SU1544190A3 - Способ получени тиазоло [4,5-с] хинолина или его кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  тиазоло[4,5-с]хинолина или его солей, обладающих депрессивным действием на центральную нервную систему, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового, с другим видом активности, соединени  указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-амино-4-меркаптохинолина с муравьиной кислотой или ее реакционноспособным производным. Выделение целевого продукта ведут в виде свободного основани  или кислотно-аддитивной соли. Т.пл. основани  114-116°С, его этансульфоната 155-157°С, его гидрохлорида 231-232°С. Токсичность солей LD₅₀=290 мг/кг и 350 мг/кг (орально). Эффективна  доза ED₅₀=8 мг/кг и 7,5 мг/кг (подкожно). 1 табл.

Description

Изобретение относитс  к органической химии, а именно к способу получени  новых химических соединений - тиазоло /4,.хинолина или его кислотно-аддитивных солей, обладающих депрессивным действием на центральную нервную систему, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретени   вл етс  получение тиазолор,5-сГ хинолина или его кислотно-аддитивных солей, обладающих новым дл  этой гетероциклической системы биологическим действием.

Получение тиазоло,5 с хинолина и его кислотно-аддитивных солей.

Пример 1. Смесь 17.,62 г (0,1 моль) З-амино- -меркаптохиноли- на, 150 мл муравьиной кислоты и 1,5 г пиросульфита натри  нагревают 3 ч до кипени . Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют смесью 800 мл воды и 0 мл концентрированной сол ной кислоты, подщелачивают при помощи раствора гидроокиси натри  до рН 10 и трижды экстрагируют бензолом, каждый раз по 200 мл. После упаривани  бензольной фазы получают 15,0 г тиазоло, 5-с хинолина, выход 80%, температура плавлени  1l4-H6 С.

СП

Ј 4

СО

см

Полученное основание раствор ют в ацетоне и добавл ют эквимол рное количество этансульфокислоты. Полученный тиазоло А,5 с хинолин-этан- сульфонат имеет температуру плавлени  155-157°С.

П р и м е р 2. Смесь 17,62 г (0,1 моль) З-змино- -меркаптохиноли- на и 500 мл триэтилового эфира орто- муравьиной кислоты нагревают при непрерывной отгонке образованного в ходе реакции этанола при 120-1 0°С. После удалени  последних следов этанола реакционную смесь охлаждают, разбавл ют бензолом и подкисл ют сол нокислым этанолом до рН 1. Осажденные кристаллы фильтруют. Получают 21,5 г тиазолор, 5 с хинолин-гидро- хлорида, выход 96%, температура , плавлени  231-232°С.

Полученный таким путем гидрохлорид перевод т обработкой гидроокисью натри  в тиазоло 4,5 с хинолин, основание имеет температуру плавлени  114- 116°С.

Изучение биологического действи . Тиазоло pt,5 Лхинолин и его фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли имеют депрессивное действие на центральную нервную систему, которое отличаетс  от депрессивного действи  известных эффективных средств. В противоположность большин- СЈву транквилизаторов эти соединени  не тормоз т неспецифические процессы активировани  и делают возможным бегство животных в опыте с врожденным рефлексом и при высокой дозе. Известные транквилизаторы уже в минимальных дозах вызывают полное торможение этой реакции.

Тиазоло, 5 с хинолин и его кислотно-аддитивные соли не про вл ют спазмолитического действи , но оказывают более сильное депрессивное действие на центральную нервную систему, чем бензодиазепины, и не св зываютс  с бензодиазепиновыми рецепторами.

Фармацевтическа  активность тиазоло , 5-сПхинолина и его фармацевтически пригодных кислотно-аддитивных солей подтверждаетс  следующими опытами .

ПримерЗ. Остра  токсичность.

Острую токсичность определ ли на CFY-крысах (вес тела 100-160 г). Кажда  группа состо ла из 10 животных. Контрольные соединени  назначали

0

орально (10 мг/кг) и подкожно (5 мл/ /кг). Перед оральным введением крыс 16 ч морили голодом. В каждой группе

животных было 50% крыс мужского пола и 50% крыс женского пола. Регистрировали смертельные случаи, наступившие в течение 8 ч. LD SQ вычислено на основании графического метода

Litchfield и Wilcoxon. При введении тиазоло Ц,5 с хинолин-гидрохлорида LD5o составило 55 мг/кг внутривенно, 2бО мг/кг подкожно, 350 мг/кг орально . При введении тиазоло, 5 с хинолин-этансульфоната LDSO 51 мг/кг внутривенно, 280 мг/кг подкожно, 290 мг/кг орально.

П р и м е р . Метод Hotplate (нагревательна  пластина дл  фиксировани  препаратов сухим жаром).

Действие каждой дозы испытываемых соединений определ ли на группах, состо щих кажда  из 10 крыс. Опыты проводили на нагретых до 5б°С метал5 лических пластинках. Латентный период болевых реакций определ ли за 1 ч и через 1 ч после назначени  испытываемого соединени , 2,5-кратное удлинение контрольной величины рассматривали как 100%-ное действие. При введении тиазоло , хинолин-гидрохлорида ED5o 7,5 мг/кг подкожно, 60 мг/кг через рот. При введении тиазоло , 5 с |хинолин-этансульфоната ED5Q 8 мг/кг подкожно, 72 мг/кг через рот.

П р и м е р 5. Альголитическое действие.

Сущность опыта состоит в том, что о доза морфина 10 мг/кг, введенна  внутривенно или подкожно, вызывает у крыс полное обезболивание, так что лапаратомию можно проводить таким образом , что животные даже не показы- 5 вают самых незначительных признаков боли или напр жени  и не по вл етс  никакого постоперативного истощени . Чувство боли необработанных животных принимали за 100, а полное обезбо0

5

ливание - за

ED

00

и ED

50

5

количества испытываемых соединении, которые полностью устран ют чувство боли или снижают число пункций на 50. В этом тесте эффективными оказались исключительно наркотические болеутол ющие средства. Испытываемые соли тиазоло А, 5 с хинолина вообще не оказывают никакого вли ни  на хирургическое чувство боли.

51

П р и м е р 6. Writhinp -тест.

Каждую дозу испытываемых соединений назначали группам состо щим из 10 мышей, и через 20 мин после назна чени  впрыскивали 0,6%-ный раствор уксусной кислоты в дозе 60 мг/кг внутрибрюшинно. Под действием химического раздражени  брюшины (Peri5 1906

toneum) наблюдали характерный Writhing у 90% контрольных животных. 10 обработанных животных после внут- рибрюшинного введени  уксусной кислоты в течение 20 мин- подвергались наблюдению. БоПеутол ющее действие отдельных доз выражали в процентах по следующему уравнению:

writhing . 1ПП болеутол щее действие, ,„ П-ЈПь1 тонтрольн. Х 1UU

На основании контрольных опытов определ ли знаменатель как 90%.

Сравнение с определенными по методу Hotplate результатами показывает что испытываемые соединени  при Writhing -тесте показывают меньшую активность. Отсюда можно сделать вывод о том, что при Hotplate -тесте, который дл  анальгетического действи  не так селективен, измер ли другие неспецифические действи  на централь- ную нервную систему, которые также приводили к удлинению времени реакции .

Были получены следующие результаты: при введении тиазоло, 5 с хино- лин-гидрохлорида EDSQ 32 мг/кг подкожно , 82 мг/кг через рот. При введении тиазолор4, хинолин-этансульфо- ната ED50 5& мг/кг подкожно, 70 мг/кг через рот.

Пример. Усиливающее наркоз действие.

Врем  сна определ ли у CFy-крыс мужского пола (вес тела 150-200 г). Кажда  группа состо ла из 10 живот- ных. В хвостовую вену впрыскивали инактин в дозе 35 мг/кг. Регистрировали моменты, в течение которых животные тер ют или восстанавливают рефлекс выпр млени . Врем  сна конт- рольных животных А25,9 ± 3,2 с (Ј 120).

Оба испытываемых соединени  значительно удлин ли врем  наркоза контрольного барбитурата. При введении тиазоло, 5 С |хинолин-гидрохлорида EDjXK, 22 подкожно, 22 через рот. При введении тиазолор ,5 с хинолин- этансульфоната ED50o 22 подкожно, 32 через рот.

П р и м е р 8. Модифицированный тест с прыжками.

Этот тест служит дл  вы влени  психоактивного действи . Аппарат состоит из нагретой до 456С металличес - кой пластинки и открытого сверху и снизу стекл нного цилиндра. Животных ставили под стекл нным цилиндром на

пластину и заставл ли делать один скачок. Регистрировали латентный период между установкой животных и скачком. Необходимое дл  бегства (скачка) врем  рассматривали как показатель раздражимости центральной нервной системы и выражали в единицах от 0 до 10. Оба испытуемых соединени  оказались неэффективными в модифицированном тесте с прыжком.

П р и м е р 9. Тест с экранированием .

Этот тест служит дл  изучени  способности обучени  и удерживани  крыс во врем  кондиционировани  устройства .

Во врем  кондиционировани  обучали крыс под действием направленных на лапу электрических ударов (110 В) прыгать на крышку стекл нного цилиндра . Реакци  бегства (врожденный рефлекс ) сопровождалась звонком как обусловленным раздражителем. Была пост тавлена задача, чтобы животные показывали приобретенный рефлекс дес ть раз с паузами 10 с без усилени . „ Удерживание приобретенного рефлекса рассматривали как положительное в том случае, если через 2k ч после опыта этот эффект сохран лс . В этих опытах животные на основании способности обучени  классифицировались на четыре группы:

нет способности к обучению, если в течение 20 следующих друг за другом опытов не по вл лс  врожденный рефлекс;

слаба  способность к обучению, если врожденный рефлекс хот  и по вл лс , но не было приобретенного рефлекса ,

посредственна  способность к обучению , если приобретенный рефлекс по вл лс  через несколько дополнит тельных сочетаний;

отлична  способность к обучению, если приобретенный рефлекс по вл лс  дес ть раз сразу после сочетани .

Оба испытываемых соединени  тормозили в этом тесте образование приобретенного рефлекса. При дозе 25 мг/кг испытываемые соединени  вызывали полное и при дозе 18 мг/кг сильное тор- можение.

Галоперидол вызывал при небольшой дозе (0,025 мг/кг) сильное торможение образовани  приобретенного рефлекса. Хлордиазепоксид при такой же дозе не оказывал никакого действи  на образование приобретенного рефлекса.

Пример 10. Shuttle-Box.

Приобретение условного рефлекса отклонени  по двум направлени м (САР) анализировали в Shuttle-Box .в течение 5 дней подр д.

Аппарат состо л из шести камер, которые были отделены друг-от цруга перегородками с небольшим отверстием в середине каждой перегородки. Животных обучали пересекать отверстие во врем  условного раздражител  (световой сигнал, CS). Если животные не достигали этой задачи, их наказывали направленным на лапу электрическим шоком (1,3 мА, US, ультразвук). Животные подвергались этому опыту ежедневно сто раз. Каждый опыт состо л из паузы 15с, за которой следовали 15 с CS. Последние 5 с CS перекрывала внахлестку перва  секунда US (ультразвука ) . Во врем  этого периода обучени  считали число САР и подсигналь- ных реакций (IR) автоматически и оце- нивали при помощи многостороннего вариантного анализа (ANOVA). Оба испытываемых соединени  при дозе 50- 25 мг/кг сильно тормозили приобретение условного рефлекса в Shuttle- Box. Число положительных реакций (F), по-видимому, значительно ниже, чем у контрольных животных, начина  с первого дн  опыта.

При дозе 25 мг/кг число отрицательных реакций (-f) было высоким.

Число подсигнальных реакций (IR) показало небольшое уменьшение. Хлордиазепоксид не оказывал вли ни  на

c

п

5

0 5 0 5

С

5

приобретение условного рефлекса при дозе 10 и 5 мг/кг, причем это вещество - эталон при дозе 10 мг/кг - повышало число отрицательных реакций

(f).

Пример 11, Определение подвижности в Shuttle-Box.

Дл  определени  подвижности животных примен ли описанный в Shuttle- Вох -тесте аппарат. При опыте на подвижность исключали все раздражители, животные должны были двигатьс  свободно из одной камеры в другую. Среднее число пересечений определ ли в течение периода наблюдени  30 мин. Значение вычисл ли при помощи исследовательского t-теста дл  двух средних величин.

В этом месте испытываемые соединени  показали незначительное действие , снижающее подвижность.

Результаты действи  тиазоло }, 5 хинолин-этансульфоната (соединение на приобретение условного рефлекса в опыте Shuttle-Box при подкожной обработке (эталон - хлордиаэепоксид) приведены в таблице.

Пример 12. Дл  определени  св зи с бензодиазепиновыми рецепторами примен ли сырой препарат оболочки коры головного мозга крысы. 2ймол 3Н-диазепама инкубировали при помощи мембраны 1 ч при 0°С в трис-цитрат- буферном растворе (рН 6,8). Специфическую св зь определ ли в присутствии 10 Шмол диазепама; в опытах с вытеснением в качестве контрольного лекарственного средства примен ли хлордиазепоксид.

Установлено, что хлордиазепоксид при определенных концентраци х ветес- н л из рецепторов 3Н-диазепам. Напротив , соединение А не измен ло специфическую св зь 3Н-диазепама и при высокой концентрации.

Приготовление лекарственных составов .

Пример 13. Изготовл ют таблетки следующего состава, мг: Тиазоло 4, 5-с хино- лин-этансульфонат25,0

Кукурузный крахмал97,0

Поливинилпирродидон 175,0 Стеарат магни 3,0

Общий вес 300,0

Смесь активного вещества и кукурузного крахмала увлажн ют 10-15%-ны водным раствором поливинилпирролидо- на, гранулируют и сушат при АО-А5°С. Полученные гранулы тщательно сушат, смешивают со стеаратом магни  и прессуют в таблетки.

При мер Н. Получают капсулы следующего состава, мг: Тиазолор ,5-сП хино- лин-гидрохлорид20,0

Молочный сахар60,0

Кукурузный крахмал17,0

Тальк2,0

Стеарат магни 1,0

Общий вес 100,0

Доза активного вещества может измен тьс  в широких пределах: ежеднев- на  оральна  доза 20-1000 мг/кг, ежедневна  парентеральна  доза 5 250 мг/кг.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  тиазоло А, хинолина формулы

   S

   или его кислотно-аддитивных солеи, отличающийс  тем, что З-амино-4-меркаптохинолин формулы

   -.

   Л

   N

   или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой или ее реакционноспособным производным и выдел ют целевой продукт в виде свободного основани  или кислотно-аддитивной соли. i