FI66870B - Foerfarande foer framstaellning av ny terapeutiskt anvaendbar 7-brom-1,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo(2,1-b)kinazolin-2(3h)-on och derivat daerav - Google Patents

Description

I- r_, „„ KUULUTUSjULKAISU Ä W i11) UTLÄCGNINCSSKRIFT 66870 patent nccldelat ^ w * (51) K».it/tata3 C 07 D 487/04 SUOMI —FINLAND (li) htt«tlliil^-Pwnein^ 801910 (22) HakwnbpU* —Anaeknlngriag 13.06.80 (23) AltaipSM—GIWgtetKta* 13.06.80 (41) Tadut (tftkiMksI — Uhrit offantllf 21.12.80

Patantti- ja rekisterihallitus (44) NihtMUoipanon )· kimL|utkalMM pvm. — 01 08 84

Patent- och register lty relsen # AmBIcm uthgd odi ucUkrlton puMesrad ^ (32)(33)(31) Pyr1·**/ stuoWws Begird prior** 20.06.79 USA(US) 50395, 08.05.80 Sveitsi-Schweiz(CH) 3600/80 (71) F. Hoffmann-La Roche S Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Madhukar Subraya Chodnekar, Seltisberg, Ado Kaiser, Lausen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-bromi-1,5-dihydro--3,6-dimetyyli-imidatso/2,1-b7kinatsolin-2(3H)-on in ja sen johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av ny terapeutiskt användbar 7-brom-1,5-d ihydro-3,6-dimety1 -imidazo/2,1-b7kinazolϊn-2(3H)--on och derivat därav

Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-bromi-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidazoZ3,l-b7kinat-solin-2(3H)-onin valmistamiseksi D-muotoisena tai rasemaattina ja kaavan I

H

fY ^)”°

Br 1 \ ch3 ch3 2 66870 mukaisena sekä näiden tautomeerien samoin kuin näiden yhdisteiden mineraalihappojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.

Uusi kaavan I mukainen yhdiste tosin sisältyy yhdistejouk-koon, joka on esitetty suomalaisessa kuulutusjulkaisussa 63409 ja jota siinä on kuvattu yleisellä kaavalla I, mutta sitä ei ole ko. julkaisussa erityisesti mainittu. Lisäksi on havaittu, että uusi, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on tehokkaampi kuin tunnetut yhdisteet.

Uudet yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa tautomeerisissa muodoissa, joita voidaan kuvata kaavoilla Ia ja Ib:

1 V0H

\^N^/ Ia

Br I \ ch3 ch3 ja

Jj I V O Ib

Br | \ I CH, CH3 3

Kaavan I mukainen yhdiste ja sen tautomeerit, esimerkiksi Ia ja Ib voivat edelleen esiintyä rasemaatteina tai optisesti aktiivisina muotoina.

Esimerkkejä fysiologisesti käyttökelpoisista mineraalihappojen suoloista ovat hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit ja fosfaatit .

Kaavan I mukainen yhdiste D-muotoisena tai rasemaattina, niiden tautomeerit ja tällaisten yhdisteiden mineraalihapposuolat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että

a) yhdiste, jolla on kaava II

3 h 66870 )^° 11 \ ch3

bromataan 7-asemassa, tai b) yhdiste, jolla on kaava III

N III

Br CH^NHCHCOOR

2 I

I ch3 ch3 jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan bromisyaanin kanssa, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri eristetään tässä muodossa tai sen mineraalihapon kanssa muodostaman suolan muodossa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen 7-aseman bromaus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti etikkahapossa suunnilleen huoneen lämpötilassa .

Kaavan III mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan bromisyaanin kanssa tarkoituksenmukaisesti lämmittämällä liuottimessa, kuten jossain alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa.

Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet kuuluvat yleisesti tunnettuun yhdisteryhmään ja niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden kanssa esimerkiksi saksalaisessa hakemus-julkaisussa DE-2 832 138 esitetyillä tavoilla.

Kaavan I mukaiset yhdisteet D-muodossa tai rasemaattina, niiden tautomeerit ja näiden yhdisteiden mineraalihappojen kanssa muodostamat käyttökelpoiset suolat ovat käyttökelpoisia lääkeaineina. Ne estävät verihiutaleiden kasaantumista ja niitä voidaan käyttää veritulppien estämiseen.

Kaavan I mukaista yhdistettä D-muodossa tai rasemaattina tai näiden tautomeereja voidaan käyttää lääkkeinä esimerkiksi far-maseuttis valmisteiden muodossa, jotka sisältävät näitä yhdis- 4 66870 teitä tai niiden suoloja sekoitettuina enteraaliseen tai parenteraa-liseen käyttöön sopiviin kantoaineisiin, kuten veteen, gelatiiniin, arabikumiin, maitosokeriin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, talkkiin, kasviöljyihin, polyakryyliglykoliin tai vaseliiniin. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapseleina tai nestemäisinä, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne ovat mahdollisesti steriloituja ja/tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kosteutus- tai emulgointiaineita, osmoottisen paineen muuttamiseen tarvittavia suoloja tai puskuriaineita. Ne voivat myös sisältää vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Keksinnön mukaisten yhdisteiden antamista suun kautta suositellaan. Aikuiselle tulee kysymykseen 0,5 - 30 mg/kg oraalinen päiväannos ja 0,05 - 10 mg/kg parenteraalinen päiväannos.

Kasaantumista estävä vaikutus osoitettiin BORNin /Nature 194 (1962) 9277 ja MICHALin ja BORNin /Nature 231 (1971) 2207 agg-regometrimenetelmällä. Suurin kasaantumisnopeus otettiin koepara-metriksi ja tehokas väkevyys (ECj-q) saatiin selville annos-vaikutus-käyristä. Ihmisen hiutalerikasta plasmaa saatiin sentrifugoimalla sitruunahapolla käsiteltyä laskimoverta. Kokeet suoritettiin testi-aineiden suspensioilla 0,9-%:isessa NaCl:ssa tai testiaineiden DMSO-liuoksilla.

A. 'testiaineiden suspensiot 0,9-%:isessa NaClsssa 0,18 ml sitraattiplasmaa sekoitettiin 10 ul:aan koeyhdistei-

O

den seosta, inkuboitiin 10 minuuttia 37 C:ssa ja kasauma erotettiin lisäämällä 10 ^μΐ kollageenikuitususpensiota.

B. Testiaineiden DMSO-liuokset 0,5 ml sitraattiplasmaa sekoitettiin 5 ul:aan koeyhdis.tei-den suspensiota, inkuboitiin 10 minuuttia 37°C:ssa ja tästä erotettiin kasauma lisäämällä 5 ui kollageenikuitususpensiota tai -4 5 yul: 10 M adenosiinifosfaattia (ADP)-liuosta. Vertailu oli DMSO:n kanssa inkuvoitu plasma.

Kaniinin hiutalerikasta plasmaa saatiin sentrifugoimalla sit-rattua (9mM) valtimoverta. 0,6 ml plasmaa sekoitettiin 5 ^il:aan testiaineen liuosta ja inkuboitiin 10 minuuttia 37°C:ssa ja kasauma erotettiin lisäämällä 5 yul kollageenikuitususpensiota tai 5 μΐ 10 4 M ADP-liuosta. Vertailuarvona oli dimetyylisulfoksidin kanssa inkuvoitu plasma.

Tulokset esitetään taulukossa I:

II

5 66870

CM

•H

C

Q) g

<D 3 rH

tn \ cn m m (0 o - » -

rH in O <N rH

rH U

(0 ο ω ε « 05____ «3

rH S

ft 3 <N

rH 'V.

C ft O rH

Q) Q LO 05

-H M

ε Λ-- M rH •rl c

id (US

g <U 3 rH O rH

3 tn \ ro Ln cm (¾ Id o * - * 05 rH in o o o

id HO

Λ o w CD «

rH

(0----

-P S

3 3

•H (U H \ VO

.C ε CU O VO

o) Q m - 3 n) <u o

•P rH M

•H ft---

H O

05 CH

0 3 -H -H

,y cc λ; c -h <d s oo 3 -Η -H <u 3 r~ rH I C O' \ 3 ft (d n! o o (C Q « rH in

EH <! HO

o w

Id « n__

I I I I I I

•H Ή Ή -H Ή ·ιΗ -rl G H C rH c rH c ω >1 ·ο >1 o >1 o

Q) >1 'I >1 I >1 I

fti -P Ή-. -p —« -P — (d id mens ms 05 rH g ΓΟ g CO β CO 05 rH Ή -H ' -rH ··

O Ifl (N Ifl (N TJ (N rH

« I I I I II U

vo e io C me (d

*- -rl *· -h * -H S

m «h m i-h n rH

I O I O I O Id 0 05 o 05 o 05 05 M -P P -P P -P 05 Ό (d Ό <d Ό id o >1 C >1 C >1 C 05

ί H ί H Λ Ή -H

-H M -H X Ή M

Td r^. Td r-v. Ό <*>

1 Λ I Λ I Λν I

m I m I m I cn %H 'HH ^HH *-

H »H »dH ‘d O

I (CM I ,CM -rl I .CM *H 05

Η Ή H SI ^ H \1 E O O

εοεοοεοο 3 -h <U O0JO05HO05P ·Η 05

-P ΡΡΡΡΛίΡ-ΡΛ rHC

05 Λ«Λη30Λ(ΰ0 Id) •Η I Ό I Td P I Ό P Oft Ό -Η -Η Ό -Η Ό cn w λ I ε I ε >i I ε >i S3 X Q -rl Q -H JC Q -rt Jd Q cn

rH CM

6 66870

Vertailukoetulokset

Kaavan I mukaisten yhdisteiden (yhdisteet A ja B) verihiutaleiden kasaantumista estävää vaikutusta verrattiin suomalaisesta kuulutusjulkaisusta 63409 tunnettujen yhdisteiden (yhdisteet X ja Y) vastaavaan vaikutukseen käyttämällä edellä kuvattua menetelmää. Todettiin, että yhdisteillä A ja B oli parempi verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus kuin yhdisteillä X ja Y (ks. taulukko II) .

Hiirillä suoritettujen myrkyliisyyskokeiden perusteella todettiin, että yhdisteet A ja B olivat vähemmän myrkyllisiä tai yhtä myrkyllisiä kuin tunnetut yhdisteet X ja Y. Nämä LD^^-arvot (mg/kg p.o.) on esitetty taulukossa II.

Sydämen lyöntitiheyden prosentuaalista muutosta sekä lihas-supistuman prosentuaalista muutosta tutkittiin antammalla yhdisteitä A, B, X ja Y oraalisesti (3 mg/kg) koe-eläimille käyttämällä DE-hakemusjulkaisussa 28 32 138, sivun 11 viimeisessä kappaleessa kuvattua menettelyä (DE-hakemusjulkaisu 28 32 138 vastaa suomalaista kuulutusjulkaisua 63409). Todettiin, että tunnetut yhdisteet X ja Y aiheuttavat ainakin kaksi kertaa niin suuren taky-kardian eli sydämen lyöntitiheyden nousun kuin uudet yhdisteet A ja B.

Suoritettujen kokeiden perusteella on siis ilmeistä, että uusilla yhdisteillä on paljon edullisempi vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä.

Vertailukoetulokset ilmenevät taulukosta II:

II

7 3 m 66870 C 3

:θ -P >i W H -H

Qj LT) LD ΓΟ C 3 ' -

Oi CO CO O O N H

ε >1» :3 3 3 >5 \ >

>ι·Η H

V $ < .<i____ co 3

I PJ -H

CO M C

oj -H o <n r~ m O

sx Cu m Tr «n ^ i •H 3 —> ·Ρ

p II! ffi C

<#> ro o < ______ « ~ 3 C 3 ro

CO -P ·η -P

>i CO H CO OM

(1) -H O -H I

SX T3 CO Ό C

•H SX -P Λ ·Ρ

C -P >i K >i H

CU-H m tt ro o CO

g -P cm om m vo 3 -H 3 co :<3 c -p λ; -p -p Ό :0 -P IS -P (0

XX Ο Λ1 O C

CO H C I C -H

<5i C rP C A! h <1____ 3 “ 3 ex H 4J |(N 4J Λ

xi I

O σ> o σ> ή χ o en o -

X 3 3 ^ -P ^ fP

3 C C 3

rP <1) -H ro T5 ro O

3 CO -P M3 -H vo CO

3 o in r- σν ro •H-Pg-P

Ep in - ' * ' O 3 3 ·Η 3 3

U OO rl IN -P 3 -P I -PO

W o E w -h co -h

3 3 3 <-P 3 E

E CO CO X CO -H

I 3 -H >ι -H I

p p o5 -P 3 -H

----λ: 3 a; rP

3 3 rp g rp X

P-» -P 3 I 3 >i

co tn ·η n ·η -P

•H -H M I CO 3 Ό T3 3 O 3 e

SX SX -P P -P -H

X X 3 Ό 3 Ό o oo in o rP X rp i in oo on o CG3Ä310 p oo vo o 333 -H 3- J in in in C G Ai Ό Ai ro

•rl *rl I I

3 3 3 co 3 O

a; a: -p * -p p 3 3 co >H m Ό __________ e E 3 I 0) >0

(0 -rl CO ,G

H H -H g -r| -H

3 O 3 Ό

C C rP P rP I

3 3 3 Λ 3 in

~ > > E I E

rP 3 3 O r- O rP

3 3 3 3 13 1

PJ Ai Ai c0 Q 3 Q

m < pq xx

•P II II II II

Ό

SI < CQ X X

X

_________ rH

TT —---------— 8 66870

Esimerkki 1: D-7-bromi-l ,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso- /2 ,l-b7kinatsolin-2 (3H)-oni-hydrobromidi

Liuos, jossa on 52 g bromia 200 ml:ssa jääetikkaa, lisätään sekoittaen suspensioon, jossa on 64 g D-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli imidatso^S,l-b7kinatsolin-2(3H)-onia 4 00 ml:ssa jääetikkaa. Kahden tunnin kuluttuea seos suodatetaan ja sakka (97,4 g, sp. 250-255°C) pestään jääetikalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen metanolista ja dietyylieetteristä. Saadaan 64,8 g D-7-bromi-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso/2 ,l-h7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrobromidia, sp.

277-279°C (haj.), /oC/^5 = 21,3° (c = 1 %, DMSO).

25 g tätä suolaa jauhetaan ja suspendoidaan 2 litraan vettä. Suspensiota sekoitetaan viisi tuntia ja sitten se suodatetaan, jäännös pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 17,25 g vapaata emästä, sp. 300°C yläpuolella, /oC/^= -38° (trifluorietikkahapossa).

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuos, jossa on 302 g 3-nitro-o-ksyleeniä 200 ml:ssa hiili-tetrakloridia lisätään sekoittaen suspensioon, jossa on 391 g N-bro-mi-sukkinimidiä ja 10 g dibentsoyyliperoksidia 1 000 mlrssa hiili-tetrakloridia. Seosta kuumennetaan 3-4 tuntia palautuslämpötilas-sa, sitten jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan 480 g 2-metyyli-6-nitrobentsyylibro-midin ja 2-metyyli-3-nitrobentsyylibromidin isomeerien seosta.

Liuos, jossa 900 ml trietyyliamiinia 1 l:ssa etanolia, lisätään tiputtaen liuokseen, jossa on 380 g D-alaniinietyyliesteri-hydrokloridia 1,5 l:ssa etanolia. 70°C lämmitetty reaktioseos sekoitetaan liuokseen, jossa 480 g yllä mainittua isomeerien seosta 1 l:ssa etanolia. Seosta käsitellään 3-4 tuntia palautuslämpöti-lassa ja haihdutetaan kuiviin. Tuote sekoitetaan 1,5 litraan vettä ja uutetaan vedellä ja metyleenikloridilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Saadaan 534 g N-(2-metyyli-6-nitrobentsyyli)- ja N-(2-metyyli-3-nitrobentsyyli)-D-alaniini-etyyliesterin isomeerien seosta.

Liuos, jossa on tämä seos litrassa etanolia, hydrataan 50 g :11a Pd/C-katalysaattoria. Hydrauksen päätyttyä katalysaattori suodatetaan pois. Suodokseen, joka sisältää N-(2-amino-6-metyyli-bentsyyli)- ja N-(2-amino-3-metyylibentsyyli)-D-alaniini-etyyli-esteriä, lisätään 186 g bromisyaania. Seosta sekoitetaan 48 tuntia, 9 66870 sitten se tehdään alkaliseksi lisäämällä 300 ml väkevöityä ammoniakkia, ja sitä sekoitetaan 1-2 tuntia. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 54,4 g D-l,5-dihydro-3,6-dime-tyyli-imidatso/2 , l-li7kinatsolin-2 (3H)-onia.

Esimerkki 2; D,L-7-bromi-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imi-datsoZ3,l-b/kinatsolin-2(3H)-oni

Esimerkin 1 kanssa analogisella tavalla valmistetaan D,L- 7-bromi-l, 5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso/^2 ,l-bJ7kinatsolin-2 (3H) -oni, sp. 305°C (hajoaminen), hydrobromidin sp. 272-276°C, hydro-kloridin sp. 300°C:n yläpuolella.

Claims (4)

1. Menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen 7-bromi- 1,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso^,l-h7kinatsolin-2(3H)-onin valmistamiseksi D-muotoisena tai rasemaattina ja kaavan I Ji n f y y v. Br^ ^ CH3 CH3 mukaisena sekä näiden tautomeerien samoin kuin näiden yhdisteiden minaraalihappojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II CH3 j bromataan 7-asemassa, tai b) yhdiste, jolla on kaava III /NH2 XX n ^ \CH-NHCCOOR I tn CH3 tH3 11 66870 jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan bromisyaanin kanssa, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen tautomeeri eristetään tässä muodossa tai sen mineraalihapon kanssa muodostaman suolan muodossa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan D,L-7-bromi-l,5-dihydro-3,6-dimetyy-li-imidatso/^,l-b7kinatsolin-2(3H)-onia, sen tautomeereja tai sen mineraalihappojen kanssa muodostamia suoloja.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan D-7-bromi-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso/2 , l-b_7kinatsolin-2 (3H)-onia, sen tautomeereja tai sen mineraalihappojen kanssa muodostamia suoloja. π 12 66870

1. Förfarande för framställning av ny, terapeutiskt använd-bar 7-brom-l,5-dihydro-3,6-dimetyl-imidazo/2,l-b/kinazolin-2(3H)-on i D-form eller som racemat och med formeln I H *· Ί: \ CH3 CH3 och deras tautomerer jäxnte sait av dylika föreningar med mineral-syror, kännetecknat därav, att man a) bromerar en förening med formeln II ! ! I \=o --/ 11 PH CH3 ^n3 i 7-ställningar, eller b) omsätter en förening med formeln III NH_ 0 Br"" ^ ch2nhchcoor CH3 CH3