⅱ）的3-氨基-4-

基-喹啉与过量原羧酸三烷基酯在温度范围100至160℃间，最好在比原羧酸三烷基酯的沸点低约5-10℃反应，不断地从反应混合液中除去所形成的醇。本反应最好用原羧酸三乙酯，反应完成后将反应混合液冷却至室温。

根据更优的具体实例通式（Ⅱ）化合物与过量的通式（Ⅲ）酸酐在其沸点但在低于160℃下反应。

式（Ⅰ）化合物可用已知方法（例如，提取、冷却、蒸发或过滤）以游离碱形式或酸加成盐的形式从反应混合液中分离得到。

根据过程b）将通式（Ⅱ）的3-氨基-4-

基-喹啉或其酸加成盐（最好是盐酸盐）与通式Ⅴ的醛在合适的氧化剂，最好是空气，存在下反应。反应最好在惰性有机溶剂存在下完成。醇（如，甲醇、乙醇或异丙醇）可用为有利的反应介质。反应可在20-160℃，最好在反应混合液的沸点进行。通式（Ⅴ）的醛可等克分子也可稍过量（5-20%）。

用已知方法（如，冷却、用水稀释、过滤）将式（Ⅰ）化合物从反应混合液中分离。

根据过程c）将通式（Ⅳ）的3-酰氨基-4- 基-喹啉环合。合环最好在惰性溶媒中进行。作为反应介质最好用芳族碳氢化合物（如，苯、甲苯或二甲苯）或卤代碳氢化合物（如氯苯）。反应在升高温度，特别是在100-180℃进行。

在去水剂存在下反应可增强环合的进行。为此目的已证明多磷酸是特别有用的。在过量多磷酸作为反应介质，在有机溶剂不存在时加热进行反应是特别有利的。

用已知方法（例如，用水稀释、碱化、用有机溶剂提取）可将式（Ⅰ）化合物从反应混合物中分离。

用相应的酸与式（Ⅰ）化合物反应可将其转换成药学上可接受的酸加成盐。可按本身已知的方法完成成盐。亦可按本身已知方法从酸加成盐中将通式（Ⅰ）碱游离出来。

通式Ⅱ和Ⅳ的起始原料是已知的并可按已有技术〔美国化学会誌（J.Am.Chem.Soc.）69，365-371（1947）〕描述的方法制备。

另外的起始原料（通式Ⅲ和Ⅴ的化合物）则是商业产品。

本发明的另一特征是提供包括与适宜的惰性固体或液体药物载体相混合的通式（Ⅰ）噻唑并〔4，5-C〕喹啉或其药学可接受的酸加成盐的药物组合物。

药物组合物可适用于口服（如，片剂、包衣丸、糖衣丸、硬或软胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂），非肠道用（如，注射溶液）或直肠用（如，栓剂）等。

本发明药物组合物可按制药工业中已知方法将通式（Ⅰ）的噻唑并〔4，5-C〕喹啉或其药学可接受的酸加成盐与合适的惰性固体或液体药物载体相混合，制成盖仑剂型。

片剂，包衣丸、糖衣丸和硬胶囊可包括的载体如，乳糖、玉米粉、滑石、碳酸镁、硬脂酸镁、碳酸钙、硬脂酸或其盐等。软胶囊可包括的载体如，植物油、脂肪、蜡或稠度合适的多元醇类。当制备溶液或糖浆时可使用如，水、多元醇类、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖作为载体。注射溶液可包括如，水、醇、多元醇、甘油或植物油作为载体栓剂的载体包括如，油类、蜡、脂肪类、可可脂或稠度适宜的多元醇。

本发明药物组合物还可包括一般用于制药工业的常规辅助剂。从大范围的常规添加剂中值得提出的有：可湿剂、分散剂、贮存剂、乳化剂、助溶剂、着色剂、甜味剂。芳香物质及对改善渗透压适宜的盐类等。

噻唑并〔4，5-C〕喹啉的日剂量可在一大幅度内变化。仅为了提供信息可被注意的是，口服时通式（Ⅰ）化合物的剂量可从约20毫克/公斤到约1000毫克/公斤，非肠道给药时的剂量从5毫克/公斤至250毫克/公斤。希望注意到上述差别是一种近似值，实际用量，常取决于各种因素（例如，疾病严重程度、年令及病人的状况等），并由医生决定。实际用量可低于或高于所述限度。通式（Ⅰ）化合物及其药学可接受的酸加成盐是值得引起高度注意并具有特殊的作用范围。通式（Ⅰ）化合物显示了不同于已知中枢神经抑制剂作用的中枢神经抑制作用。与主要的安定药相反，通式（Ⅰ）化合物不抑制非特异的激活机制，所以，即使使用高剂量时仍使动物在一次非条件反射试验中逃脱。常规的安定药在最小剂量时即引起上述反应的完全抑制。

通式（Ⅰ）化合物与苯并二氮杂

类之间作用的主要差别在以下事实，即通式（Ⅰ）化合物比苯并二氮杂

类在显示强力的中枢抑制作用的同时无镇痉效应。并且通式（Ⅰ）化合物是不与苯并二氮杂

类感受器结合。

通式（Ⅰ）新化合物的药理学活性用以下试验展示。

1.毒性研究

急性毒性用CFY大鼠（100-160克），10只一组评定口服给药（容积10毫升/公斤），皮下给药（容积5毫升/公斤）。口服给药时动物受试前饥饿16小时。每个剂量供给含雌、雄各半的受试动物组。记录48小时内大鼠死亡数。LD50用利奇菲尔德（Litchfield）和威尔科克森（Wilcoxon）图解法计算。

噻唑并〔4，5-C〕喹啉盐酸盐

LD50＝55毫克/公斤静脉注射

260毫克/公斤皮下注射

350毫克/公斤口服

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙烷磺酸盐

LD50＝51毫克/公斤静脉注射

280毫克/公斤皮下注射

290毫克/公斤口服

2.热板试验

用波斯赞斯（Porszasz）和赫里（Herr）（1950）改进的沃尔夫（Woolfe）和麦克唐纳（McDonald）（1944）法进行试验，每个药物剂量的效应用10只大鼠组成的动物组进行检测。试验在保持56℃的金属板上进行。疼痛反应潜伏时间在服用受试药物前及服用1小时后进行测定。如果反应时间比对照值延长且大于2.5倍则认为效果是100%。

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-盐酸盐

ED50＝7.5毫克/公斤皮下注射

60毫克/公斤口服

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙烷磺酸盐

ED50＝8毫克/公斤皮下注射

72毫克/公斤口服

3.痛觉试验

根据早先〔诺尔（Knoll）1967〕详细描述的方法进行试验。本方法的本质是静脉或皮下注射10毫克/公斤吗啡使大鼠完全镇痛，以使开腹术在进行时无轻微痛感或紧张或出现术后衰竭。痛觉用一任意单位基于明确的指标来表示。规定未处理动物的痛觉反应为100分，完全镇痛的为0。药物的ED₁₀₀是动物身上完全阻滞痛苦的剂量。ED₅₀则为分数降至50时的剂量。在此试验中仅麻醉镇痛药有效。受试化合物不影响外科手术大鼠的痛觉。

4.扭曲试验（腹膜）

本方法原由范德温德（Van den Wende）（1956）提出用于大鼠。后威金（WitKin）（1961），科斯特（Kosten）和安得森（Andenson）（1959）分别作了改进用于小鼠。将每一剂量给予十只小鼠的受试组，20分钟后腹腔内注射0.6%乙酸溶液60毫克/公斤。由于腹膜受到化学刺激在90%对照动物中可观察到特征性扭曲。十只受试的给化合物的动物在腹腔注射酸后留着观察20分钟。各个剂量的镇痛作用以百分数表示

%止痛作用＝100- (给药组的扭曲)/(对照组的扭曲) ×100

基于预先的对照试验及相关资料一般标准取90%

如果我们对热极试验中观察的结果进行比较则可见到后一试验效应是微弱的。由此我们可得出结论，热板试验（对镇痛作用是不选用的）不仅对镇痛，并且另一些可导致反应时间延长的，非特异的中枢效应，也可测量出。

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-盐酸盐

ED50＝32毫克/公斤皮下注射

82毫克/公斤口服

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙烷磺酸盐

ED50＝56毫克/公斤皮下注射

70毫克/公斤口服

5.加强麻醉的效应

测定了十只体重为150-200克/只的CYF雄性大鼠受试组的睡眠时间。将因爱克江（Inactin）（35毫克/公斤）注射入尾静脉。记录动物失去和重新获得正确反射的时间。对照睡眠时间425.49±34.2秒（n＝120）

两种受试物均极大地延长了对照巴比土酸盐的麻醉时间：

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-盐酸盐

ED50＝22 皮下注射

22 口服

噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙烷磺酸盐

ED500＝22 皮下注射

32 口服

6.改进跳跃试验

本试验是为筛选对神经起特殊作用的药物而精心设计的。装置由45℃热板及两头开口的玻璃柱组成，将动物放在板上的玻璃筒下部允许跳一下。记录放入和跳跃之间的潜伏时间，逃脱（跳跃）所需的时间作为中枢神经系统（CNS）兴奋指数，并用从0至10的单位来表示。受试药物表明对改进的跳跃试验无效。

7.筛选试验Ⅰ是为研究大鼠在一般调整（Conditioning）时的学习和记忆而精心设计的。

在调整时，用足部电击（110V），训练大鼠跃至玻璃柱顶端逃脱反应（非条件反射，UR）与铃声相配合作为条件刺激。学会判断即是条件反射（CR）需诱发10次每次间歇10秒但无需强化。试验后24小时，如条件反射能被诱发出来，条件反射记忆取正值。在这一试验中按照动物学习能力的差异将其分成4类。当连续20次试验非条件反射（UR）不出现时为学习不存在;当非条件反射（UR）出现，但条件反射（CR）不出现时为弱的;当条件反射（CR）出现在伴有附加配合条件时为中等;当随着相配条件的出现立即诱出条件反射10次为优等。

本试验中通式（Ⅰ）化合物抑制条件反射的形成。当噻唑并〔4，5-C〕喹啉-盐酸盐以及其乙烷磺酸盐的所用剂量为25毫克/公斤时引起完全抑制，而当其用量为10毫克/公斤时则引起强烈抑制。

小剂量氟哌啶醇（0.025毫克/公斤）导致条件反射形成的强烈抑制而利眠宁当其所用剂量为10毫克/公斤不影响条件反射的形成。

8.穿梭盒

分析连续五天在穿梭盒中获得的两条路条件回避反射（CAR）。

仪器由电器工业研究所（匈牙利）设计，由6个盒组成，各自内部都有一屏障隔开，中间有一小门。在条件刺激（闪光/亮光）的过程中训练动物穿过屏障，如果它们不这样做就用足部电击（1.3毫安，US）加以惩罚。每天训练100次。一次试验由15秒间隔接着15秒的条件刺激组成。最后5秒的条件刺激迭盖住第一秒的非条件刺激。每次学习课中条件回避反射（CAR）和内部信号反射（IR）被自动计数并用多路方差（ANOVA）分析估价。受试物剂量为10-25毫克/公斤时强烈抑制梭穿盒中条件反射的获得。从第一次试验日测得正反应数（F）与对照相比似乎相当少。

负反应（-f）数在25毫克/公斤时是高的。

内部信号反应（IR）数稍。10与5毫克/公斤利眠宁不改变条件反射及内部信号反应（IR）的获得，但当其剂量为10毫克/公斤时则增加负反应（f）数值。

结果综合于表Ⅰ中

表Ⅰ

在穿梭盒中噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙磺酸盐（化合物A）对条件反射获得性的效应。给药途径：皮下注射。参考化合物：利眠宁。

受试物剂量 1 2 3 4 5 天

毫克/公斤

F

生理盐水 - 25.3 44.8 54.4 52.9 55.6

化合物A 50^X8.9 24.5 20.8 14.6 16.2

25^X8.1 25.3 23.3 30.8 15.5

10 23.5 44.2 51.6 66.8 65.1

利眠宁 25^X9.7 12.2 17.9 20.0 21.4

10 19.9 37.9 33.7 35.6 41.2

5 23.1 38.7 35.6 41.1 50.8

-f

生理盐水 - 10.3 7.1 6.1 10.3 8.0

化合物A 50^X66.8 35.2 51.5 61.8 72.8

25^X70.3 41.8 40.4 46.3 61.3

10 17.2 7.1 2.4 1.2 6.2

利眠宁 25^X74.0 67.5 67.0 65.6 59.8

10^X32.7 22.8 31.8 36.5 40.8

5 11.8 9.1 10.2 14.9 13.0

IR

生理盐水 - 12.2 15.8 10.2 9.1 6.4

化合物A 50^X9.2 7.1 4.2 3.3 2.6

25 11.1 8.8 7.0 10.3 4.0

10 6.5 8.8 5.5 8.2 6.3

受试物剂量 1 2 3 4 5天

毫克/公斤

利眠宁 25 6.8 7.3 6.2 8.2 6.0

10 10.8 14.7 8.1 6.3 6.1

5 10.8 14.0 8.9 6.7 4.2

X＝明显偏差，由多路方差分析（ANOVA）算出。

9.穿梭盒动物能动性的测定

在穿梭盒试验中描述的装置也适用于对动物能动性的研究。能动性试验例中去除全部刺激源，动物被允许随意地从盒的一个分隔间移动至另一隔间。在30分钟观察时间内自发穿门的次数加以平均。用斯条顿氏t试验统计出两均数差别的显差性。

在本试验中通式（Ⅰ）化合物有类似的轻微的能动性降低的效应。

10.使用了天然皮层薄膜制品以研究苯并二氮杂

类受体的结合力。2微克分子（μM）³H-安定用薄膜在TRIS-柠檬酸缓冲液中0℃下孵化1小时，PH为6.8。在10微克分子（μM）安定存在下，测定其特殊结合力。在置换研究中利眠宁用作对照药物。利眠宁置换受体上的³H-安定取决于其浓度状况，而通式（Ⅰ）化合物甚至在高浓度下也不改变³H安定的特殊结合力，因此它不与受体结合。

本发明进一步详细内容可从下列实例中见到，但本发明并不限制于所述实施例。

实施例1

17.62克（0.1克分子）3-氨基-4-

基-喹啉，150毫升100%甲酸和1.5克焦亚硫酸钠的混合物回流3小时反应混合液冷却、用800毫升水及40毫升浓盐酸的混合液稀释。用氢氧化钠溶液将其碱化至PH10用苯提取三次，每次200毫升。蒸发苯溶液。得15.0克噻唑并〔4，5-C〕喹啉，熔点：114-116℃收率80%。

上法所得的碱基溶于丙酮中，加等当量的乙烷磺酸。得熔点为155-157℃的噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙烷磺酸盐。

实施例2

按照实施例1的方法但用3-氨基-7-氯-4-

基-喹啉作为起始原料。所得7-氯-噻唑并〔4，5-C〕喹啉熔点为199-200℃，收率78%

实施例3

按照实施例1的方法，但用三氟乙酸代替甲酸。得2-三氟甲基-噻唑并〔4，5-C〕喹啉熔点为113-114℃，收率85%

实施例4

17.62克（0.1克分子）3-氨基-4-

基-喹啉，500毫升原甲酸三乙酯的混合物于120-140℃加热，将生成的醇不断移去。当最后痕迹量乙醇除去后，冷却反应混合液，用苯稀释，用盐酸乙醇调节PH值至1，滤出沉淀出的结的，得21.5克噻唑并〔4，5-C〕喹啉盐酸盐，收率96%，熔点：231-232℃。

用已知方法用氢氧化钠处理可将上述盐酸盐转换成噻唑并〔4，5-C〕喹啉。熔点：114-116℃。

实施例5

按实施例4的类似方法用相应的起始原料可制备表Ⅱ中列举的化合物。

表Ⅱ

化合物收率盐熔点

2-乙基-噻唑并 % ℃

〔4，5-C〕喹啉 85 HCl 208-210

2-苯基-噻唑并

〔4，5-C〕喹啉 65 盐基 157-159

7-氯-噻唑并

〔4，5-C〕喹啉 85 盐基 199-200

2-n-丙基-噻

唑并〔4，5-C〕喹啉 75 HCl 175-177

实施例6

17.62（0.1克分子）3-氨基-4-

基-喹啉和85毫升丙酸酐的混合物缓慢加热至沸，然后回流1.5小时。将反应混合物在激烈搅拌下滴入800毫升1%盐酸水溶液。用氢氧化钠溶液碱化此均匀相溶液至PH10，用苯提取三次每次200毫升，蒸发苯溶液。得19.26克2-乙基-噻唑并〔4，5-C〕喹啉，收率90%，熔点：48-49℃

实施例7

表Ⅲ中列举的化合物用相应的起始原料实施例6类似的方法制备。

表Ⅲ

化合物收率，% 烙点℃

2-n-丙基-噻唑并

〔4，5-C〕-喹啉 87 45-51

7，8-二甲氧基-2-

甲基-噻唑并〔4，5-C〕

喹啉 85 200-202

2-苯基-噻唑并〔4，5

-C〕喹啉 80 157-159

7-氯-2-甲基-噻唑

并〔4，5-C〕喹啉 75 181-183

实施例8

12.56克（0.05克分子）3-乙酰氨基-7-氯-4- 基-哇啉和120克多磷酸的混合物加热至140-160℃。反应混合物在该温度搅拌2小时，冷却至90℃，激烈搅拌下加水700毫升。当反应混合液冷却至20℃时，加氢氧化钠溶液碱化。所得的含沉淀混合液用氯仿提取三次每次150毫升。合并氯仿层，蒸发至60毫升，加入300毫升乙醇。得9.3克7-氯-2-甲基-噻唑并〔4.5-C〕哇啉呈针状结晶。收率80%，熔点：181-183℃。

实施例9

17.62克（0.1克分子）3-氨基-4- 基-哇啉，15克（0.11克分子）苯基乙酸和200克多磷酸的混合物搅拌下缓慢加热至140℃，反应混合液在此温度放置2小时，冷却，激烈搅拌下加入1000克碎冰。用氢氧化钠水溶液碱化，氯仿提取三次，每次250毫升，蒸发氯仿提取溶。得16.5克2-苄基-噻唑并〔4.5-C〕哇啉。熔点：111-113℃，收率60%。

实施例10

20.52克（0.1克分子）3-氨基-4-

基-哇啉-盐酸盐，10.61克（0.1克分子）新蒸馏的苯甲醛和200毫升乙醇的混合液迥流2小时，然后向反应液通泡状空气数天，滤出沉淀出的结晶，用乙醇重结晶。得13.5克2-苯基-噻唑并〔4，5-C〕哇啉。熔点与实施例5制备的化合物相一致。

实施例11

制备了含有以下组分的片剂：

成分量，毫克/片

噻唑并〔4，5-C〕喹啉乙烷磺酸盐 25.0

玉米淀粉 97.0

聚乙烯吡咯烷酮 175.0

硬脂酸镁 3.0

总重量 300.0

活性成份与玉米淀粉的混合物用10-15%聚乙烯吡咯烷酮溶液湿润，制粒并干燥，颗粒干透后与硬脂酸镁混合，压成片剂。

实施例12

用本身为制药工业已知的方法制备含有以下组分的胶囊：

成分量，毫克/胶

噻唑并〔4，5-C〕喹啉盐酸盐 20.0

乳糖 60.0

玉米淀粉 17.0

滑石 2.0

硬脂酸镁 1.0

总重量 100.0

文件名称页行补正前补正后

说明书 1 11 C_2-5C_1-5

1 14 …低级烷基低级烷氧基

1 15 …例如，乙基 …例如，甲基、乙基

2 5 C_2-5C_1-5

2 倒数3 …低级烷基 …低级烷氧基

2 倒数6 C_2-5C_1-5

16 13 2-n-丙基 …2-正-丙基

17 3 2-n-丙基 …2-正-丙基

Claims

1、通式(Ⅰ)的噻唑并[4，5-C]喹啉衍生物

(其中

R表示氢原子，C_1-5可任意被一个或多个卤原子取代的直键或支键烷基，苯环上任意带有一个或多个取代基的苯基或苯基-(低级烷基)，

R¹和R²可以相同或不同并表示氢原子、卤原子或低级烷氧基)，以及其酸加成盐类。

2、噻唑并〔4，5-C〕喹啉以及其药学可接受的盐类。

3、噻唑并〔4，5-C〕喹啉-盐酸盐。

4、噻唑并〔4，5-C〕喹啉-乙烷磺酸盐。

5、通式（Ⅰ）的噻唑并〔4，5-C〕喹啉衍生物的制备过程（其中

R 表示氢原子，C_1-5可任意被一个或多个卤原子取代的直键或支键烷基，苯环上任意带有一个或多个取代基的苯基或苯基-（低级烷基），

R¹和R²可以相同或不同并表示氢原子、卤原子或低级烷氧基），以及其酸加成盐类，该过程包括：

a）将通式（Ⅱ）的3-氨基-4-

基-喹啉

（其中R¹和R²定义如上）或其酸加成盐与通式（Ⅲ）的羧酸

（其中R定义如上）或其活性衍生物反应;或

b）将通式（Ⅱ）的3-氨基-4-

基-喹啉或其酸加成盐与通式Ⅴ的醛

（其中R定义如上）在氧化剂存在下反应;或

c）将通式Ⅳ的化合物环合

（其中R，R¹和R²定义如上）;

如果需要，则将所得通式（Ⅰ）的化合物转换成其酸加成盐或将该物从其盐游离。

6、根据权利要求5的方法a）所述的过程，其中所用的通式Ⅲ羧酸活性衍生物是酸酐、三烷基原羧酸酯、酰氯或酯。

7、根据权利要求6所述的过程，其中所用的通式Ⅲ羧酸活性衍生物是三烷基原羧酸酯并在所述酯过量下进行反应。

8、根据权利要求7所述的过程，其中包括反应在100-160°进行并不断地将生成的醇从反应混合物中除去。

9、根据权利要求5的方法b）所述的过程，其中包括用空气中的氧作为氧化剂。

10、根据权利要求5或9的方法b）的过程，其中包括反应在20-160℃进行。

11、根据权利要求10所述的过程，其中包括反应在醇，最好是甲醇或乙醇，作为介质中进行。

12、根据权利要求5的方法c）所述的过程，其中包括环合反应是在去水剂存在下进行的。

13、根据权利要求12所述的过程，其中包括用多磷酸作为去水剂。

14、根据权利要求12或13所述的过程，其中包括反应在100-180℃下进行。

15、根据权利要求12-14中任一项所述的过程，其中包括反应是在惰性溶剂中或在过量去水剂中进行。

16、根据权利要求5-15中任一项所述的制备噻唑并〔4，5-C〕喹啉及其酸加成盐，最好是盐酸或乙烷磺酸盐，的过程，其中包括用通式（Ⅱ），（Ⅲ），（Ⅳ）和（Ⅴ）的化合物作为起始原料，其中R、R¹和R²表示氢原子，如果需要，将所得噻唑并〔4，5-C〕喹啉转换成酸加成盐，最好成盐酸盐或乙烷磺酸盐。

17、药物组合物包括至少一个通式（Ⅰ）化合物（其中R，R¹和R²定义同权利要求1）或其药学可接受的盐用其治疗有效量作为活性成分并与适宜的惰性固体或液体治疗载体相混合。

18、根据权利要求17所述的药物组合物，包括用噻唑并〔4，5-C〕喹啉或其药学可接受的盐，最好是盐酸盐或乙烷磺酸盐，作为活性成分。

19、根据权利要求17或18所述的药物组合物的制备过程，包括将通式Ⅰ化合物或其药物可接受的酸加成盐与适宜的固体或液体治疗载体相混合。

20、通式（Ⅰ）化合物（其中R，R¹和R²定义同权利要求1）或其药学可接受的酸加成盐用于制备具有中枢神经抑制效用的药物组合物。

21、按照权利要求5-16任一项所述的过程制备的通式（Ⅰ）化合物及其酸加成盐类。

22、在这里实际公开的过程，特别是实施例有关的。