NO801843L - Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater - Google Patents
Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparaterInfo
- Publication number
- NO801843L NO801843L NO801843A NO801843A NO801843L NO 801843 L NO801843 L NO 801843L NO 801843 A NO801843 A NO 801843A NO 801843 A NO801843 A NO 801843A NO 801843 L NO801843 L NO 801843L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- imidazo
- tautomers
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- IASFSCWLFJGXQL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,6-dimethyl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C2=C(C)C(Br)=CC=C2N=C2N1C(C)C(=O)N2 IASFSCWLFJGXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- IASFSCWLFJGXQL-SSDOTTSWSA-N (3r)-7-bromo-3,6-dimethyl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=C(C)C2=C1NC1=NC(=O)[C@@H](C)N1C2 IASFSCWLFJGXQL-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 1
- 101000798092 Mus musculus tRNA (cytosine(38)-C(5))-methyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- LRJUDHXAKVINPW-MRVPVSSYSA-N (3R)-3,6-dimethyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C2=C(C)C=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 LRJUDHXAKVINPW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- -1 6-chloro-1,5-dihydro-7-methoxy-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one Chemical compound 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MGYXDYAXFVTSMG-OGFXRTJISA-N (3R)-7-bromo-3,6-dimethyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one hydrobromide Chemical compound Br.C1C2=C(C)C(Br)=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 MGYXDYAXFVTSMG-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- GVVWMNCMCBUZFF-RXMQYKEDSA-N (3R)-7-bromo-6-chloro-3-methyl-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1C2=C(Cl)C(Br)=CC=C2N=C2N1[C@H](C)C(=O)N2 GVVWMNCMCBUZFF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWVALMTRXELOS-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(CBr)C=CC=C1[N+]([O-])=O KPWVALMTRXELOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLKTVRKDHDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr MVLKTVRKDHDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBVRWQLJHXDMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methoxy-3-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1Cl PYBVRWQLJHXDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHHUFAUAXOCKF-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-2-chloro-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CBr)=C1Cl YQHHUFAUAXOCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVWMNCMCBUZFF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-chloro-3-methyl-5,10-dihydro-3h-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=C(Cl)C2=C1NC1=NC(=O)C(C)N1C2 GVVWMNCMCBUZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Chemical class [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MMSUMQDVUIHESI-MRVPVSSYSA-N ethyl (2R)-2-[(2-chloro-3-methoxy-6-nitrophenyl)methylamino]propanoate Chemical compound C(C)OC([C@H](NCC1=C(C=CC(=C1Cl)OC)[N+](=O)[O-])C)=O MMSUMQDVUIHESI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZJYZQVSCSFKDPV-SNVBAGLBSA-N ethyl (2r)-2-[(2-amino-3-methylphenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=CC=CC(C)=C1N ZJYZQVSCSFKDPV-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OAXCTGQHMMFUIZ-SNVBAGLBSA-N ethyl (2r)-2-[(2-methyl-3-nitrophenyl)methylamino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)NCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C OAXCTGQHMMFUIZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-PGMHMLKASA-N ethyl (2r)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-PGMHMLKASA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kinazolinderivater i D-form eller som racemater med formel
• 1
hvori R er brom og R metyl eller klor, eller R me--
2
toksy og R klor,
og deres tautomerer, samt salter av slike forbindelser med mineralsyrer.
Gruppen av forbindelser med formel I består av
7-brom-l, 5-dihydro-3', 6-dimetyl-imidazo [2 ,1-b] kinazolin-2 (3H) - on
7-brom-6-klor-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on og
6-klor-l,5-dihydro-7-metoksy-3-metyl-imidazo[2,l-b]kinazolin-2(3H)-on.
Under gruppen av forbindelser med formel I er
D, L-7-brom-l, 5-dlhydro-3., 6-dimetyl-imidazo [ 2 ,1-b] kinazolin-2(3H)-on og spesielt-D-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on
og deres tautomerer samt salter av slike forbindelser med mineralsyrer foretrukket.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte véd fremstilling
av nevnte forbindelser samt farmasøytiske preparater på bas-
is av de nevnte forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i forskjellige tautomere former. Oppfinnelsen er derfor ikke begrenset til forbindelser av de ovenfor viste med formel I, men omfatter også de. tautomerer, eksempelvis sådanne med formel
Forbindelsene med formel I og deres tautomerer, f.eks. la og Ib, kan videre foreligge i form av racemater éller i optisk aktiv form, hvorunder racematene og forbindelsene i D-form er gjenstand for oppfinnelsen.
Eksempler på fysiologisk fordragelige salter med mineralsyrer er hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater.
Forbindelsene med formel I, deres tautomerer og salter av slike forbindelser med mineralsyrer kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) bromerer en forbindelse med formel
2]
hvori R er metyl eller klor,
i 7-stilling, eller
b) omsetter en forbindelse med formel
123
hvori R og- R har ovenfor nevnte betydning og R er lavere-alkyl med bromcyan, eller
c) behandler en forbindelse med formel
hvori R 1 -R 3 har ovenfor nevnte betydning,
med ammoniakk, og
isolerer en erholdt forbindelse med formel I eller en tauto-
mer derav i denne form eller i form av et salt med en mineralsyre.
Bromeringen av en forbindelse med formel II i 7-stilling utføres hensiktsmessig i eddiksyre ved ca. romtemperatur.'
Omsetningen av en forbindelse med formel III med bromcyan utføres hensiktsmessig under oppvarmning i et løsningsmiddel så som en lavere alkanol, f.eks. etanol. Omsetningen av en forbindelse med formel IV med ammoniakk utføres hensiktsmessig under oppvarming i et løsningsmiddel så som en lavere alkanol, f.eks. etanol og vann.
Forbindelsene med formlene II, III og IV tilhører en al-minnelig kjent giruppe av forbindelser og kan fremstilles analogt kjente forbindelser, f.eks. ifølge de metoder, som er beskrevet i DOS 2.832.138.
Forbindelsene med formel l i D-form eller som racemater • deres tautomerer og. fysiologisk fordragelige salter av slike forbindelser med mineralsyrer skal finne anvendelse som legemidler. De hemmer blodplateaggregering og kan derfor anvendes for å forhindre tromboser.
Forbindelsene med formel I i D-form eller som racemater og deres tautomerer kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et.for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uor-ganisk inert bæremateriale så som vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum-, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner. De farmasøy-tiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er disse sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer så som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Den orale administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er foretrukket. For voksne kommer en oral dagsdose på 0,5 - 30 mg/kg og en parenteral dagsdose på 0,0 5 10 mg/kg på tale.
Den aggregeringshemmende virkningen ble påvist ifølge aggre-gometermetoden til BORN [Nature 194 , 92.7 (1962)] og MICHAL und BORN [Nature 2 31,. '220 (1971)]. Den maksimale aggreger-ingshastighet ble tatt som forsøksparameter og den effek-tive konsentrasjon (EC^q) målt fra doserings-virkningskurver.
Humant blodplaterikt plasma erholdtes fra sitratbehandlet veneblod ved sentrifugering. Forsøkene ble utført med suspensjoner av' forsøkssubstansene i 0,9% NaCl eller .med løs-, ninger .av forsøkssubstansene i DMSO.
A. Suspensjoner av forsøkssubstansene i 0,9% NaCl.
0,18 ml sitratplasma ble blandet med 10 ul suspensjon av forsøksforbindelsene, inkubert 10 min. ved 37°C hvorpå aggregeringen ble utløst ved tilsetning av 10 ul av en suspensjon av kollagen-fibriller.
B. Løsninger av forsøkssubstansene i DMSO.
0,5 ml sitratplasma ble blandet med 5 ul løsning av forsøks-forbindelsen, inkubert 10 min. ved 37°C, hvorpå.■ aggregeringen ble utløst ved tilsetning av. 5 ul av en' suspensjon av kollagen-fibriller eller 5 ul av en 10 -4M adenosinfosfat-(ADP)-løsning. Som kontrollverdi tjente plasma inkubert med
DMSO.
Blodplaterikt kaninplasma erholdtes fra arterieblod blandet med sitrat (9 mil) ved sentrif ugering. 0,6 ml plasma ble blandet med 5 p. 1 løsning av forsøkssubstansen og inkubert 10 min. ved 37°C, hvorpå aggregeringen ble utløst ved tilsetning av, 5 pl av en suspensjon av kollagen-fibriller eller .
— 4 5 ul ay en 10 M ADP-løsning. Som kontrollverdi tjente plasma inkubert med dimetylsulfoksyd.
Resultatene er gjengitt i den nedenstående tabell.
EKSEMPEL 1
En løsning av 52 g brom i 200 ml iseddik tilsettes under rør-ing en suspensjon av 64 g D-l,.5-dihydro-3 , 6-dimetyl-imidazo-[2,1-b]klnazolin-2(3H)-on i 400 ml iseddik. Etter 2 timer filtreres blandingen og fellingen (97,4 g, smp. 250-255°C) vaskes med iseddik, tørkes og omkrystalliseres fra metanol og dietyleter. Man får 64,8 g D-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo [2,1-b]kinazolin-2(3H)-on-hydrobromid, smp. 277-279°C (spaltning) , . [a]^5 = -21,3° (c = 1%, DMSO). 25 g av dette saltet pulveriseres og suspenderes i 2 liter vann. Suspensjonen røres 5 timer og filtreres så, resten vaskes med vann og tørkes. Man får 17,2 5 g av den frie base, smp. over 300°c, [alp^"38° (i trifluoreddiksyre).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En løsning av 302 g 3-nitro-o-xylen i 200 ml karbontetra-klorid tilføres under røring en suspensjon av 391. g N-brom-succin.i.mid og 10 g dibenzoylperoksyd i 1000 ml karbontetra-klorid. Blandingen oppvarmes.3 til 4 timer ved tilbakeløps-temperatur, og kjøles så til romtemperatur og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet. Man får 4 80 g av en blanding av isomerer, 2-metyl-6-nitrobenzylbromid og 2-metyl-3-nitrobenzylbromid. ■
En løsning av 900 ml trietylamin ill etanol tildryppes en løsning av 380 g D-alaninetylester-hydroklorid i 1,5 1 etanol. Reaksjonsblandingen som er oppvarmet til 70° blandes med en løsning av den ovenfor nevnte' 4 80 g isomerblanding ill etanol. Blandingen behandles 3 til 4 timer ved til-bakeløpstemperatur og inndampes til tørrhet. Produktet blandes med 1/5 1 vann og ekstraheres med vann og metylen-klorid. Ekstraktene vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får 534 g av en blanding av isomerene N-(2-metyl-6-nitrobenzyl)- og N-(2-metyl-3-nitrobenzyl)-D-alanin-etyl-ester.
En løsning av denne blandingen ill etanol hydrogeneres over 50 g av en Pd/C-katalysator. Etter fullstendig hydro-genering frafiltreres katalysatoren. Filtratet som inneholder N-(2-amino-6-metylbenzyl)- og N-(2-amino-3-metylben-zyl)-D-alaninetylester, tilsettes 186 g brqmcyan. Blandingen røres 48 timer, gjøres så alkalis.k ved tilsetning av 300 ml konsentrert ammoniakk og røres 1-2 timer. Felling-, en' filtreres,, vaskes med vann og tørkes. Man får 54,4 g D-1,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kiriazolin-2(3H)-on.
EKSEMPEL 2
På analog måte med eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser: D,L-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smp. 305°C (spaltning), smp. av hydrobromidet 272-276°C, smp. av hydrokloridet: over 300°C? D-7-brom-6-klor-l,5-dihydro-3-metyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smp. 310-312°C, smp. av hydrokloridet 290°C (spaltning) .
EKSEMPEL 3
N- (2-amino-6-klor-5-metoksy-benzyl)-D-alaninetylester, frem-stilt ut fra 2-klor-3-metoksy-6-nitrotoluen og 2-klor-3-metoksy-6-nitrobenzylbromid og N-(6-klor-5-metoksy-2-nitroben-zyl)-D-alaninetylester, overføres ved den i eksempel 1 be-skrevne overføring av N-(2-amino-6-metylbenzyl)-D-alaninetyl-. ester i D-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on i D-6-klor-l, 5-dihydro-7-metoksy-3-metyl-.imidazo-[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, smp. av hydrokloridet 280°C.
EKSEMPEL 4
På vanlig måte fremstilles tabletter med følgende sammensetning:
EKSEMPEL 5
På vanlig måte fremstilles gelatin-stikkapsler med følgende sammensetning:
EKSEMPEL 6
På vanlig måte fremstilles en injeksjonsløsning med følgende sammensetning:
Claims (4)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et kinazolinderivat
i D-form eller som racemat og med formel
1 2 1 hvori R er brom og R metyl eller klor, eller R met-
2
oksy og R klor,
og deres tautomerer samt av salter av slike forbindelser med mineralsyrer,karakterisert,.ved at man a) bromerer en forbindelse med formel 21
hvori R er metyl eller klor,
i 7-stilling, eller b) omsetter en forbindelse med formel 12 3 .hvori R og R har ovenfor angitte betydning bg R er.
lavere-alkyl,
med bromcyan, eller c) behandler en forbindelse- med formel 13
hvori R -R har ovennevnte betydning,
med ammoniakk og
isolerer en erholdt .forbindelse med formel I eller en tau-tomer derav i denne form eller i form av et salt med en mineralsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge' krav 1,karakterisert vedat man fremstiller DL-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, dennes tautomerer eller salter derav med mineralsyrer. .
3. Fremgangsmåte.ifølge krav 1, karakteri-'sert ved at man fremstiller D-7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo[2,1-b]kinazolin-2(3H)-on, dennes tautomerer eller salter derav med mineralsyrer.
4. Fremgangsmåte ved- fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som midler for hemning av blodplateaggregering,karakterisert vedat man bringer en forbindelse ifølge ett av kravene 1 - 3.i en galenisk administreringsform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/050,395 US4256748A (en) | 1977-07-25 | 1979-06-20 | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure |
| CH360080 | 1980-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801843L true NO801843L (no) | 1980-12-22 |
Family
ID=25693404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801843A NO801843L (no) | 1979-06-20 | 1980-06-19 | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0021338B1 (no) |
| AU (1) | AU538119B2 (no) |
| CA (1) | CA1131631A (no) |
| DE (1) | DE3065273D1 (no) |
| DK (1) | DK259380A (no) |
| ES (3) | ES8105321A1 (no) |
| FI (1) | FI66870C (no) |
| IL (1) | IL60325A (no) |
| MC (1) | MC1332A1 (no) |
| NO (1) | NO801843L (no) |
| NZ (1) | NZ194046A (no) |
| PH (1) | PH16369A (no) |
| PT (1) | PT71411B (no) |
| YU (1) | YU161580A (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054180A3 (de) * | 1980-12-16 | 1982-12-01 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates |
| US4783467A (en) * | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
| US6388073B1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-05-14 | Shire Us Inc. | Method for the manufacture of anagrelide |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8436006B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| GB0623750D0 (en) * | 2006-11-28 | 2007-01-10 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794964A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Bristol Myers Co | Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer |
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
-
1980
- 1980-06-06 CA CA353,659A patent/CA1131631A/en not_active Expired
- 1980-06-13 FI FI801910A patent/FI66870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 NZ NZ194046A patent/NZ194046A/xx unknown
- 1980-06-16 IL IL60325A patent/IL60325A/xx unknown
- 1980-06-17 AU AU59339/80A patent/AU538119B2/en not_active Ceased
- 1980-06-17 DK DK259380A patent/DK259380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-18 EP EP80103396A patent/EP0021338B1/de not_active Expired
- 1980-06-18 PT PT71411A patent/PT71411B/pt unknown
- 1980-06-18 DE DE8080103396T patent/DE3065273D1/de not_active Expired
- 1980-06-18 MC MC801454A patent/MC1332A1/xx unknown
- 1980-06-19 NO NO801843A patent/NO801843L/no unknown
- 1980-06-19 YU YU01615/80A patent/YU161580A/xx unknown
- 1980-06-19 ES ES492573A patent/ES8105321A1/es not_active Expired
- 1980-06-20 PH PH24171A patent/PH16369A/en unknown
-
1981
- 1981-02-16 ES ES499454A patent/ES499454A0/es active Granted
- 1981-02-16 ES ES499455A patent/ES499455A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3065273D1 (de) | 1983-11-17 |
| FI801910A (fi) | 1980-12-21 |
| EP0021338A1 (de) | 1981-01-07 |
| ES8201164A1 (es) | 1981-12-01 |
| ES492573A0 (es) | 1981-06-01 |
| FI66870C (fi) | 1984-12-10 |
| IL60325A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES8105321A1 (es) | 1981-06-01 |
| ES8206524A1 (es) | 1982-08-16 |
| PT71411B (en) | 1981-12-11 |
| EP0021338B1 (de) | 1983-10-12 |
| ES499454A0 (es) | 1981-12-01 |
| DK259380A (da) | 1980-12-21 |
| MC1332A1 (fr) | 1981-04-21 |
| PT71411A (en) | 1980-07-01 |
| PH16369A (en) | 1983-09-14 |
| CA1131631A (en) | 1982-09-14 |
| NZ194046A (en) | 1982-05-25 |
| ES499455A0 (es) | 1982-08-16 |
| AU538119B2 (en) | 1984-08-02 |
| AU5933980A (en) | 1981-01-08 |
| FI66870B (fi) | 1984-08-31 |
| IL60325A (en) | 1983-06-15 |
| YU161580A (en) | 1983-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4256748A (en) | Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure | |
| DE3614132A1 (de) | 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| NO159272B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner. | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| DE69330272T2 (de) | 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung | |
| JPS6322082A (ja) | １―（ヒドロキシスチリル）―５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤 | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| US4617393A (en) | 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility | |
| KR840000794B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| NO161220B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 7-piperidin-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazolin-2-on. | |
| EP0124893A2 (de) | Neue Pyrimidonderivate | |
| NO812766L (no) | Imidazokinazolinderivater. | |
| NO851066L (no) | Pyridinyl-2-pyrimidinaminer egnet som kardiotoniske midler samt fremstilling derav | |
| JP6301474B2 (ja) | 癌および炎症性疾患を処置するための新規化合物 | |
| WO1992015310A1 (de) | Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| NO761537L (no) | ||
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| SE463154B (sv) | 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem |