DD297960A5 - Indenoindolverbindungen ii - Google Patents

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DD297960A5 DD90341939A DD34193990A DD297960A5 DD 297960 A5 DD297960 A5 DD 297960A5 DD 90341939 A DD90341939 A DD 90341939A DD 34193990 A DD34193990 A DD 34193990A DD 297960 A5 DD297960 A5 DD 297960A5
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Abstract

Verbindungen mit der Formel, worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder COR15 ist, R1, R2, R11 und R12 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sind, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 sind, R7, R8, R9 und R10 Wasserstoff, Hydroxyl, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe oder NH13COR14 sind, wobei R13, R14 und R15 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Enantiomere und Salze davon sind, unter der Bedingung, dasz, wenn R COR15 ist, dann mindestens eins der Radikale R3 bis R10 Hydroxyl oder eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe sind, sind nuetzlich als Antioxydationsmittel im medizinischen und nicht-medizinischen Bereich. Viele der Verbindungen der Formeln IA und IB sind neu, und es werden zahlreiche Verfahren fuer deren Herstellung beschrieben. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Art wasserabweisenden Antioxydationsmittels auf der Grundlage der Inden-indol-Struktur, das hochwirksam ist bei der Reduktion, d. h. beim Löschen, freier Radikale in Lipiden oder Zweiphasenlipiden, indem es den Lipidperoxydationsprozeß beendet und Bedingungen und Krankheiten verhindert, die durch diesen oder artverwandte Prozesse ausgelöst werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Gemische, die mindestens einen Bestandteil der Erfindung oder ein Salz davon, insbesondere ein therapeutisch verwendbares Salz davon, als aktiven Bestandteil enthalten. In einer weiteren Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und auf die Verwendung der aktiven Verbindungen in der medizinischen Therapie und Vorbeugung sowie auch in nichtmedizinischen Anwendungsbereichen. Bei den nicht-medizinischen Anwendungsbereichen wäre die Verwendung zur Steuerung oder Beendigung von durch freie Radikale herbeigeführten Prozessen von besonderer Bedeutung.
Hintergrund der Erfindung
Einige biologische Prozesse bringen mehr oder weniger stabile Zwischenverbindungen hervor, die ein ungepaartes Elektron enthalten, das entweder abgegeben oder mit einem zusätzlichen Elektron aus der Umgebung gepaart werden kann. Solche Zwischenverbindungen werden als freie Radikale bezeichnet und können die Produkte verschiedener enzymatischer und nicht-enzymatischer Reaktionen sein, von denen einige für die Körperfunktionen lebenswichtig sind, wie zum Beispiel die Reduktion von Ribonucleosid-Diphosphaten für die DNA-Synthese und die Bildung von Prostaglandinen bei der Prostaglandinsynthasereaktion. Letztere ist für die Entzündungsreaktion nach einer Zellverletzung von Bedeutung sowie für eine Reihe von anderen Funktionen. Weitere Radikalreaktionen sind zum Beispiel die Myeloperoxidasereaktion in Neutrophilen und Makrophagen, die Bakterien und andere eindringende Teilchen zerstören, und der Elektronentransport in der mitochondrialen Atmungskette. Die meisten Organismen enthalten chemische Antioxydationsmittel wie a-Tocopherol (Vitamin E), Ascorbinsäure und verschiedene radikal- und peroxid-inaktivierende Enzyme, wie zum Beispiel Superoxid-Dismutase, Katalase und Glutathionperoxidase.
Freie Radikale verschiedener Arten werden zunehmend mit einer breiten Vielfalt von Bedingungen und Krankheiten in Verbindung gebracht, wie zum Beispiel ischämische oder Reperfusionsverletzung, Arteriosklerose, Thrombose und Embolie, allergische/entzündliche Zustände wie Bronchialasthma, Rheumatoidarithritis, der Alzheimerschen Krankheit verwandte Zustände, Parkinsonsche Krankheit und Altern, Altersstar, Diabetes, Neoplasmen und Toxizität antineoplastischer oder immunitätshemmender Mittel und Chemikalien. Eine mögliche Erklärung für diese Zustände und Krankheiten ist, daß die
endogenen Schutzmittel gegen Radikalschädigung aus unbekannten Gründen nicht aktiv genug sind, das Gewebe gegen Radikalschädigung zu schützen. Eine durch übermäßige Radikalbildung verursachte Lipidperoxydation könnte eine bedeutende Schädigungsmöglichkeit bei obengenannten Zuständen und Krankheiten darstellen. Die Verabreichung zusätzlicher Antioxydationsmittel, die die Radikairoaktionen hemmen, zum Beispiel Lipidperoxydation, wäre somit eine Möglichkeit, die obengenannten Zustände und Krankheiten zu verhindern oder zu heilen. Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Antioxydationsmittel der Inden-indol-Art, die die Forderung erfüllen, sich in Membranen zu akkumulieren, das heißt, sie sind genügend wasserabweisend, und die außerdem die Lipidperoxydation stark hemmen. Diese neuen Antioxydationsmittel schneiden im Vergleich mit anderen Antioxydationsmitteln, zum B<: -oiel a-Tocopherol, gut ab. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in nicht-medizinischen Anwendungsbereichen verwendet werden zur Stabilisierung von Verbindungen die durch Oxydation beeinträchtigt werden können, wie zum Beispiel Erzeugnisse zur Hautpflege, Haltbarmachungsstoffe für Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze und Zusätze zur Haltbarmachung anderer Erzeugnisse. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich sowohl auf ein Stabilisierungsverfahren mit Tetrahydroindenindolen als auch auf die resultierenden stabilisierten Zusammensetzungen.
Stand der Technik
N-Methyl-4b,5,9b-10-tetrahydroinden/1,2-b/indol wird beschrieben in J. Chem. Soc. Chem. Commun., S. 647-648 (1981). 4b,5,9b,10-Tetrahydro-9b-ethylinden/1,2-b/indol wird beschrieben in Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4.Auflage, It. 20EII, S.310-311 (1953).
Offenbarung der Erfindung
Es wurde festgestellt, daß Verbindungen mit den Tetrahydroindenindol-Strukturen der Formel IA (THII) und IB (iso-THII) wirksam sind als Inhibitoren des Lipidperoxydationsprozesses und nützlich sind als Antioxydationsmittel, wobei IA oder IB als racemisches Gemisch oder in enantionerer Form vorliegen können,
IA IB
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder COR16 ist,
R1, R2, R11 und R12 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R3, R4, R5 und Re einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt wird, R7, R8, R8 und R10 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden,
R13, R'4 und R16 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, unter der Bedingung, daß, wenn R COR14 ist, dann mindestens eins von R3 bis R10 Hydroxyl oder eine niedere Mono- oder Di-Alkylaminogruppe ist, sowie Enantiomere und Salze davon
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen entweder die Formel IA oder IB auf,
10
IA wobei R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder COR16 ist,
IB
R1, R2, R1' und R12 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R3, R4, R5 und Re einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden, R7, R8, R9 und R10 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR'4 ausgewählt werden, R13, R14 und R16 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, unter folgenden Bedingungen: i) Wenn R in der Formel IA Methyl ist, dann ist mindestens eins der Radikale R1 bis R12 nicht Wasserstoff; ii) Wenn R Wasserstoff und R11 in der Formel IA Ethyl ist, dann ist mindestens eins der Radikale R' bis R10 oder R'2 nicht Wasserstoff und Enantiomere und Salze davon.
Die folgenden Verbindungen der Formel IA (THII) und IB (iso-THII), die als Inhibitoren des Lipidperoxydationsprozesses wirksam sind, sind in der medizinischen Therapie als Antioxydationsmittel besonders nützlich:
IA
IB
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder COR15 ist,
R', R2, R11, R'2 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R3, R4, R6 und Re einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden, R7, R8, R9 und R10 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Di-Alkylaminogruppe, NH2 oder COR14 ausgewählt werden,
R13 und R14 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, unter der Bedingung, daß, wenn R COR15 ist, dann mindestens eins der Radikale R3 bis R10 Hydroxyl oder eine niedere Mono- oder Di-Alkylaminogruppe ist, und Enantiomere und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.
Die Indenol- und iso-lndenindol-Struktur der vorliegenden Erfindung weisen in den Ringen folgende Numerierung auf:
H H ^ 9a-
INDENINDOLSTRUKTUR
4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol (THII)
JOa
ISO-INDENINDOLSTRUKTUR
5,5A,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indol (iso-THII)
Die Alkylgruppe in der Definition von R ist eine Alkylgruppe mit 1-24 Kohlenstoffatomen, das heißt Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexadecyl, Octadecyl.
Der Begriff „niedere" in der Definition der Substituenten in der Verbindung der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht größer als 6, und vorzugsweise nicht größer als 4, ist.
Die niedere Alkylgruppe in der Definition von R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9, R'0, R11, R", R13, R'4 und R16 ist eine Alkylgruppe mit bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl.
Die niedere Alkoxygruppe in der Definition von R3, R4, R5 und Re, R7, R8, R9 und R10 ist eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise aber 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxyl, Ethoxyl, n-Propoxyl, iso-Propoxyl, n-Butoxyl, sec-Butoxal oder tert-Butoxal, wobei Methoxyl und Ethoxyl der Vorzug gegeben wird.
Halogen in der Definition von R3, R4, R5 und R8 ist Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Die niedere Mono- oder Di-Alkylaminogruppe in der Definition von R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9 und R10 umfaßt Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Propylamin, Dipropylamin, Butylamin, Dibutylamin, wobei Ethylamin und Diethylamin der Vorzug gegeben wird.
Bevorzugte Gruppen der Verbindungen der Erfindung sind jene, in denen R, R1, R2, R4, Re und R'° Wasserstoff und Rs und/oder R8 niedere Alkoxygruppen sind, insbesondere Methoxyl, und/oder R3, R5, R7, R9, R" und/oder R12 eine niedere Alkylgruppe sind, insbesondere Methyl, Ethyl, i-Propyl, und jene Verbindungen, in denen R5 und/oder R8 eine Mono- oder Li-Alkylaminogruppe sind, insbesondere Ethylamin oder Diethylamin.
Beispiele für Verbindungen der Tetrahydroindenindcle mit der Formel IA und! 5, die die vorliegende Erfindung umfaßt, sind folgende:
cis-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-e,8-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b.B.Sb.iO-Tetrahydro-B.e-dimethylinden/i^-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methy linden/1,2-b/indol
cis-4b,5,9b,IO-Tetrahydro-8-isopropylindGn/i,2-b/indol cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy-B-methylinden/i, 2-b/indol cis^b.S^b.iO-Tetrahydro-e-methoxyinden/i,2-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-IO.IO-dimethylinden/i^-b/indol
,2-b/indol
cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dimethyl-8-isopropyl-inden/1,2-b/indol
cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro^-hydroxy-I.S-dimethyl-e-isopropylinden/i^-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-hydroxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b.ö.ab.iO-Tetrahydro^b.e.gb-trimethylinden/i^-b/indol
cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-isopropyl-4b-methylinden/1,2-b/indol cis-4b/5,9b,10-Tetrahydro-2,8-dimethoxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol
cis-4b,5,9b,10-Tetrr hydro-8-tert.butylinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,1 C-Totrahydro-e-methoxy-y.g-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-e-methoxy-e-methylinden/i,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8·diethylamin-5-ethylinden/1,2-/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-diethylaminoinden/i ,2-b/indol cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-e-tert.butyl^b-methylinden/i^-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-fluorinden/i^-b/indol cis-S.Sa^iOb-Tetrahydroinden^i-b/indol cis-B^a.e.iOb-Tetrahydro^-methoxyinden^.i-b/indol cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-isopropylinden/2,1-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxy-4b,6-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy^b.S.e-trimethylinden/i^-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy-B.ß-dimethylinden/i^-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-e-methoxy-e-isopropylinden/i,2-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-S-methoxy^b-methyl-e-isopropylinden/i,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxy-4,6-dimethylinden/1,2-b/indol cis^bASb.iO-Tetrahydro-e-methoxy^b.e-trimethylinden/i^-b/indol
cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-e-diethylamin-e-methylinden/i^-b/indol cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-e-diethylamin^b.ö-dimethylinden/i^-b/indol
cis^b.e.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy-e.iO.IO-trimethylinden/i^-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-e-methoxy^b.e.iO.IO-tetramethylinden/i^-b/indol cis^b.B.Sb.iO-Tetrahydro-e-diethylamin-e.iO.IO-trimethylinden/i^-b/indol cis^b.ö.gb.iO-Tetrahydro-e-diethylamin^b.e.iO.IO-tetramethylinden/i^-b/indol
cis^b.B.Sb.iO-Tetrahydro-a-hydroxy^-ditert.butylinden/i^-b/indol
indol i,2-b/indol
cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy^b.e^b-trimethylinden/i^-b/indol cis^b^Sb.iO-Tetrahydro-e-rnethoxy^b.S.e^b-tetrarnethylinden/i^-b/indol
cls^b^bJO-Tetrahydro-e-diethylarnin^b.B.e.gb-tetramethylinden/i^-b/indol cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-methoxy-7-methylinden/2,1 -b/indol cis-5,5a,6,10b-Tβtrahydro-9-methoxy·5a/7-dimβthyliπden/2,1-b/indol cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-diethylamin-7-methylinden/2,1-b/indol cis-5,5a,6,10b Tetrahydro-9-diethylamin-5a,7-dimethylinden/2,1-b/indol cis-S.Ba.e.iOb-Tetrahydro-g-hydroxy-ejO-dirnethylinden^.i-b/indol cis-S^a.e.iOb-Tetrahydro-g-hydroxy^.ejO-trimethylinden^i-b/indol cis-B.Ba.e.iOb-Tetrahydro-S-Hydroxy-Sa^.e.iO-Tetramethylinden^.i-b/indol cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-diethylamininden/2,1-b/indol cis^b^b-IO-Tetrahydro-e-isopropylindan/i^-b/indol cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-methoxy-5,5,7-tiimethylinden/2,1-b/indol cis-5,5a,6/10b-Tetrahydro-9-diethylamin-5,5,7-trimethylinden/2,1-b/indol cis^b^bJO-Tetrahydro^-diethylamin-e-methoxy-e-methylinden/i^-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-e-methoxy^b-isopropylinden/i^-bAindol cis^b.S-gb-IO-Tetrahydro-e-methoxy^b-isopropyl-e-methyl-inden/i^-b/iridol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-isopropyl-5-methylinden-/1,2-b/indol cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy-e-ethylinden/i^-b/indol cis^b.ö.gb.iO-Tetrahydro-S-methoxy^b-methylinden/i^-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro^-methoxy^b-methylinden/i^-b/indol cis-5,5b,6,10b-Tetrahydro-3-hydroxy-2,4-dimethylinden/2,1-b/· cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-acetamid-e-methylinden/i^-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro^-acetamid-e-methoxy-e-methyl-inden/i^-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-tert.butyl-5-methylinden/1,2-b/indol cis-B.Bb.e.iOb-Tetrahydro-a-acetamidinden^.i-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro^-acetamidinden/i^-b/indol cis-B.Ba.e^Ob-Tetrahydro-e-methylinden^.i-b/indol cis-B.Ba.e.iOb-Tetrahydro-e-ethyl-g-isopropylinden^J-b/indol
cis-B.Ba.e.iOb-Tetrahydro-O-tert.butylinden^^-b/·
Bevorzugte Tetrahydroindenindolverbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Wirkung als Antioxydationsmittel sind folgende:
cis-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol cis-'lb.B^b.iO-Tetrahydro-e.e-dimethylinden/i^-b/indol
cis^b^.gb.iO-Tetrahydro-e-isopropylinden/i^-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxy-5-methylindan/1,2-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-emethoxyinden/i^-b/indol cis^b.B.gbJO-Tetrahydro-IO.IO-dimethylinden/i^-b/indol
,2-b/indol
cis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-^-methoxy-I.S-dimethylinden/i^-b/indol cis^b^.gbJO-Tetrahydro^-methoxy-I.S-dimethyl-e-isopropylinden/i^-b/indol
cis^b.B.gbjiO-Tetrahydro^-hydroxy-I.S-dimethyl-e-isopropylinden/i,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-hydroxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol
cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-e-isopropyMb.gb-dimethylinden/i,2-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-isopropyMb-methylinden/i^-b/indol
..Jy.y.y^ cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-^b.B.e^b-tetramethylinden/i^-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-tert.butylinden/i^-b/indol cis^b.B.gb.iO-Tetrahydro-e-methoxy^.g-dimethylinden/i^-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro-e-methoxy-e-methylinden/i,2-b/indol cis^b.B^b^O-Tetrahydro-e-diethylamin-S-ethylinden/i^-b/indol cis^b.B^bJO-Tetrahydro^-diethylamininden/i,2-b/indol cis^b.B.gbJO-Tetrahydro-e-tert.butyl^b-methylinden/i^-b/indol
cis-S,Sa,6,1 Ob-Tetrahydroinden/2,1 -b/indol cis-B,Ba,6,10b-Tetrahydfo-9-methoxyinden/2,1-b/indol cis-B.Baie.iOb-Tetrahydro^-isopropylinden^,!-b/indol
so im Original - Anm. d. Übers.
Die Verbindungen mit der Formel IA und IB können entweder als solche oder als pharmazeutisch verwendbare Salze existieren. Bei den Verbindungen mit der allgemeinen Formel IA und IB, die asymmetrisch sind, liegen sowohl die reinen Enantiomere, die Enantiomergemische als auch die racemischen Gemische im Bereich der vorliegenden Erfindung.
Pharmazeutische Präparate
Die Verbindungen der Formel IA und IB werden normalerweise oral, rektal, dermal oder mittels Injektion verabreicht, in Form pharmazeutischer Präparate, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder ein pharmazeutisch akzeptables nichttoxisches Säurezugabesalz enthalten, wie zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Citrat, Tartrat, Oxalat und ähnliche in einer pharmazeutisch akzeptablen Verabreichungsform. Die Verabreichungsform kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Präparat sein. Gewöhnlich macht die aktive Substanz zwischen 0,1 und 99Ma.-% des Präparats, insbesondere zwischen 0,5 und 20Ma.-% bei Präparaten, die injiziert werden, und zwischen 0,2 und 50Ma.-% bei Präparaten, die sich für.die orale Verabreichung eignen. Bei dermaler Verabreichung beträgt der aktive Bestandteil normalerweise 0,1 bis 5Ma.-% in einem geeigneten Träger.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung der Formel I in Form von Verabreichungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen Bindemittel gemischt werden, zum Beispiel mit Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, wie zum Beispiel Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate, einem Bindemittel wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycol, Wachse, Paraffin und ähnlichem, und wird dann zu Tabletten komprimiert. Sind überzogene Tabletten gefordert, so können die Kerne, die wie oben beschrieben hergestellt werden, mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die zum Beispiel Gummiarabikum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und ähnliches enthalten kann. Die Tablette kann auch mit einem Polymer beschichtet werden, das dem Fachmann bekannt ist und das in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln aufgelöst wird. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugegeben werden, so daß Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Substanzen oder verschiedenen Mengen an aktiven Verbindungen leicht unterschieden werden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln kann die aktive Substanz zum Beispiel mit einem Pflanzenöl oder mit Polyethylenglycol gemischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz enthalten, wobei entweder die oben erwähnten Bindemittel für Tabletten, wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke (zum Beispiel Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet werden. Auch Flüssigkeiten oder halbfeste Substanzen der Arznei können in harte Gelatinekapseln gefüllt werden. Verabreichungseinheiten für rektale Anwendung können Lösungen oder Suspensionen sein oder können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz unter Zusatz einer neutralen Fettbase enthalten, oder in Form rektaler Gelatinekapseln, die die aktive Substanz unter Zusatz eines Pflanzenöls oder Paraffinöls enthalten. Flüssigpräparate zur oralen Anwendung können in Form von Sirup oder Suspensionen hergestellt werden, zum Beispiel Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20Ma.-% der hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei ausgeglichen wird mit Zucker und Ethanolgemisch, Wasser, Glycerol und Propylenglycol. Wahlweise können solche Flüssigpräparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Dickungsmittel oder andere dem Fachmann bekannte Bindemittel enthalten.
Lösungen für parenterale Anv.endung mittels Injektion können in einer wäßrigen Lösung aus einem wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salz der aktiven Substanz hergestellt werden, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10Ma.-%. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können entsprechend in Ampullen verschiedener Dosiereinheiten bereitgestellt werden.
Geeignete tägliche Dosen der Verbindungen der Erfindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei etwa 0,01-100mg/kg Körpergewicht bei peroraler Verabreichung und bei 0,001-100mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Verabreichung.
Herstellungsverfahren
Die Verbindungen der Erfindung können wie unten beschrieben hergestellt werden, die Erfindung ist jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt, sondern die Verbindungen können mittels Verfahren hergestellt werden, die in der Fachliteratur beschrieben werden.
Verfahren einschließlich Herstellung von THII- und iso-THII-Verblndungen aus nlcht-THII- oder -Iso-THII-Stoffen a) 4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol (THII, IA) und analoge Stoffe mit Funktionalgruppen an den Atomen der Benzenringe und/oder Radikale bei C-10, wie zum Beispiel niederes Alkyl, niederes Alkoxyl, können hergestellt werden durch Reduktion des entsprechenden 5,10-Dihydroinden/V,2-b/indols (DHII).
XI
wobei R, R1, R*. R3, R4, Rs, R8, R7, R8, R9 und R10 so sind wie unter Formel IA definiert.
DHII oder analoge Verbindungen werden durch Reaktion mit Zink und einem wäßrigen Mineralsalz, wie zum Beispiel Salzsäure, reduziert, oder noch wirksamer durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel auf Borbasis, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, oft in Essigsäure, oder BH3 in Tetrahydrofuran. Alternativ kann auch Morpholinboran in einem Lösungsmittel, oft Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet werden, sowie auch bei Vorhandensein einer starken Säure, wie zum Beispiel Salzsäure. Es kann auch ein Trialkylsilan verwendet werden. Am Ende der Reaktion wird das Produkt durch Verdünnung des Reaktionsgemische mit Wasser, Neutralisierung und entweder Filterung oder Lösungsmittelextraktion isoliert. Die Reduktion kann auch durch Hydrierung über einen Katalysator, wie zum Beispiel Palladium, erreicht werden. In diesem Fall wird die DHII-Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Ethanol, Essigsäure oder Ethylacetat aufgelöst, In solchen Fällen wird das Produkt durch Entfernung des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck isoliert. THII und analoge Verbindungen können durch Kristallisation von einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden, oder durch Säulenchromatographie mittels Siliciumdioxid. DHII und analoge Verbindungen werden mit der Fischer-Indolisierungsreaktion aus Phenylhydrazinen der Formal Il und !-!ndanonen der Formel Il synthetisiert, wobei R" Wasserstofi !st.5-Alkyl-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indo!o(N-Alkyl-THIIs) werden entweder durch N-Alkylierung der entsprechenden DHII-Verbindungen vor der Reduzierung hergestellt, oder aus den entsprechenden 5H-THII-Verbindungen durch direkte N-Alkylierung. In beiden Fällen ist es günstig, die Zwischenanionen der tetracyclischen Amine zu bilden, indem sie vor der Reaktion mit einem Alkylhalid oder einem Alkylsulfat mit einer Base behandelt werden.
b) 4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol und analoge Verbindungen mit einem Substituenten auf C-9b kann durch die Flscher-Indollslerung mit anschließender Reduktion der zwischen-lndolenine (IV) synthetisiert werden.
II
III
Dabei sind R1, R2, R3, R4, R6, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie unter Formel IA beschrieben, und wenn es günstig ist, folgt eine N-Alkylierung mit R-HaMd oder R-Sulfat, wobei R wie in Formel IA definiert aussieht.
2-substituierte-1 -Indanone (III) oder äquivalente Ausgangsstoffe mit geeigneter Funktionalgruppensubstituierung im Benzenring und bei C-3 können mit Phenylhydrazinen (II) ontweder als freie Base oder als ein Salz, oft Hydrochlorid, zur Reaktion
gebracht werden. Gewöhnlich werden die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel aufgelöst, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel in Ethanol oder Propanol. In einigen Fällen ist keine Wärme erforderlich, wobei es in anderen Fällen notwendig ist, das Reaktionsgemisch unter Rückflußkühlung bis zu einer Stunde oder mehr zu erwärmen. Das Phenylhydrazonprodukt kann durch Verdünnung des Reaktionsgemische mit Wasser isoliert und durch Filtern oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel getrennt werden. Eine weitere Reindarstellung erfolgt durch Kristallisierung oder durch Chromatographie. In letzterem Fall ergibt die Säulenchromatographie mit Siliciumdioxid zufriedenstellende Ergebnisse, und es können eine Reihe von Elutionsmitteln verwendet werden.
Eine Cyclisierung der Phenylhydrazone an die Indolenine (IV) wird durch deren erneute Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol oder Propanol, erreicht, sowie durch Behandlung der Lösung mit einer Säure, zum Beispiel mit Salzsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Hitze kann erforderlich sein oder auch nicht. Andere Cyclisierungs-Reagenzien einschließlich Lewis-Säuren wie zum Beispiel Zinkchlorid, oder Reagenzien, die ein Phosphoratom enthalten, wie zum Beispiel Phosphortrichlorid, Phosphoroxytrichlorid, Polyphosphorsäure oder Polyphosphonate, können auch verwendet werden.
Sollten in Reaktionen mit den Indanonen anstelle von Phenylhydrazinen die Salze der Phenylhydrazine verwendet werden, so kann die Cyclisierung der Zwischen-Phenylhydrazone zu den Indoleninen spontan erfolgen.
In einigen Fällen wird beobachtet, daß die Phenylhydrazone, die aus den Reaktionen von Phenylhydrazinen und 2-substituierten-1 -Indanonen durch Erwärmung in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie zum Beispiel Diethylenglycol, hervorgangen sind, die entsprechenden THII-Derivate liefern.
Eine Reduktion der Indole* line (IV < den an C-9b substituierten THII-Derivaten (v) wird mittels Standard-Reduktionsmitteln wie Natriumborhydrid in einem geeigi ιυ^,η Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol erreicht. Die Produkte werden dann isoliert und auf die gewöhnliche Art und Weise reindargestellt.
c) 4b,9b-Dialkyl-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indole (Vl) und analoge Stoffe können direkt durch Reaktion von Indoleninen (IV) mit Lithiumalkylen (R12Li) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel trockenem Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
IV
Dabei sind R1 bis R'2 wie unter Formel IA definiert, und wenn es günstig ist, folgt eine N-Alkylierung mit R-HaMd oder R-Sulfat, wobei R wio in Formel IA definiert aussieht.
d) 5,5a,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indol (iso-THII) und analoge Verbindungen können durch Reduktion des entsprechenden 5,6-Dihydroinden/2,1-b/indols (iso-DHII) mit den gleichen Verfahren hergestellt werden, wie sie in obenstehender Methode a) aufgeführt sind.
e) i0b-substituierte-5,5a,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indole (IX) un ' analoge Verbindungen können aus lndan-2-onen (XII) mit einer Substituentengruppe an C-3 synthetisiert werden, indem sie nit geeignten Phenylhydrazinen (II) unter den gleichen Bedingungen zur Reaktion gebracht werden, wie sie für die Herstellung der Indolenine (IV) beschrieben wurden. Die Zwischenprodukte sind die entsprechenden Indolenine (VIII), die, wenn sie in einem geeigneten Lösungsmittel, oft Ethanol, aufgelöst und mit einem Reduziermittel wie zum Beispiel Natriumborhydrid zur Reaktion gebracht werden, iso-THII-Verbindungen (IX) hervorbringen, die an der Position 10b einen Alkylsubstituenten aufweisen. Diese Verbindungen können aus den Reaktionsgemischen durch Verdünnung und Filtern isoliert werden, oder durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel.
H R1 Rc R
VIII
L abei sind R', R2, R3, R4, R5, R", R7, R8, R9, R'0, R" wie unter Formel IB definiert.
IX
f) Iso-THII-Verbindungen (X) mit Alkylsubstituonten an den Positionen C-5a und C-IOb werden aus den entsprechenden Indoleninen hergestellt (VIII), durch Reaktion mit Alkyl-Lithiums (R12Li). Mit den gleichen Verfahren, wie sie zuvor für die 4b,9bdialkylierten THII-Verbindungon (Vl) beschrieben wurden,
VIII χ
wobei R1 bis R'2 definiert sind wie unter Formel IB.
Verfahren, bei denen THII- oder iso-THII-Verbindungen durch Modifizierung anderer THII- oder iso-THII-Verbindungen hergestellt werden
g) 5-Alkyl-THII- oder 6-Alkyl-iso-THII-Derivate werden durch N-Alkylierung entsprechender 5H-THII- oder 6H-iso-THII-Verbindungen, die in einem aprotischen Lösungsmittel aufgelöst sind, wie zum Beispiel in Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), synthetisiert, und zwar wahlweise, jedoch vorzugsweise bei Vorhandensein einer starken Base, zum Beispiel Natriumhydrid, und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Alkylhalid oder einem Alkylsulfat behandelt. Alternativ kann die entsprechende 5-Alkyl-DHII- oder 6-Alkyl-iso-DHII-Verbindurig durch Reaktion mit Zink und einer wäßrigen Mineralsäure, wie zum Beispiel Salzsäure, reduziert werden, oder noch wirksamer durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel auf Borbasis, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid in einem Lösungsmittel, oft Essigsäure oder BH3 in Tetrahydrofuran. Alternativ kann Morpholinboran in einem Lösungsmittel, oft Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden, sowie bei Vorhandensein einer starken Säure, zum Beispiel von Salzsäure.
Alternativ kann ein Triaikyisiian verwendet werden. Am Ende der Reaktion wird das Produkt durch Verdünnung mit Wasser und entweder Filtern oder Lösungsmittelextraktion isoliert.
Alternativ kann die Reduktion durch Hydrierung über einen Katalysator wie Palladium erreicht werden. In diesem Fall wird die 5-Alkyl-DHII- oder die 6-Alkyl-iso-DHII-Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Ethanol, Essigsäure oder Ethylacetat, aufgelöst. In solchen Fällen wird das Produkt durch Entfernung des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert. 5-Alkyl-THII oder 6-Alkyl-iso-THII-Verbindungen können durch Kristallisierung von einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Säulenchromatographie mittels Siliciumdioxid reindargestellt werden.
h) 5-Alkyl-THII oder 6-Alkyl-iso-THII werden durch einfache Reduktion der entsprechenden 5-Aryl- oder 6-Aryl-Derivate mittels Standardverfahren, wie zum Beispiel durch Verwendung von Lithium-Aluminiumhydrid, synthetisiert werden.
I) THII- oder iso-THII-Verbindungen mit Alkylaminogruppen bei R3-Re und/oder R7-R10 können aus den entsprechenden 5-Acyl-THII-oder 6-Acyl-iso-THII-Nitroverbindungen durch Standard-Reduktionsverfahren hergestellt werden, zum Beispiel mittels TiClj/HCI, mit anschließender Standard-N-Alkylierung, wahlweise mit anschließender Säurehydrolyse der 5- oder 6-Acylgruppen zur Bildung 5- oder 6-unsubstituierter Verbindungen. Die verwendeten Nitroverbindungen können entweder aus den entsprechenden DHII- oder iso-DHII-Verbindungen hergestellt werden, mit den oben genannten Verfahren a) oder d) oder durch Nitrierung entsprechend substituierter THII- oder iso-THII-Verbindungen.
j) Hydroxy-substituierte Verbindungen können aus den entsprechenden alkoxysubstituierten Verbindungen mittels Standard-Ether-Dealkylierungsverfahren hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung verschiedener Lewis-Säuren.
k) 4b-Alkyl-THII und iso-THII, das heißt, worin R'2 eine niedere Alkylgruppe ist und R, R1 bis R" wie in Formel I definiert sind, können aus den entsprechenden 4b-unsubstituierten Analogen durch eine Metallierungssequenz hergestellt werden, zum Beispiel unter Verwendung von Butyllithium, Carbonisation mit Kohlendioxid, eine zweite direkte Metallierung, zum Beispiel mittels Butyllithium, und eine Alkylierung mit R12-Halid oder Rl2-Sulfat mit anschließender letzter Hydrolyse des resultierenden N-carboxylierten Zwischenprodukts.
Verfahren zur Herstellung von Ausgangsstoffen, wie zum Beispiel 5-10-Dihydroinden/1,2-b/indol (DHII) und 5,6-Dihydroinden/ 2,1-b/indol und analoger Verbindungen mit Funktionalgruppen werden in der zugleich ausstehenden Anmeldung beschrieben (unser Zeichen: HX1008), die am gleichen Tag in den gleichen Ländern hinterlegt wird.
Folgendes veranschaulicht das Prinzip und die Anwendung der Erfindung, jedoch ohne darauf beschränkt rj sein. Die Temperatur ist in Grad Celsius angegeben.
Arbeitsbeispiele Beispiel 1
cis-4b„5.9b,10-Tetrahydrolnden/1,2-b/indol
Zu einer Suspension von 5,10-Dihydroinden/1,2-b/indol, 19,16g, 93mmol in Eisessigsäure (300cm3) wurde über einen halben Tag portionsweise Natriumcyanoborhydrid (24g, 400mmol) zugegoben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang umgerührt, bis sich alles aufgelöst hatte. Die Lösung wurde in Eiswasser (500cm3 gegossen und eine Stunde lang umgerührt, um den Borhydridkomplex zu brechen. Die klare Lösung wurde sorgfältig mit Natriumhydroxid neutralisiert, so daß sich ein weißer Niederschlag bildete. Dieser wurde gefiltert und mit Wasser gewaschen, bis die Waschungen frei von Cynidionen waren. Durch Trocknen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erzielt. Ertrag:
19g, (98%). M.p." 1070C. 1H NMR (CDCI3) δ: 3,20 (1 H, dd), 3,51 (1H, dd), 3,991H, br) 4,18 (1H, ddd), 5,25 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,74 (1H, dd), 6,99 (1 H, dd), 7,15-7,22 (4 H, m), 7,32 (1 H, d).
Beispiel 2
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-5-methylinden/1,2-b/indol
Ein flammgetrockneter Kolben wurden mit Natriumhydrid gefüllt (60mg, 2,5mmol), und Tetrahydrofuran (THF) (5cm3) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre geschützt. Der Rührsuspension wurde tropfenweise cis-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/ indol (500mg, 2,4mmol) in THF (5cm3) zugegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde lang umgerührt, und es entwickelte sich eine rosa Färbung. Es wurde Jodmethan (0,2cm3) zugegeben, und die Lösung wurde über Nacht umgerührt. Es wurde Wasser (5cm3) zugegeben, und TI-IF wurde in vacuo entfernt. Der so erzielte farblose Feststoff wurde gefiltert und in einem Vakuum-Exsikkatur getrocknet. Das Produkt wurde in 5% Ethylacetatbenzin (60-800C) aufgelöst und durch einen Massekuchen aus Siliziumdioxid gefiltert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels in vacuo wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff erzielt. Ertrag:
450mg (85%).
Schmelzpunkt 76-770C. 1HNMR (CDCI3) δ: 3,0 (3 H, s), 3,1 (1 H, dd), 3,4 (1 H, dd), 4,1 (1 H, ddd), 4,9 (1 H, d), 6,4 (1 H, d), 6,7 (1 H, dd), 7,1-7,5 (6H,m).
Beispiel 3
cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxyinden/1,2-b/indol
5,10-Dihydro-8-methoxyinden/1,2-b/indol (770mg, 3,3mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (1,0g, 16mmol) in Eisessigsäure (17cm3)-Lösung zur Reaktion gebracht. Nach 30 Minuten wurde die Lösung in Eis/Wasser gegossen, eine Stunde lang umgerührt und mit Natriumhydroxid neutralisiert. Das farblose Reaktionsgemisch wurde in Diethylether extrahiert, die organischen Schichten getrocknet (Na2SO*) und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde säulenchromatographiert (10% Ethylacetat/Benzin 60-8O0C), so daß sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab. Ertrag: 520mg (66%). Schmelzpunkt 101 °C. H1 NMR (CDCI3): 3,28 (1 H, dd», 3,57 (1 H, dd), 3,80 (3H, s), 3,85 (1H, br), 4,24 (1 H, dd), 5,30 (1 H, d), 6,6-7,4 (7H, m).
Beispiel 4
cis^b.S.Sb.iO-Tetrahydro-e-methoxy-S-methyllnden/i^-b/indol
Mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben für cis^b.B^bJO-TetrahydroS-methoxyinden/i,2-b/indol (239mg, 1,0mmol) wurde mit Jodmethan methyliert, unter Verwendung von Natriumhydrid (25mg, 1,1 mmol) als Base, und in THF (2cm3). Eine Extraktionsaufarbeitung/in Diethylether) und eine Reindarstellung mittels Unterdruck-Blitzchromatographie brachte ein klares Gummi hervor.
Ertrag: 158mg, (63%), das sich verfestigte nach Destillierung von Kolben zu Kolben (180°C bei 0,2mm Hg), wobei sich die Titelverbindung ergab mit einem Schmelzpunkt von 72°C, 1H NMR (CDCI3) δ: 2,87 (3 H, s), 3,03 (1 H, dd), 3,36 (1H, dd), 3,70 (3 H, s), 4,08 (1 H, ddd), 4,80 (1 H, d), 6,28 (1 H, d), 6,61 (1 H, dd), 6,77 (1 H, dd), 7,1-7,5 (4H, m).
Beispiel 5
cis-5,5a,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indol
5,6-Dihydroinden/2,1-b/indol (185g, 0,9mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (310mg, 5mmol) sechs Stunden lang in Eisessigsäure (5cm3) zur Reaktion gebracht. Die Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen und eine Stunde lang umgerührt. Dann wurde sie mit Natriumhydroxid neutralisiert, und der weiße Feststoff, der sich gebildet hat, wurde mittels Filter aufgefangen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und reindargestellt mittels Blitzchromatographie (10% EtOAc/Benzin 60-80"C, R( 30% EtOAc/
1) M.p. = Schmelzpunkt
Benzin [80-8O0C] 0,6), so daß die Titelverbindung als farbloser Feststoff gewonnen wurde. Ertrag: 81 mg, (43%), Schmelzpunkt 85-860C. 'HNMR (CDCI3) δ: 3,09 (1 H, dd), 3,33 (1H, dd), 3,45 (1H, br), 4,74 (1 H, d), 4,82 (1H, ddd), 6,55 (1H, d), 6,73 (1H, ddd), 7,00 (1H,ddd),7,1-7,4(4H,m).
Beispiel 6
cls^b.S.Sb.iO.Tetrahydro-IO.IO-dlmethylinden/U-b/indol
5,10-Dihydro-10,10-dimethylinden/1,2-b/indol (1,00g, 4,29mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (1,0g, 16mmol) 10 Minuten lang in Eisessigsäure (20cm3) zur Reaktion gebracht. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, 30 Minuten lang umgerührt und in Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde 10mal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde In vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in 5% Ethylacetat/Benzin (60-80°C) aufgelöst und durch einen Massekuchen von Siliziumdioxid gefiltert, worauf sich nach Entfernung des Lösungsmittels ein Gummi ergab, das sich an der Ölpumpe verfestigte, so daß die Titelverbindung als farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 0,98g (90%), Schmelzpunkt 57-590C. 1H NMR(CDCI3)S: 1,17 (3H,s),1,43(3H,s), 3,86(1 H, d),3,9(1 H, br),5,29(1 H, d), 6,59(1 H, d), 6,71 (1 H, ddd), 7,02(1 H, ddd), 7,2-7,3
Beispiel 7
cis^b.S.Sb.iO-Tetrahydro-Sb-methylinden/i.a-b/indol
Das Phenylhydrazon von 2-Methyl-1-indanon (1,44g, 1 mmol) wurde in Diethylenglycol (20cm3) bis in die Näho seiner Rückflußtemperatur erwärmt, bis sich Ammoniak aus dem Luftkühler zu entwickeln begann. Über Nacht wurde weiter erwärmt, oder bis sich kein Ammoniak mehr entwickelte. Die Lösung wurde gekühlt, in ein gleiches Volumen Wasser gegossen und in Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit 2 M Salzsäure, die mit Natriumhydroxid basisch gemacht wurde, zurückextrahiert und mit Diethylether erneut extrahiert. Die Extrakte wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie reindargustellt, unter Verwendung von Siliziumdioxid, und bei Elution mit 5% EtOAc-Benzin, so daß sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab (R, 30% EtOAc/Benzin 0,8). Ertrag: (28%). Schmelzpunkt 72°C. 'HNMR (CDCI3) δ: 1,46 (3 H, s), 3,10 (1 H, d), 3,30 (1 H, dd), 4,05 (1 H, s), 4,69 (1 H, s), 6,52 (1 H, dd), 6,71 (1 H, ddd), 6,95 (1 H, ddd), 7,0-7,2 (5H,
Beispiel 8
..y.y Methyllithium (1,5ml, 2Äq. einer 1,5M Lösung in Hexan) wurde tropfenweise bei - 78°C einer Lösung aus 9b,10-Dihydro-9bmethylinden/1,2-b/indol (260mg, 1,19mmol) in THF (10cm3) zugegeben. Nach Umrühren bei -780C (eine Stunde lang), wurde Wasser (1 cm3) der dunkelroten Lösung zugegeben und man ließ die Reaktion sich erwärmen. Bei Annäherung an Raumtemperatur wurde die Färbung der Lösung gelöscht. Die Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (10cm3) gelöscht, die organische Phase getrennt, und getrocknet (Na]SO4). Bei Verdampfung des Lösungsmittels und Blitzchromatographie (10% EtOAc/Benzin/60-80°C/) ergab sich ein farbloses Gummi (R(/10% EtOAc/Benzin [60-800C)/ 0,5), das sich nach Entfernung des gesamten restlichen Lösungsmittels mit einer Ölpumpe verfestigte, so daß sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab. Ertrag: 87mg (31 %). Ή NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,07 (1 H, d), 3,36 (1 H, d),4,27 (1H, br), 6,53 (1 H), 6,71 (1H, ddd), 6,96 (1H, ddd), 7,1-7,3 (5H, m).
Beispiel 9
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-6,8-dimethy linden/1,2-b/indol
5,10-Dihydro-6,8-dimethylinden/1,2-b/indol (323mg, 1,38mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (400mg, 5Äq.) 30 Minuten lang in Eisessigsäurelösung (7cm3) zur Reaktion gebracht. Die Lösung wurde in Eis/Wasser gegossen, und es wurde 30 weitere Minuten lang umgerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydroxid neutralisiert, und die Suspension wurde in Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und In vacuo verdampft.
Nach Reindarstellung mittels Unterdruck-Blitzchromatographie ergab sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff. Ertrag:
2,44mg, (75%). Schmelzpunkt 1470C (von EtOAc/Benzin /60-8O0C/). 1H NMR (CDCI3) δ: 2,03 und 2,07 (3H, s), 3,18, (1H, dd),3,48 (1H, dd), 4,16 (1 H, ddd), 5,24 (1 H, d), 6,66 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 7,1-7,4 (4H, m).
Beispiel 10
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methylinden/1,2-b/indol
5,10-Dihydro-8-methylinden/1,2-b/indol (10g, 46mmol) wurde bei Raumtemperatur in Eisessigsäure (150cm3) umgerührt.
Natriumcyanoborhydrid (8,6g, 3 Äquivalente) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktion wurde für eine weitere Stunde umgerührt und dann in Eis/Wasser (200cm3) gegossen.
Nach 30minütigem Umrühren wurde die saure Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxid basisch gemacht, und der so gebildete farblose Feststoff wurde mittels Filter aufgefangen. Dieser Feststoff wurde reichlich mit Wasser gewaschen, bis der Rückstand frei von Cyanidionen war, und dann in einem Vakuumofen getrocknet, so daß sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab. Ertrag: 7,5g (73%) Schmelzpunkt 1100C (von Ethanol/Wasser). 1H NMR (CDCI3) δ: 2,24 (3 H, s), 3,20 (1H, dd), 3,50 (1 H, dd), 3,9 (1 H, br), 4,16 (1H, dd), 5,23 (1 H, d), 6,52 (1 H, d), 6,80 (1 H, d), 6,99 (1 H, s), 7,1-7,4 (4H, m).
Beispiel 11
cls^b.B.gbJO-Tetrahydro-S.e-dimethylinden/i^-b/indol
Eine Lösung aus 4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methylinden/1,2-b/indol (1,8g, 8,1 mmol) in THF (20cm3) wurde auf 780C gekühlt und n-Butyllithium (5,6cm3 von 1,6M Lösun j in Hexan, 9,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Temperatur der Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde 30 Minuten lang umgerührt. Dann wurde die Reaktion auf -780C gekühlt, und es wurde Jodmethan (0,6cm3,0,9 mmol) zugegeben. Dann ließ man die Reaktion sich wieder langsam bis auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid (5cm3) gelöscht. Nach Umrühren des Gemische über Nacht wurde die organische Schicht mit Dichlormethan verdünnt, getrennt, gewaschen mit Sole
und getrocknet (MgSO4). Nach Entfernung des Lösungsmittels In vacuo wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie reindargestellt, so daß sich ein Gummi ergab, woraus nach Zermahlen mit Ethanol die Titelverbindung als farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 1,0g, (53%). Schmelzpunkt 540C (von Ethanol). 1H NMR (CDCI3) δ: 2,25 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,07 (1 H, dd), 3,41 (1H, dd), 4,11 (1 H, m), 4,88 (1H, d), 6,30 (1 H, d), 6,88 (1 H, d), 6,96 (1 H, d), 7,1-7,4 (4 H, m).
Beispiel 12
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-lsopropyllnden/1,2-b/lndol
5,10-Dihydro-3-isopropylinden/1,2-b/indol (5,27g, 21,3mmol) wurde bei Raumtemperatur in Eisessigsäure (100cm3) gerührt. Natriumcyanoborhydrid (5g, 3 Äquivalente) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktion wurde weitere 30 Minuten lang umgerührt und dann in Eis/Wasser (150cm2) gegossen. Nach 30minütigem Umrühren wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert, und der so gebildete farblose Feststoff wurde mittels Filter aufgefangen. Dieser Feststo ff wurde reichlich mit Wasser gewaschen, bis der Rückstand frei von Cyanidionen war, und dann in einem Vakuumofen getrocknet, so daß sich die Titelverbindung als farbloser Feststoff ergab. Ertrag: 3,25g (61 %). Schmelzpunkt 104 0C (von Benzin /60-80X/). 1HNMR (CDCI3) δ: 1,19 (6 H, d), 2,80 (1H, septet), 3,20 (1 H, dd), 3,48 (1 H, dd), 4,07 (1H, br), 4,15 (1H, ddd), 5,21 (1 H, d), 6,53 (1 H, d), 6,06 (1 H, dd), 7,03 (1 H, s), 7,1-7,4 (4 H, m).
Beispiel 13
cls^b.S.Sb.iO-Tetrahydro-S-methyl-e-lsopropyllnden/i^-b/lndol
Eine Lösung aus cis^b.ö.gb.iO-Tetrahydro-e-isopropylinden/i^-b/indol (1,75g, 7,0mmol) in THF (10cm3) wurde zu einer Suspension aus Natriumhydrid (200mg, 1,2 Äquivalente) in THF (7cm3) bei O0C zugegeben. Die Reaktion wurde zwei Stunden lang umgerührt, und es wurde Jodmethan zugegeben (0,53cm3,1,2 Äquivalente). Die Reaktion wurde über Nacht umgerührt und dann mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gelöscht. Die organische Phase wurde getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, so dnß die Titelverbindung als farbloses Gummi entstand, das durch Destillation von Kolben zu Kolben reindargestellt wurde. Ertrag: 1 ,Og (54%). Siedepunkt 2000C bei 0,4 mmHg. 1H NMR (CDCI3) δ: 1,22 (6H, d), 2,81 (1 H, septet), 2,94 (3H, s), 3,09 (1 H, dd), 3,43 (1 H, dd), 4,15 (1 H, ddd), 4,90 (1 H, d), 6,32 (1 H, d), 6,93 (1 H, dd), 7,02 (1 H, br), 7,1-7,6 (4H, m).
Beispiel 14
cls^b.S.Sb.iO-Tetrahydro^-methoxy-i.j-dlmethyllnden/i^-b/indol
5,10-Dihydro-2-methoxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol(1g,3,80mmol) wurde bei Raumtemperatur in Eisessigsäure (15cm3) umgerührt. Natriumcyanoborhydrid (0,75g, 3 Äquivalente) wurde 15 Minuten lang portionsweise zugegeben, und die Reaktion wurde weitere zwei Stunden lang umgerührt. Die Reaktion wurde in Eis/Wasser (30cm3) gegossen und weitere 30 Minuten lang umgerührt. Die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid neutralisiert und in Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden reichlich mit Wasser gewaschen, bis die Waschungen frei von Cyanidionen waren. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, worauf sich die Titelverbindung ergab. Diese wurde durch Säulenchromatographie reindargestellt, so daß ein farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 0,8g (79%), Schmelzpunkt 117°C von EtOAc/Benzin (68-80°C). Elementaranalyse: Festgestellt: C 81,6, H 7,3, N 5,8, C18H19NO berechn. für C 81,5, H 7,2, N 5,9, Ή NMR (CDCI3) δ: 2,15 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,07 (1 H, dd),3,36(1H,dd),3,64(3H,s),4,1(1H,br),4,19(1H,ddd),5,20(1H,d),6,60(1H,d),6,74(1H,ddd),6,97(1H,s),7,00(1H,ddd),7,17 (iH,d).
Baispiel 15
Ein Gemisch aus 5,1 g (0,03mol) 2,4-Dimethylphenylhydrazinhydrochlorid, 5,4g (0,03mol) 2-Methyl-1-indanon, 100ml Ethanol (99,5%) und 2,5ml konzentrierter Salzsäuie wurde 2 Stu-.den lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde gefiltert und das Filtrat wurde verdampft, und de· Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser portioniert. Die organische Phase wurde mit wäßrigem Natriumkarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde einer Blitzchromatographie unterzogen an 60Ä Siliziumdioxid, Nach Elution der nicht-polaren Fremdkörper mit Dichlormethan/Isooctan (1/1), eluierte ein Gemisch aus Methanol/Ethylacetat/Hexan (1/4/5) 5g rohres 9b,10-Dihydro-6,8,9b-trimethylinden/1,2-b/indol. Ohne weitere Reindarstellung wurde dieses Material in 100ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. In einer Argonatmosphäre wurden 50ml 1,6M Methyllithium in Ether bei -65 bis -55°C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde eine Stunde lang auf -780C gehalten und dann in eine kalte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden verdampft, so daß 5g eines grünen Öls entstanden. Bei Chromatographie an 60Ä Siliziumdioxid mit 7,5% Ethylacetat in Isooctan ergab 1 g der Titelverbindui ig. 1H NMR (CDCI3) δ: 1,37 (3 H, s), 1,48 (3 H, s), 2,07 (3 H, s), 2,20 (3 H, s), 3.00-3,35 (2 H, AB-System, J15 Hz), 3,9 (1 H, bs), 6,60 (1H, s), 6,8t' (1H, s), 7,08-7,28 (4 H, m).
Beispiel 16
cis-5,5a,6,10b-Totrahydromethylinden/2,1-b/'ndol
Ein Gemisch aus 0,6g (0,00289mol) 5,5a,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indol, 0,9g (0,00723mol) K2CO3 und 1,03g (0,00723mol) Methyljodid in 10ml Acetonitril wi.rde über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt. Das resultierende Gemisch wurde gefiltert und verdampft. Der bleibende Rückstand wurde in Ether aufgelöst und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) und Verdampfung entstanden 0,25g (39%) der Titelverbindung. 1H NMR (CDCI3) δ: 2,78 (3 H, s), 3,2 (2 H1 d), 4,3 (1H, m), 4,66(1H, d), 6,37 (1H, d), 6,68 (1H, t), 7,06(1 H, t), 7,13-7,18 (2H, m), 7,22-7,26 (1 H, m), 7,3-7,37 (2H, m).
Beispiel 17
cis-ib^b.iO-Tetrahydro-e-methoxy-e-methyllnden/i^-b/indol
Einer Lösung aus 5,0g (0,020mol) 5,10-Dihydro-8-methoxy-6-methylinden/1,2-b/indol in 50ml Tetrahydrofuran wurden 8,1 g (0,080mol) Morpholinboran und tropfenweise 6,3ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das anfänglich exotherme Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang umgerührt. Dann wurden noch 6,3ml konzentrierter Salzsäure
zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht umgerührt. Dann wurden 25ml Wasser zugegeben und das Gemisch verdampft. Der Rückstand wurde in 200ml Wasser und 5ml konzentrierter Salzsäure suspendiert, und das Gemisch wurde im Wasserbad erwärmt, bis sich der größte Teil des festen Materials aufgelöst hatte. Dann wurde die Lösung heiß gefiltert, und das Filtrat wurde abgekühlt und durch Zugabe von 10M Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Durch Filtern und Waschen mit Wasser entsttnden 1,93g (38,4%) der Titelverbindung. 1H NMR (CDCI3) δ: 2,08 (3H, s), 3,15-3,25 (1 H, dd), 3,42-3,55 (1H, dd), 3,7 (3H, s), 4,1-4,22 (1H, t), 5,22-5,28 (1 H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,65 (1H, d), 7,14-7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m).
Beispiel 18
Zu einer Lösung aus 0,8g (0,3mmol) 5,10-Dihydro-8-methoxy-7,9-dimethylinden/1,2-b/indol und 1,21 g Morpholinboran in 4ml Dioxan wurde tropfenweise 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückflußkühlung erwärmt und dann abgekühlt, worauf 6M Salzsäure zugegeben wurden. Das resultierende Gemisch wurde dann 15 Minuten lang unter Rückflußkühlung erwärmt. Nach Abkühlen der Lösung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit Ether extrahiert. Nach Trocknen (MgSO.,) und Verdampfung entstand ein Rohprodukt, das durch Auflösung in Ethylacetat und Zugabe von Petroleumether bei -20°C kristallisiert wurde. Durch Filtern entstanden 0,73g (92%) der Titelverbindung. 1H NMR (CDCI3) 2,08 (3H, s), 3,15-3,23 (1 H, dd), 3,42-3,55 (1H, dd), 3,7 (3 H, s), 4,1-4,22 (1 H, t), 5,22-5,28 (1 H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,65 (1H, d), 7,14-7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m).
Beispiel 19
cls^b.S^b.iO-Tetrahydro-e-lsopropyllnden/i.a-b/lndol
Zu einer Lösung aus 4,95g (0,020mol) 5,10-Dihydro-6-isopropylinden/1,2-b/indol und 8,08g (0,080 mol) Morpholinboran in
' nioxan wurden tropfenweise 7 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückflufikülilung erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurden 20ml 6M Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang unter Rückflußkühlung erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit Ether extrahiert. Nach Trocknen (MgSO4) und Verdampfen entstand ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Petroleumether (20/80) als Elutionsmittel reindargestellt wurde. So entstanden 3,53g (71 %) der Titelverbindung. 1NMR (CDCI3) 6:1,19 (3H, d), 1,29 (3H, d), 2,84 (1H, dq), 3,26 (1 H, dd), 3,56 (1 H, dd), 4,24 (1 H, td), 5,31 (1 H, d), 6,79 (1 H, dd), 6,97 (1 H, d), 7,05-7,09 (1 H, m), 7,28-7,21 (3H, m), 7,36-7,40 (1H,m).
Beispiel 20
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b-methyllnden/1,2-b/indol
Ein flammgetrockneter Kolben wurde in inerter Atmosphäre mit 4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol (1,04g, 5,02 mmol) und frisch destilliertem Tetrahydrofuran (30cm3) gefüllt. Die Lösung wurde auf -780C abgekühlt, und eine Lösung aus n-Butyllithium (3,45cm31,6 M Lösung in Hexan, 1,1 Äquiv.) wurde tropfenweise zugegeben. Die blaßgelbe Lösung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und trockenes Kohlendioxidgas wurde hindurchgesprudelt, bis die -ösung farblos war. Das Lösungsmittel und das überschüssige Kohlendioxid wurden sorgfältig entfernt bei reduziertem D.-uck einer Vakuumpumpe, und es wurde erneut eine Atmosphäre von trockenem Stickstoff eingegeben. Der farblose Feststoff wurde erneut in trickenem Tetrahydrofuran (30cm3) aufgelöst, auf -78°C abgekühlt, und weitere 1,1 Äquivalente von n-Butyllithium wurden zugegeben. Die Reaktion wurde bei -78°C 1V2 Stunden lang umgerührt und dann mit Jodmethan (0,35cm3,1,2 Äquivalente gelöscht. Nachdem die Reaktion sich auf Raumtemperatur wärmen gelassen wurde, wurden die Lösungsmittel wie zuvor entfernt, und 2 M HCI-Lösung (20cm3) wurden zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte (etwa nach 20 Minuten), wurde die Lösung mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Das organische Material wurde in Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt mittels Blitzchromatographie /RF = 0,4(10%-EtOAc/60-80°C Benzin)/ eluierend mit 5% Ethylacetat/60-80°C Benzin, als farbloses Öl reindargestellt, das sich bei -20°C verfestigte und einen rosa Feststoff ergab. Ertrag: 0,76g, 69% Schmelzpunkt 520C, 1H NMR (CDCI3) δ: 7,3-7,1 (5H, m), 6,96 (1 H, ddd), 6,70 (1H, ddd), 6,53 (1 H, d, J = 7,7Hz), 4,2 (1H, br), 3,37 (1H, dm, J = 8,2Hz), 3,48 (1H, dd, J = 16,3,7,2Hz), 3,14 (1H, dd, J = 16,3, 2,0Hz), 1,61 (3H, s).
Beispiel 21
cls^b^.Sb.iO-Tetrahydro^b-methyl-e-lsopropyllnden/i^-b/indol
Unter inerterAtmosphäre wurde ein flammgetrockneter Kolben mit 4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-isopropylinden/1,2-b/indol (1,49g, 5,98mmol) und trockenem Tetrahydrofuran (THF, 20cm3) gefüllt. Die Lösung wurde auf -780C abgekühlt und eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (4,0cm31,6M Lösung) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, und trockenes CO2-GaS sprudelte hindurch, bis die Färbung des Anions dispergiert war. Das Lösungsmittel und das überschüssige CO2 wurden mit einer ,Vakuumpumpe sorgfältig entfernt, der verbleibende Feststoff wurde wieder in trockenem THF (20cm3) aufgelöst und auf -780C abgekühlt. Es wurde ein weiteres Äquivalent n-Butyllithium zugegeben, und die Reaktion wurde bei -20°C 30 Minuten lang umgerührt. Bei -780C wurde Jodmethan (0,4cm3,1 Äquivalent) zugegeben, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und drei Stunden lang umgerührt. Die lösungsmittel wurden mit einer Wasserpumpe entfernt, und 2 N HCI-Lösung (20cm3) wurden zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und in Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in vacuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie als unstabiles blaßgelbes Öl reindargestellt. Ertrag: 1,01 g, 64%. 1H NMR (CDCI3) δ: 7,30-7,15 (4 H, m), 7,00 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 7,9Hz), 6,49 (1H, d, J = 7,9Hz), 4,0 (1H, br), 3,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,49 (1 H, dd, J = 16,1,8,2Hz), 3,16 (1H, d, J = 16,1 Hz), 2,79 (1H, septet, J = 6,8Hz), 1,61 (3H, s), 1,19 (6H, d, J = 6,8Hz).
Beispiel 22
cls^b.S.Sb.iO-Tetrahydro^-hydroxy-i.a-dlmethyllnden/i^-b/indol
Unter wasserfreien Bedingungen wurde 4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol (76mg, 0,29 mmol) in trockenem Dichlormethan (DCM, 1 cm3) aufgelöst, wozu eine kleine Menge Ethanol gegeben wurde. Die Lösung wurde auf -780C abgekühlt, und es wurde eine Lösung aus Bortribromid in DCM (0,5cm31M Lösung) zugegeben. Die Reaktion wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt, wobei die Reaktion bei 00C erfolgte. Nach 30 Minuten bei 100C wurde vorsichtig Wasser (1 cm3) zugegeben, und die Reaktion wurde 15 Minuten lang umgerührt. Das am meisten feste Material wurde erschöpfend extrahiert zwischen DCM und einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat. Die DCM-Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und durch einen Massekuchen aus Siliziumdioxid gefiltert, so daß ein farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 73mg, 100%, Schmelzpunkt 178-180°C (dec). 1H NMR (CDCI3) δ: 7,16 (1 H, d, J = 7,3Hz), 6,99 (1 H, ddm), 6,94 (1H, s), 6,73 (1H, ddm, J = 7,3, 1,1 Hz), 6,60(1 H, d, J = 7,7Hz), 5,20(1 H, d, J = 8,4Hz), 4,4 (2H, br), 4,15(1 H, ddm),3,38(1 H, dd, J = 16,1,8,3 Hz), 3,09(1 H, dd, J = 16,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,12 (3H,s).
Beispiel 23
cls-S-AcetyMb.S.Sb.iO-Tetrahydro^methoxy-i^-dlmethyllnden/i^-b/indol 4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dimethylinden/1,2-b/indol (140mg, 0,53mmol) wurde in Essiganhydrid (2cm3) 5 Minuten lang umgerührt. Wasser (5cm3) wurde dann zugegeben, und es wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und in Dichlormethan extrahiert. Das organische Material wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert, und das überschüssige Dichlormethan wurde an einnm Drehverdampfer mit 60-80° Benzin azeotrop gemacht, so daß ein farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 170mg, 100%, Schmelzpunkt 2010C. 1H NMR (CDCI3) δ: (Gemisch aus E/Z-Isomeren). 8,10 (1/2 H, d, J = 7,9 Hz), 8/4-7,0 (4 1/2 H, m), 6,24 und 5,75 (1H, d, J = 8,2 und 7,7 Hz), 4,23 und 4,13 (1 H, ddd, J = 7,5 und 8,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,4 (1 H, m), 3,13 (1 H, 2 x dd, J = 15,5 Hz), 2,59 und 2,50 (3H, s), 2,53 und 2,22 (3H, s), 2,16 und 2,14 (3H, s).
Beispiel 2<.'
Unter wasserfreien Bedingungen wurde eine Lösung aus S-
indoi (109mg, 0,35mmol) in Dichlormethan (1 cm3) auf -780C gekühlt, und eine Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan (0,7cm31M Lösung) wurde zugegeben. Die Reaktion ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und sie wurde 90 Minuten lang umgerührt, woraufhin Wasser (5cm3) vorsichtig hinzugegeben wurde. Nach Rühren (weitere 10 Minuten) wurde das Gemisch verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und durch einen Massekuchen aus Siliziumdioxid gefiltert, was mit 30% EtOAc/60-80° benzin weiter eluiert wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergab sich ein farbloser Feststoff. Ertrag: 96mrj, 94%. Schmelzpunkt 205°C (dec). 1H NMR (CDCI3) δ: (Gemisch aus E/Z-Isomeren) 8,06 (1 /2 H, d, J = 7,1 Hz), 8,05-7,00 (4 1 /2 H, m), 4,23 und 5,75 (1 H, d, J = 8,1 und 7,5 Hz), 4,6 (1 H, br), 4,22-4,08 (1H, 2 x ddd), 2,63 und 2,52 (3H, s), 2,20 und 2,17 (3H, s), 2,13 und 2,11 (3H, s).
Beispiel 25
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dlmethyl-8-lsopropyllnden/1,2-b/lndol ö.iO-Dihydro^-methoxy-I.S-dimethyl-e-isopropylinden/i^-b/indol (1,68g, 5,5mmol) wurde in Trifluoressigsäure (10cm3) aufgelöst und kraftig gerührt. Es wurde Triethylsilan (1 cm3,1,1 Äquivalente) zugegeben, und es wurde weitere vier Stunden lang umgerührt. Die Reaktion wurde in Wasser gegossen und 15 Minuten lang umgerührt, und dann mit 2 M NaOH neutralisiert. Das ganze organische Material wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na]SO4). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das feste Material erneut kristallisiert von 60-80" Petroleumether als weiße Nadeln. Ertrag: 1,18g, 70%. Schmelzpunkt 1060C.
'HNMR (CDCI3) δ: 7,05 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,88 (1 H, dd, J = 8,6 Hz), 6,55 (1 H, d, J = 8,1 Hz, 5,19 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (1 H, ddd), 3,8 (1H, br), 3,64 (3 H, s), 3,36 (1H, dd, J = 16,5,8,3 Hz), 3,07 (1H, d(br), J = 16,5 Hz), 2,81 (1 H, septet, J = 7,0Hz), 2,25 (3 H, s), 2,15 (3H,s),1,20(6H,d,J = 7,0Hz).
Beispiel 26
Eine Lösung aus4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dimethyl-8-isopropylinden/1,2-b/indol (97mg, 0,32mmol) in Dichlormethan (DCM, 1 cm3), wozu etwas Ethanoldampf gegeben worden war, wurde auf -780C abgekühlt. Es wurde Bortribromid (0,4cm31M Lösung in DCM) zugegeben, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser (1 cm3) wurde vorsichtig zugegeben und das Gemisch zwischen DCM und Natriumbicarbonatlösung portioniert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und durch einen Massekuchen aus Siliziumdioxid gefiltert, eluiert mit DCM. Nach Entfernung des Lösungsmittels entstand ein weißer Feststoff. Ertrag: 88mg, 94%, Schmelzpunkt 165°C (dec). 1H NMR (CDCI3) δ: 7,04 (1H, s), 6,9b(1H,s),6,87(1H,dd),6,56(1H,d,J = 8,1Hz),5,20(1H,d,J = 8,6Hz),4,16(1H,ddm),4,C-4,0(2H,br),3,36(1H,dd),3,06(1H, dd), 3,06 (1H, dd), 2,81 (1H, septet, J = 7,0Hz), 2,20 (3 H, s), 2,12 (3 H, s), 1,19 (6 H, d, J = 7,9 Hz).
Beispiel 27
cis^b.S^bJO-Tetrahydro^.e-dimetnoxy-I.S-dimethylinden/i^-b/indol
öJO-Dihydro^.e-dimethoxy-I.S-dimethylinden/i^-b/indol (1,04g, 3,55mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5cm3) aufgelöst, und unter kräftigem Rühren wurde Triethylsilan (0,6cm3) zugegeben. Das Rühren wurde vier Stunden lang fortgesetzt, und die Reaktion verlief nur unvollständig aufgrund des Erscheinens von Fremdkörpern durch Dünnschichtchromatographie. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, umgerührt und mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 gebracht. Das organische Material wurde in DCM extrahiert, das mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde, und durch Phasentrennungs-Filterpapier gefiltert. Das Produkt und das Ausgangsmaterial wurden durch Säulenchromatographie getrennt, die mit 20% EtOAc/60-800 Benzin eluierte, so daß das Ausgangsindol (0,06g, 6%) und ein farbloser Feststoff entstand. Ertrag:
0,57 g, 58%. Schmelzpunkt 149-15O0C (von EtOAc/Bonzin). 1HNMR (CDCI3) δ: 6,99 (1H, s), 6,79 (1 H, m), 6,57 (2 H, m), 5,18 (1 H, d, J = 8,5Hz),4,18 (I H, dd(brl), 3,74 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,35 (1 H, dd, 3J = 8,4Hz), 3,06 (1 H, d[d]), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Beispiel 28
4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,9b-dimethylinden/1,2-b/indol (0,2g, 0,85mmol) wurde in Essiganhydrid (1 cm3) aufgelöst und die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und eine weitere V2 Stunde umgerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ether (3 χ 15cm3) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft, so daß die Titelverbindung als ein öl entstand. Dieses wurde mit 5-7% Ethylacetat/60-80° Benzin reindargestellt, so daß ein farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 0,15g, 64%. Schmelzpunkt 810C. 1H NMR (CDCI3) δ: 7,82 (1H, s), 6,99-7,29 (7 H, m), 3,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 2,97 (1 H, d, J = 15,9 Hz), 2,42 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 1,25 (3 H, s).
Beispiel 29
cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,8,9b-trlmethylinden/1,2-b/lndol
Zu einer Lösung aus 9b,10-Dihydro-8,9b-dimethylinden/1,2-b/indol (5,05g, 0,022 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100cm3) wurde bei -78°C, unter Stickstoff, in einem flammgetrockneten Kolben tropfenweise Methyllithium zugegeben (1,4 M Lösung in Diethylether, 23,2cm3,0,032mol). Das Gemisch wurde bei -780C 2 Stunden lang gerührt, und dann bei -15°C eine weitere Stunde lang. Dann wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (3cm3) zugegeben, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether und gesättigter Ammoniumchloridlösung portioniert, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 χ 25cm3) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft, so daß die Titelverbindung als ein von weiß abweichender Feststoff entstand. Diese wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel reindargestellt, das mit 3-10% Ethylacetat/60-80° Benzin eluierte, so daß ein farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 2,73g, 51 %. Schmelzpunkt 208-2120C. 1HNMR(CDCI3)ö:7,i-7,3(4H,m),6,94(1H,m),6,77(1H,d,J = 7,8Hz),6,46(1H,d,J = 7,8Hz),3,35(1H,d,J = 15,9 Hz), 3,06,(1 H, d, J = 15,9Hz), 2,22 (3 h, s), 1,46 (3 H, s), 1,34 (3 H, s).
Beispiel 30
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,9b-dimethyl-8-lsopropyllnden/1,2-b/lndol
Zu einer Lösung aus Methyllithium (1,4M in Ether, 14,5cm3,12,4mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 cm3) wurdo bei-780C unter Stickstoff, in einem flammgetrockneten Kolben eine Stunde lang tropfenweise eine Lösung aus 9b,10-Dihydro-9b-methyl-8-isopropylinden/1,2-b/indol (1,62 g, 6,20mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30cm3) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch eine weitere halbe Stunde lang bei -780C gerührt. Dann wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (2cm3) zugegeben, und man ließ sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Diethylether (50cm3) und gesättigter Ammoniumchloridlösung (25cm3) aufgeteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 χ 10cm3) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das so erhaltene Rohmaterial wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel reindargestellt, das mit 3-10% Ethylacetat/60-80° Benzin eluierte, so daß ein blaßgelbes Gummi entstand. Ertrag: 0,77g, 45%. 1H NMR (CDCI1) δ: 7,1-7,3 (4H, m), 6,98 (1 H, d, J = 1,8Hz), 6,82 (1 H, dd, J = 1,8Hz und 7,9Hz), 6,47 (1 H, d, J = 7,9Hz), 3,36 (1 H, d,J = 15,9Hz), 3,06(1 H, d, J = 15,9Hz), 2,78(1 H, sept., J = 6,8Hz), 1,45(3H,s), 1,34 (3H,s), 1,18(6H,dd, J = 1,3Hz und 6,9Hz).
Beispiel 31
cls-S-AcetyMb.S^b.iO-Tetrahydro^b.e^b-trlmethyllnden/i^-b/lndol
4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,8,9b-trimethylinden/1,2-b/indol (0,25g, 1,00mmol) wurde in Essiganhydrid (1 cm3) aufgelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (25cm3) gegossen und '/2 Stunde umgerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 χ 10cm3) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel reindargestellt, das mit 4% Ethylacetat/60-80° Benzin eluierte, so daß ein blaßgelbes Gummi entstand.Ertrag:0,15g,53%.'HNMR(CDCI3)ö:7,84(1H,s),6,90-7,23(6H,m),3,26(1H,d,J = 15,9 Hz), 2,96(1 H, d, J = 15,9Hz), 2,40 (3H, S)1 2,31 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,32 (3H, s).
Beispiel 32
cls-5-Acetyl-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,9b-dlmethyl-8-isopropylinden/1,2-b/indol4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,9b-dimethyl-8-isopropylinden/1,2-b/indol (0,24g, 087 mmol) wurde in Essiganhydrid (1 cm3) aufgelöst und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (25cm3) gegossen und V2 Stunde umgerührt. Das Gemisch wurde mit Ether (3 χ 25cm3) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel reindargestellt, das mit 4% Ethylacetat/60-80° Benzin eluierte, so daß ein blaßgelbes Gummi entstand. Ertrag:0,25g,89%.'H NMR(CDCI3)ö:7,84(1H,s),6,90-7,24(6H,m),3,27(1H,d,J = 15,9 Hz), 2,97(1 H, d, J = 15,9Hz), 2,88 (1 H, sept., J = 6,8 Hz), 2,40 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 1,33 (3 H, s), 1,23 (6 H, dd, J = 0,73 Hz und 6,8 Hz).
Beispiel 33
cis-4b,5,9b,10-Totrahydro-5-ethyl-inden/1,2-b/indol
5,10-Dihydroinden/1,2-b/indol (60,0g, 0,29M) wurde in Eisessigsäure (1000cm3) kräftig gerührt, und dazu wurde
Natriumcyanoborhydrid (79g, 1,25M) 40 Minuten lang portionsweise zugegeben. Nach 3stündigem Umrühren wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser (2000cm3) gegossen, und der gelatineartige Feststoff, der sich so gebildet hat, wurde getrennt
und mit einem Gemisch aus Ethylacetat (75cm3) und Wasser (100cm3) gerührt. Es blieb ein farbloser Feststoff, der als
Ausgangsmaterial identifiziert wurde, das nicht reagiert hatte (19,0g). Das Originalfiltrat wurde mit Ethylacetat (2 χ 75cm3)
extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde dann teilweise in einem Gemisch aus 60-8O0C Petroleumether (20cm3) und Ethylacetat (40cm3) aufgelöst. Der rückständige Feststoff wurde entfernt und zeigte sich als unreines Ausgangsmateria! (2,5g). Das Filtrat wurde mit 2M Salzsäure (8 χ 25cm3) extrahiert, und die kombinierten Säureextrakte wurden mit Ethylacetat (2 χ 15cm3) gewaschen, bevor sie mti 0,89 Ammonium basisch gemacht wurden. Das abgespaltene öl wurde in Ethylacetat (6 x 25cm3) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden dann getrocknet und verdampft, so daß die Titelverbindung als farbloses Öl entstand. Ertrag: 34g, 75%. 1H NMR (CDCI3) δ: 1,20 (3H,t,J = 7,0Hz),3,05(1H,dd,J = 16,5 und 5,0Hz), 3,38 (2H,q, J = 7,0Hz), 3,40(1, dd, J = 16,5 und 9,0Hz), 4,12(1 H, ddd, J = 9,0,5,0 und 5,0Hz), 5,11 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,57 (1 H, dt, J = 7,5 und 1,0Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,14-7,20 (3 H, m), 7,34-7,40 (1H, m).
Beispiel 34
c!s-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-(N,N-dlethylamlno)lnden/1,2-b/lndol
5,10-Dihydro-2-(N,N-diethylamino)inden/1,2-b/indol (180mg, 0,65mM) wurde in Trifluoressigsäure (3cm3) aufgelöst, die Triethylsilan enthielt (0,5cm3), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde sie mit Wasser (15cm3) behandelt und mit 0,89 Ammonium (5cm3) und eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 x 5 cm3) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden durch Phasentrennpapier gefiltert und verdampft, so daß ein blaßgelbers Öl entstand (280mg). Dann wurde das Öl einer Säulenchromatographie unterzogen (Kieselgel, 7,5% EtAc in 60-80° Petrolether), woraufhin die Titelverbindung als farblose Nadeln entstand. Ertrag: 65mg, 35%. Schmelzpunkt 116— 118°C. Dieses Produkt wurde aus Diethylether - 60-800C Petroleumether erneut kristallisiert als lange farblose Nadeln. Schmelzpunkt 118"C, 1H NMR (CDCI3) δ: 1,08 (6H, t, H = 7,0Hz), 3,10 (1H, dd, J = 16,0 und 2,0Hz), 3,25 (4H, q, J = 7,0Hz), 3,42 (1H,dd,J = 16,0und8,5Hz),3,55(1H,br,s),4,10(1H,ddd,J = 8,5,8,5und2,0Hz),5,13(1H,d,J = 8,5Hz,6,46(1H,d,J = 2,0Hz), 6,50-6,60) 2H, m), 6,70 (1H, ddd, J = 7,0,7,0 und 1,0Hz), 6,95 (1H, ddd, J = 7,0,7,0 und 1,0Hz), 7,06-7,13 (2H, m).
Beispiel 35
cis-(E)· und (Zl^b.S^b.iO-Tetrahydro-S-acetyl-e-IN.N-diethylamlnoinden/i^-b/lndol(E)- und (Z)-4b,E.9b,10-Tetrahydro-5-acetyl-8-amino-inden/1,2-b/indol (1,0g), Natriumcarbonat (1 g) und Ethyljodid (2,0cm3) wurden zusammen unter Rückflußkühlung in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (60cm3) und Wasser (15c:n3) unter Rühren (24 Stunden lang) erwärmt. Dann wurde noch mehr Ethyljodid (0,5cm3) hinzugegeben und es wurde 3 Stunden lang weiter erwärmt. Die Lösungsmittel verdampften, und Dichlormethan wurde dem Rückstand zugegeben. Die Feststoffe wurden durch Filtern entfernt, und diese wurden dann gründlich mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert und deren Volumen auf etwa 15cm3 reduziert. Beim Kühlen spalteten sich die Titelverbindungen als blaßgelbe Prismen ab. Ertrag: 0,75g, 62%. Schmelzpunkt: 176-1780C. 1H NMR (CDCI3). δ: 1,10 (6H, 6,J= 7,0Hz), 1,13 (6H, t, J = 7,0Hz), 2,43 (3H, s), 2,54 (3H, 8), 3,21(1 H, d, J = 16Hz), 3,29 (10H, m), 4,06(1 H, dd, J = J = 8Hz), 4,16(1 H, dd, J = J = 7,5Hz), 5,56 (1 H, d, J = 2Hz), 5,72 (1 H, d, J = 7,5Hz), 6,27 (1 H, d, J = 8Hz), 6,47 (2H, ddd, J = 7,5, J = 2Hz), 6,63 (1 H, d, J = 2Hz), 6,90 (1 H, d, J = 9Hz), 7.! 5-7,23 (6H, m), 7,41 (1 H, m), 7,60 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 9Hz).
Beispiel 36
cis^b.B.Sb.iO-Tetrahydro-S-ethyl-e-IN.N-diethvlamlnoJ-inden/U-b/lndol
cis-C:)- und (ZMb.S.gb.iO-Tetrahydro-S-acetyl-e-IN.N-diethylaminlinden/i^-b/indole (0,32g, 1 mM) in trockenem
Tetrahydrofuran (60cm3) wurden mit Lithiumaluminiumhydrid (0,38g, 1OmM) in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden lang unter Rückflußkühlung erwärmt, und dann wurde dasüberschüssige Reagens durch Zugabe von 30% Natriumammoniumtartrat zerstört. Das organische Lösungsmittel wurde dannabgegossen, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (3 χ 10cm3) extrahiert. Lösungsmittel und Extrakte wurdenkombiniert, getrocknet und verdampft, so daß ein Öl entstand, das auf Siliziumdioxid (1 g) absorbiert wurde und auf eine
Siliziumdioxidsäule gegeben wurde (5g), und zwar vor Elution mit 10 Ethylacetat in 60-80°C Petroleumether. Die Säule färbte sich dunkelblau, aber die Titelverbindung wurde als farbloses Öl herausgespült. Ertrag: 0,2g, 65%. Die Verbindung ist in Luft unstabil, wird blau und dann dunkelrot. 1H NMR (CDCI3): 1,09 (6H, t, J = 7,0Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,0Hz),
3,1-3,3 (5H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 4,18 (1H, br, s), 5,07 (1H, br, s), 6,40(1H, d, J = 7,0Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,74 (1H, s), 7,22(3 H, s), 7,43(1 H, m).
Beispiel 37
cls^b.S.Sb.iO-Tetrahydro-e-tert-butylinden/i^-b/lndol
Eine Lösung aus 5,10-Dihydro-8-tert-butylinden/1,2-b/indol (0,57g, 2,2mM) in Trifluoressigsäure (5cm3) wurde schnell gerührt,
und Triethylsilan (0,7cm3,2 Äquivalente) wurde mit einmal zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht umgerührt, in Wasser(10cm3) gegossen und durch Zugabe von Natriumhydroxid neutralisiert. Das Produkt wurde in Diethylether extrahiert(2 χ 5cm3), und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft, so daß ein rosa
Feststoff entstand. Dieser wurde mit kaltem Petroleumether (60-80°) gewaschen und dann von Benzin kristallisiert, so daß ein
farbloser Feststoff entstand. Ertrag: 0,47g, 81 %. Schmelzpunkt 103-105°C, 1H NMR (CDCI3): 7,4-6,9 (6H, m), 6,58 (1H, d,
J = 8Hz),5,25(1H,d,J = 8,5Hz),4,15(2H,br,m),3,5(1H,dd,J = 16,0und9Hz),3,2(1H/d,J = 16Hz), 1,2(9H,s). Beispiel 38
cte^b^bJO-Tetrahydro-B-methyl-e-tert-butyllnden/i^-b/indol
Ein flammgetrockneter Kolben wurde mit 4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-tert-butyl-inden/1,2-b/indol (309mg, 1,17mM) und Tetrahydrofuran (2,5cm3) gefüllt. Die Lösung wurde auf -78°C gekühlt, und eine Lösung aus n-Butyl!ithium (0,75cm31,6M Lösung in Hexan, 1,1 Äquivalente) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -780C eine Stunde lang
gerührt, und dann wurde Jodmethan (0,1 cm3,1,3 Äquivalente) zugegeben. Nachdem sich die Reaktion langsam auf
Raumtemperatur erwärmen konnte, wurde eine Lösung aus Ammoniumchlorid zugegeben, und das organische Material wurde
in Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). ht.ch Verdampfung des Lösungsmittels entstand ein hellbraunes Öl, das sich bei Abkühlung zu einem beigefarbenen Feststoff verfestigte. Ertrag: 311 mg, 96%. Schmelzpunkt 740C. 1H NMR (CDCI3) δ: 7.&-7.0 (6H, m), 6,32 (1H, d, J = 8,3Hz), 4,91 (1 H, d, J = 8,8Hz), 4,16 (1H, ddd, J = 9,0,8,8 und 5,3 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 16,3 und 9,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 16,3 und 5,3 Hz), 2,95 (3 H, s), 1,29 (9 H, s).
Beispiel 39
cls-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b-methyl-8-tertibutylinden/1,2-b/lndol
Ein flammgetrockneter Kolben wurde mit Stickstoff ausgespült und mit4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-tert-butylinden/1,2-b/indol (240 mg, 0,91 mM) und frisch destilliertem Tetrahydrofuran (3cm3) gefüllt. Die so gebildete Lösung wurde auf -78°C abgekühlt, und dann wurde tropfenweise n-Butyllithium (0,60cm31,6 M Lösung in Hexan, 1,1-Äquivalente) zugegeben. Man ließ sich die blaßgelbe Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde Kohlendioxidgas durch die Lösung gesprudelt, bis sie praktisch farblos wurde. Das Lösungsmittel wurde sorgfältig entfernt bei vermindertem Druck, und es wurde eine Atmosphäre von Trockenstickstoff eingegeben. Der farblose Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (3cm3) wieder aufgelöst, und die Lösung wurde auf -78°C abgekühlt, und dann wurden 1,1 Äquivalente n-Butyllithium zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78°C zwei Stunden lang gerührt und dann mit Jodmethan (0,06cm3,1,1 Äquivalente) behandelt. Nachdem sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen konnte, wurden die Lösungsmittel entfernt, und es wurden 2 M HCI-Lösung (20 cm3) zugegeben. Als die Gasentwicklung beendet war (etwa 20 Minuten), wurde die Lösung mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Das organische Material wurde in Dichlormethan (3 x 5cm3) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das restliche feste Produkt mittels Blitzchromatographie reindargestellt (RF = 0,4/10% EtOAc/60-80°C Benzin/), das mit 10% Ethylacetat/60-80°C Benzin eluiert wurde. Das ergab ein blaßgelbes Öl, das sich bei -200C zu wachsartigem Feststoff verfestigte. Ertrag: 0,86mg, 34%. Schmelzpunkt 82-840C. 1H NMR (CDCI3) δ: 7,4-7,0 (6H, m), 6,49 (1 H, d, J = 9,0Hz),4,15 (1H, br, m), 3,71 (1H, br, m), 3,51 (1 H, dd, J = 16,0 und 9,0Hz), 3,17 (1H, dd, J = 16,0 und 5Hz), 1,61 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Beispiel 40
cls-Ab,5,9b,10-Tetrahydro-8-Fluorinden/1,2-b/indol
Eine Lösung aus l:-10-Dihydro-8-Fluorinden/1,2-b/indol (0,8g, 3,6mM) in Trifluoressigsäure (5cm3) wurde schnell gerührt, und dann wurde Triethylsilan (0,86cm3,1,5 Äquivalente) mit einmal zugegeben. Die Reaktion wurde 4 Stunden lang umgerührt und die überschüssige Trifluoressigsäure in vacuo entfernt. Dann wurde zu dem Feststoff Wasser zugegeben (10cm3), und die Suspension wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid neutralisiert. Das Produkt wurde in Diethylether extrahiert, das mit Wasser gewaschen wurde, getrocknet und verdampft wurde, so daß ein von weiß abweichender Feststoff entstand. Dieser wurde von Ethylacetat/Petroleumother (60-8O0C) kristallisiert, und es entstand ein farbloser Feststoff. Ertrag: 0,53g, 81 %. Schmelzpunkt92-940C. 1H NMR (CDCI3) δ: 7,34 (1H, m),7,8-7,2 (3H, m),6,87 (1 H, m), 6,69 (1H, m), 6,52 (1 H, dd, J = 8,4 und 4,4Hz), 5,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,16 (1H, ddm, J = 8,8 und 8,3 Hz), 4,1 (1H, br, s), 3,51 (1H, dd, J = 16,5 und 8,3Hz), 3,18 (1H, dd, J = 16,5 und 2,0Hz).
Beispiel 41
cls^b.S.Sb.iO-Tetrahydro-SJ-dinitroinden/i^-b/lndol
Eine Lösung auscis-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol (1,0g,4,8mM) in konzentrierter Schwefelsäure (20cm3) wurde 45 Minuten lang kräftig gerührt, dann auf O0C abgekühlt und über einen Zeitraum von 15 Minuten mit Kaliumnitrat (0,7 g, 6,9mM) in kleinen Portionen behandelt. Die kirschrote Lösung wurde bei 0°C umgerührt (weitere 15 Minuten lang) und dann auf Ei» gegossen. Der gelbe Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtern aufgefangen und zuerst mit Wasser und dann mit hoißer Ethanol-Wasser-Lösung (30cm3) gewaschen. Das Filtrat von der letzten Waschung ließ man abkühlen, worauf sich die Titelverbindung in Form dunkelgelber Plättchen abspaltete. Ertrag: 0,45g, 31,5%. Schmelzpunkt 174-1760C. 1H NMR (CDCI3): 3,30(1 H, dd,J = 17,5und1,0Hz),3,65(1H,dd,J = 17,5und8,5Hz),4,20(1H,br,s),4,33(1H,t,J = 8,5Hz),5,41 (1H,d,J = 8,5Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 8,0 und 1,0Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2,0Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,5Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 8,0 und 2,0Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 8,5 und 2,0 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Beispiel 42
cis^b.ö.Sb.iO-Tetrahydro-S-acetyl-SJ-dlnitroinden/i^-b/indol
cis^b.ö.gb.iO-Tetrahydro-SJ-dinitroinden/i^-b/indol (0,40g, 1,35mM) und Essiganhydrid (1,5cm3) wurden eine Stunde langauf 9O0C erwärmt, dann abgekühlt und in Eis-Wasser (7 cm3) gegossen, und das Geniisch wurde 30 Minuten lang umgerührt. Derfarblose Feststoff, der sich abgelagerte, wurde aufgefangen und in heißes Ethanol getan. Nach heißer Filterung spaltete sich die
Titelverbindung von dem kalten Filtrat in Form von Prismen ab. Ertrag: 0,42g, 92%. Schmelzpunkt 264-266°C.
Beispiel 43 ,
cls-IEl-undfZMb.ö.gb.iO-Tetrahydro-S-acetyl-SJ-dlamlnolnden/i^-b/lndolcis^b.S.gb.iO-Tetrahydro-ö-acetyl-SJ-dinitroinden/i^-b/indol (0,4g, 1,2mM) wurde in eine Lösung aus Eisessigsäure (30cm3) und Wasser (5cm3) gerührt. Zu diesem Gemisch wurde Titanchlorid (3cm3 einer 30%igen Lösung in wäßriger 24%iger Salzsäure) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch farblos, und es wurde ein weiterer Anteil (0,5cm3) Titantrichloridreagens zugegeben. Ausgangsmaterial, das nicht reagiert hat, wurde herausgefiltert (0,13g), und das Filtrat wurde auf zerstoßenes Eis gegossen. Der pH-Wert der so gebildeten Lösung wurde auf 6 eingestellt (15cm3,0,89 Ammonium), und das Produkt wurda in Ethylacetat (8 χ 50cm3) extrahiert. Diese Extraktion erfolgte extrem langsam aufgrund der Bildung von Emulsionen, und wurde erst nach 3 Tagen abgeschlossen. Die Extrakte wurden kombiniert und verdampft, so daß ein grünlicher Feststoff entstand, der mit Diethylether zermahlen wurde, so daß farblose Mikroprismen entstanden. Ertrag: 0,13g, 58%. Schmelzpunkt 254-2560C.
Beispiel 44
cis^b.S^b.iO-Tetrahydro-B-acotyl 3,7-di(-N,Ndlothylamlno)lnden/1,2-b/indolcis^b.B.SbJO-Tetrahydro-B-acetyl-SJ-diaminoinden/i^-b/indol (0,13g) wurde in Tetrahydrofuran (18cm3), das Wasser (3,5cm3), Natriumcarbonat (0,3g) und Ethyljodid (0,8cm3) enthielt, aufgelöst und unter Rückflußkühlung 24 Stunden lang erwärmt. Dann wurde eine weitere Menge Ethyljodid (0,8cm3) zugegeben, und ec wurde weitere vier Stunden lang erwärmt. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagens wui den ent'ernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether (6 χ 10cm3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden verdampft, so daß ein braunes Gummi (0,33g) entstand, das durch Säulenchromatographie an Siliziumdioxid (4g) reindargestellt wurde, das mit 20% Ethylacetat in 60-80°C Petroleumether eluierte. Daraus entstand die Titelverbindung in Form farbloser Prismen. Ertrag: 0,023g. 12,5%. Schmelzpunkt 137-138°C. '-H NMR (CDCI3) δ: 4x/1,12 (6H, t, J = 7,0Hz)/,2,50 und 2,57 2x/3H, s)/, 3,05 (1 H, d, J = 16,5Hz), 3,10 (1 H, d, J = 16,0Hz), 3,26 und3,304x/(4H,q(J = 7,0Hz)/,3,98(1H,dd,J = 7,5und7,4Hz),4,07(1H,dd,J = 7,5und7,0Hz),5,70(1,d,J = 7,5Hz),6,23(1H, d,J = 7,0Hz), 6,32-6,40 (2H, m), 6,59 (2H, ddd, J = 8,0,8,0,1,5Hz), 6,96 (2H, d, J = 1,0Hz), 6,95-7,10 (5H, m),7,61 (1H,d, J = 1,5Hz).
Beispiel 45
cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-methoxylnden/2,1-b/lndol
5,6-Dihydro-9-methoxyinden/2,1-b/indol (0,56g) als Suspension in Eisessigsäure (25cm3) bei 160C, wurde mit Natriumcyanoborhydrid (1,0g) über 6 Stunden in kleinen Portionen behandelt. Die resultierende Lösung wurde eine weitere Stunde lang umgerührt, und dann auf Eiswasser gegossen (10Ccm3). Die Lösung wurde von einer kleinen Menge harzartigen Materials getrennt, und das Filtrat wurde mit Natriumcarbonat (2,5g) behandelt, und zwar in kleinen Portionen und unter kräftigem Rühren. Der farblose Feststoff, der sich abspaltete, wurde aufgefangen und kristallisierte von Ethanol als Nadeln. Ertrag: 0,31 g, 55%. Schmelzpunkt 129-13O0C. 1H NMR (CDCI3) δ: 3,06 (1 H, dd, J = 16,5 und 1,5Hz), 3,2-3,8 (1H, br, s), 3,31 (1 H, dd,J = 16,5und6,0Hz),3,76(3H,s),4,71(1H,d,J = 8,0Hz),4,80(1H,ddd,J = 8,0,6,0und2,0Hz),6,5(1H,d,J = 8,5Hz),6,58(1H, dd, J = 8,5 und 2,5Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2,5Hz), 7,15-7,24 (3H, m), 7,33-7,36 (1 H, m).
Beispiel 46
cls-5,5a,e,10b-Tetrahydro-9-isopropylinden/2,1-b/indolundcls-5,5a,6,10b-Tetrahydru-6-ethyl-9-lsopropylinen/2,1-b/indol Einer Suspension von 5,6-Dihydro-9-isopropylinden/2,1-b/indol (2,3g, 9,3mmol) in Eisessiqsäure (30cm3) wurde 30 Minuten lang in kleinen Portionen Natriumcyanoborhydrid (2g) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, und die erhaltene Lösung wurde auf Eis/Wasser (50cm3) gegossen und eine Stunde lang umgerührt. Die klare Lösung wurde sorgfältig mit Natriumhydroxid neutralisiert, so daß sich ein weißer Niederschlag bildete. Dieser wurde in Diethylether (3 χ 10cm3) extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit reichlich Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Analysen des Rückstandes mittels Dünnschichtchromatographie zeigten zwei Produkte, die sich gebildet hatten. Diese wurden durch Säulenchromatographie isoliert, die mit 10% Ethylacetat/Petroleumether (60-80"C) eluierte, und es entstand zuerst eine kleine Menge cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-6-ethyl-9-isopropylinden/2,1-b/indol (0,07,3%) und dann das Titelprodukt (0,93g, 40%), und zwar beide als farbloses Öl. Eine weitere Reindarstellung der zuletztgenannten Produkte wurde durch Destillation erreicht. 1H NMR (CDCI3 δ: 7,4-7,1 (5H, m),6,87 (1H, dd, J = 8,1,1,8Hz), 6,50(1H,d, J = 8,1 Hz),4,81 (1 H, ddd, J = 8,1,6,2 und 2,0 Hz), 4,73(1 H, d, J = 8,1 Hz), 3,32(1 H, dd, J = 16,6 und 6,2), 3,08(1 H, dd, J = 16,6und2,0Hz),2,83(1H,septet,J = 6,9Hz), 1,23 (6H,d,6,9Hz).
Beispiel 47
cis-S.Sa.e.iOb-Tetrahydro-S-fluorinden/Z.I-b/lndol
5,6-Dihydro-9-fluorinden/2,1-b/indol (0,55g, 2,5mM) in Eisessigsäure (25cm3) wurde gerührt und 10 Stunden lang mit kleinen Mengen Natriumcyanoborhydrid (2,1 g, 36,GmM) behandelt, wobei die Temperatur unter 100C gehalten wurde. D!e Menge des Reduktions nittels scheint wesentlich zu sein, da sich Gemische bilden, sobald mehr davon zugegeben wird. Dann wurde das Reaktioiisgemisch Eis-Wasser (100cm3) zugegeben, und das dabei gebildete gelbe Öl wurde von der wäßrige Phase getrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde dpnn auf 6 gebracht, und zwar durch Zugabe von Natriumcarbonat (30g), und das farblose Öl, das freigesetzt wurde, wurde in Diethylether extrahiert (4-20cm3). Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und verdampft, so daß ein Öl entstand, das mit heißem Petroleumether (60-800C, 6 χ 10cm3) extrahiert wurde, und der Rückstand wurde mit Ethanol zermahlen (1 cm3). Aus dieser Behandlung entstand eine Verbindung, die sich als farblose Prismen kristallisierte, die sich von Ethanol erneut kristallisierten, und so die Titelverbindung entstand. Ertrag: 60mg, 11 %. Schmelzpunkt 116-1170C. 1H NMR (CDCI3) δ: 3,06(1 H, dd, J = 16,5 und 1,5 Hz), 3,31 (1H,dd,J = 16,5 und 6,0 Hz), 3,67(1 H, br, s), 4,70 (1H, d, J « 8,0Hz), 4,82 (1 H, ddd, J = 8,0,6,0 und 1,5Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,5 und 4,0Hz), 6,70 (1H, ddd, J = 8,5,8,5 und 2,5Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5 und 2,5Hz), 7,16-7,25 (3H, m), 7,33 (1H, m).
Beispiel 48
cls-9~tert-Butyl-5,5a,6,1 Ob-Tetrahydrblnden/2,1 -b/indol
9-tert-Butyl-5,6-dihydroinden/2,1-b/indol (0,16mg, 0,6mM) in Eisessigsäure (25cm3) wurde gerührt und mit Natriumcyanoborhydrid (0,7 g, 11 mM) behandelt, und zwar über drei Stunden lang und in kleinen Portionen, wobei die Temperatur unter 180C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu Eiswasser (80cm3) zugegeben, und das dabei gebildete gelbe öl wurde von der wäßrigen Phase getrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde dann durch Zugabe von Natriumcarbonat (25g) auf 6 gebracht, und das freigesetzte farblose Öl wurde in Diethylether (6 χ 10cm3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und verdampft, und es entstand ein Öl, das an Siliziumdioxid chromatographiert wurde, wobei mit 5% Ethylacetat in 60-800C Petroleumeter eluiert wurde. So ergab sich die Titelverbindung als farblose Prismen. Ertrag:0,11g,7%,Schmelzpunkt92oC.tHNMR(CDCI3)ö:1,30(9H,s),3,05(1H,d,J = 16,5Hz),3,28(1H,dd,J = 16,5 und 6,0 Hz), 3,79 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,75 (1H, ddd, J = 8,0,6,0 und 2,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0 und 2,0 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,0Hz).
Beispiel 49
9b,10-Dlhydro-9b-methylinden/1,2-b/indol
Ein flammgetrockneter Kolben wurde mit einer Lösung des Pheny Ihydrazons vcn 2-Methyl-1 -indanon (1,47 g, 6,22 mmol) in DCM (30cm3) gefüllt, und dann Phosphortrichlorid (3,4cm3 von 2,0M Lösung in DCM). Die Lösung wurde unter Rückflußkühlung zwei Stunden lang erwärmt, gekühlt und in eine gesättigte Lösung aus Natriumhydrogencarbonat gegossen. Nach Istündigem Umrühren wurde das organische Material mit mehr DCM extrahiert. Die basischen Bestandteile wurden in 2 M Salzsäure zurückextrahiert. Die wäßrige Lösung v,urde basisch gemacht und mit DCM erneut extrahiert. Nach Verdampfung des Lösungsmittels In vacuo und Säulenchromatographie des Rückstands (20% EtOAc/Benzin/60-80°C/) entstand ein klares Gummi (Rf/10% EtOAc/Benzin/0,1), das durch Destillation von Kolben zu Kolben weiter reindargestellt werden konnte, so daß die Titelverbindung als Gummi entstand. Ertrag: 0,4g (30%). Siedepunkt 17O0C (0,2mmHg). 1H NMR (CDCI3) δ: 1,39 (3H, s), 2,84 (1H, d), 3,11 (1 H, d), 6,4,8,4 (8H, m).
Beispiel 50
cls-Sb.iO-Dlhydro-e.Sb-dlmethyllnden/i^-b/indol
Zu einer Lösung aus 4-Methylphenylhydrazinhydrochlorid (9,73g, 0,06mmol) in einem absoluten Ethanol (240cm3) wurde
tropfenweise 2-Methy 1-1 -indanon (8,14g, 0,056mmol) zugegeben, und dann konzentrierte Salzsäure (3cm3). Das Gemischwurde 2 Stunden lang gekocht, die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasserportioniert, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (3 χ 50cm3) extrahiert. Diekombinierten organischen Phasen wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen,getrocknet (Na2SO4) und verdampft.
Das so erhaltene Rohmaterial wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel reindargestellt, wobei mit 7-12% Ehtylacetat/
60-8O0C Benzin eluiert wurde, so daß ein Feststoff entstand (5,05g, 39%). 1H NMR (CDCI3) δ: 7,87 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz),7,39 (3H, m), 7,25 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, J - 8,0Hz), 3,07 (1 H, d, J = 14,7Hz), 2,81 (1 H, d, J = 14,7Hz), 2,41 (3H, s), 7,37 (3H, s).
Beispiel 51
9b,10-Dlhydro-9b-methyl-8-lsopropyllnden/1,2-b/indol
Zu einer Lösung aus 4-lsopropylphenylhydrazinhydrochlorid (6,50g, 0,035mmol) in absolutem Ethanol (140cm3) wurde
tropfenweise 2-Methy 1-1 -indanon (4,6g, 0,032 mmrl) zugegeben, und dann konzentrierte Salzsäure (2,5cm3). Das Gemischwurde zwei Stunden lang unter Rückflußkühlunr erwärmt und Ethanol wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen
Diethylether (100cm3) und Wasser (100cm3) portioniert, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (2 χ 30cm3) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbinatlösung und Sole gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Nach Entfernung des Lösungsmittels entstand die Titelverbindung, die durch Blitzchrometographie an Kieselgel reindargestellt wurde, wobei mit 10% Ethylacetat/60-80°C Benzin
eluiert wurde, so daß ein gelbes Gummi entstand (1,62 g, 25%). 1H NMR (CDCI3) δ: 7,88 (1H, m), 7,55 (1 H, d, J - 8,1 Hz), 7,41 (3 H,m), 7,30 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,8Hz und 7,1 Hz), 3,10 (1 H, d, J = 14,7Hz), 2,98 (1H, septet, J = 7,0Hz), 2,85 (1 H, d,
J = 14,7Hz), 1,39(3H,s),1,30(6H,d,J = 7,0Hz). Die Ausgangsstoffe DHII- und iso-DHII-Derivate sind in den Arbeitsbeispielen der gleichzeitig anstehenden Patentanmeldung
näher beschrieben.
Beispiel 52
cis-(E)-und-(Z)-5-Acetyl-8-amino-4b,5,9b,10-tetrahydrolnden/1,2-b/indol
(E)- und (Z)-5-Acetyl-8-nitro-4b,5,9b,10-tetrahydroinden/1,2-b/indol (4,2g) in Eisessigsäure (250cm3) und Wasser (25cm') wurde gerührt und mit 30% wäßrigem Titantrichlorid (42cm3) über einen Zeitraum von 5 Minuten behandelt. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Eis und Wasser (800cm3) gegossen, und der pH-Wert der Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid auf 4,5 gebracht. Dann wurde das Produkt so schnell wie möglich in Dichlormethan (6 χ 75cm3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und verdampft, so daß ein Feststoff entstand, der mit Diethylether zermahlen wurde, so daß sich die Titelverbindungen als farbloser Feststoff ergaben. Ertrag: 2,9g, 77%. Schmelzpunkt 196-1980C. Ή NMR ö:2,42(3H,s),2,55(3H),3,16(iH,d,J = 16Hz),3,22(1 H,d,J = 16Hz),3,45(2H,m),3,65(4H,ausgetauschtdurchD2O),4,01 (1 H, dd,J = 8Hz),4,13(1H,dd,J = 7,5Hz),5,72(1H,d),6,26(1H,d,J=8Hz),6,46(2H,d,J = 8,5Hz),6,57(1H,s),6,64(1H),6,82(1H, d, J = 8,5Hz), 7,16-7,25 (6H, m), 7,38 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,5Hz), 7,85 (1 H, d, J = 8,5Hz). Die Titelverbindungen können mit ähnlichem Ertrag durch katalytische Hydrierung der gemischten isomeren Nitroverbindungen über 10% Palladium an Kohlenstoff-Katalysator mittels Chloroform als Lösungsmittel erzielt werden.
Beispiel 53
cls-IEl-und-IZl-S-Acetyl-e-IN-acetylamlnol^b.S^b.iO-tetrahydroliiden/i^-b/lndol
Das Gemisch aus cis-(E)- und (Z)-5-Acetyl-8-amino-4b,5,9b,10-tetrahydroinden/1,2-b/indol aus Beispiel 52 wurde mit
herkömmlichen Verfahren acetyliert, so daß die Titelverbidungen entstanden. (Festgestellt: 74,1; H,5,8; N,9,0 Ci9H18N2O2erfordert C, 74,5; H S,9; N 9,2%.
Phcrmakologlsche Eigenschaften Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Indenindole sind wasserabweisende und stabile Strukturen, die Kationen,
stabile Kationradikale oder Radikale bei Oxydation bilden.
Sie sind wirksame Antioxydationsmittel, was mittels Verhinderung der Fe2+-ascorbatinduzierten Lipidperoxydation in vitro
gemessen wurde, mit einem Wert für IC60, der so gering war wie 1OnM. Die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB) verhindernwirksam die Oxydation der Lipoproteine im menschlichen Plasma, bei Vorhandensein von glatten Muskelzellen von Kaninchenoder peritonealen Makrophagen von Mäusen. Sie verhindern auch ischämische/Reperfusions-Verliitzungen am isoliertendurchschwemmten Rattenherz, und schützen gegen durch Kohlenstofftetrachlorid, Acetaminophen, Methylmethansulfonat,
Menadion, t-Butylhydropero;.id und N-Methyl-N'-nitro-N-Nitrosoguanidin hervorgerufene Leberverletzungen bei Mäusen oder in isolierten Ratten-Hepatozyten.
Diese Eigenschaften legen nahe, daß die Strukturen der Formeln (IA) und (IB) potentielle Verwendung finden beim Schutz vor oder der Behandlung gegen ischämische oder Reperfusionsverletzungen, insbesondere bei Hirn- und Herz-Ischämie/Infarkt, Arterieklorose, Thrombose, Embolie, Parkinsonsche Krankheit, Altern, Alzheimersche Krankheit, Nüoplasmen und Toxizität antineoplastischer Arzneien, immunitätshemmenden Mitteln und Entzündungen einschließlich allergisch/entzündlichen Zuständen wie Bronchialasthma und Rheumatoidarthritis. Andere mögliche Verwendungsbereiche sind die Chemoverhütung von chemischen Vergiftungen oder Strahlenschäden. Die Indenindolverbindungen werden durch UV-Licht nicht wesentlich aktiviert, weshalb cie sich für Hautpflegemittel eignen. Ein weiteres interessantes und wichtiges Merkmal der Indenindolverbindungen der vorliegenden Erfindung ist ihre Fähigkeit, Membranen zu stabilisieren.
Pharmakologische Versuche
Die bemerkenswerteste Eigenschaft der Verbindungen der Erfindung ist ihre Wirksamkeit als radikalfreie Reinigungsmittel oder Antioxydationsmittel. Es wurde ein Versuchssystem verwendet zur Messung der Konzentration der Verbindungen der Formoln(IA) und (Iß), dio notwendig sind, um die Lipidperoxydation um 50% zu senken (IC60). Der Versuch zur Lipidoxydierung wird im folgenden beschrieben, und die Angaben sind in der Tabelle 1 dargestellt. Andere im folgenden beschriebene Versuche sind der Erythrozytenempfindlichkeitstest, der zur Messung der Membi anstabilisierung durch Indenindole verwendet wird (Tabelle 2), sowie der Schutz durch Indenindole vor Zytotoxizität von N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) in Ratten-Hepatozyten (Tabelle 3). MNNG ist ein stark zytotoxischer Wirkstoff, bei dessen Wirkungsweise es zu einer durch Radikale vermittelten Membrandestabilisierung kommen kann.
1. Ascorbat/FeI+-abh8ngige Lipidperoxydation
Für das Eisen(ll)/Ascorbat-Lipidperoxydations-System wurden 6,25ml von 0,1 M Kaliumphosphatpuffer (KP1), mit einem pH-Wert von 7,4, zu 12,5mg getrockneten Sojabohnenphospholipiden zugegeben. Nach 2minütigem Spülen mit Argon wurde die Suspension mit fünf Schichten Parafilm versiegelt und beschallt, bis die Suspension durchscheinend war. Das endgültige Reaktionsgomisch bestand aus 200pg/ml Phospholipid, 10pm FeNH4(SO4Jj oder Fe(NH4)2(SO4)2, und 100μΜ Ascorbinsäure in 0,1 M KP, (pH-Wert: 7,4), und dem in Aceton oder DMSO zu testenden Antioxydationsmittel. Das Volumen des Trägers überschritt nie 1 % des Gesamtvolumens. Die Reaktino wurde durch Zugabe von Ascorbinsäure und Eisen ausgelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur in einem Schüttel-Wasserbad 30 Minuten lang fortgesetzt und dann durch Zugabe von 10μΜ von 0,5M butyliertem Hydroxytoluen in DMSO gestoppt. Das oben beschriebene Verfahren und die anschließende Bestimmung von 2-thiobarbiturischen säureaktivem Material wird beschrieben in: Shertzer, H. G. et al, Biochem. Pharmacol. 37,333 (1988). In der Tabelle 1 sind die Auswirkungen von Indenindolen und a-Tocopherol auf die Ascorbat/Fe2+-ab'iängige Lipidperoxydation dargestellt.
Tabelle 1
Verbindungen PlC6O
2,8-Dimethoxy-1,3-dimethy I-THII 8,1
8-Methoxy-6-methyl-THII 8,0
2-Hydroxy-1,3-dimethyl-THII 7,9
8-lsopropyl-4b,9b-dimethyl 7,7
8-lsopropyl-4b-methyl-THII 7,7
9-Methoxy-iso-THII 7,7
4b,8,9b-Trimethyl-THII 7,6
8-Fluor-THII 7,5
4b,6,8,9b-Tetramethyl-THII 7,4
9-lsopropyl-iso-THII 7,4
6,8-Dimethyl-THII 7,3
8-lsopropyl-THII 7,3
4b,9b-Dimethyl-THII 7,2
2-Methoxy-1,3-dimethyl-THII 7,2
2-Diethylamino-THII 7,2
8-Methyl-THII 7,1
4b-Methyl-THII 7,1
8-Diethylamino-5-ethyl-THII 7,1
8-Methoxy-5-methyl-THII < 7,0
9b-Methyl-THII 7,0
THII 6,9
iso-THII 6,9
10,10-Dimethyl-THII 6,9
4b,5,9b,10-Tetramethyl-THII 6,8
5,8-Dimethyl-THII 6,4
6-Methyl-iso-THII 6,1
5-Methyl-THII 6,1
a-Tocopherol (Vitamin E) 5,0
2. Membranstabillsterung In roten Blutkörperchen
Die membranstabilisierende Wirkung der Indenindole wurde mit dem Enthrozytenempfindlichkeitstest geprüft. Ratten wurden mit 65mg Pentobarbital je kg Körpergewicht durch i. p.-Injektion anästhetisiert. Aus dem linken Ventrikel wurden Blutproben in eine heparinisierte SpriUe entnommen und 20fach mit Pufferlösung verdünnt, die 14OmM NaCI, 1OmM Natriumeitrat und 5mM Glucose (pH-Wert 7,4) bei O9C enthielt. Das verdünnte Blut wurde auf Eise aufbewahrt. Ein Aliquot von 0,75 ml Blut wurde in eine 4-ml-Küvette gegeben, die 10μΙ DMSO oder 10μΙ des im DMSO-Träger aufgelösten Antioxydationsmittels enthielt. Nach 1 minütigem leichtem Schwenken wurden 0,75 ml von 0,9%igem NaCI oder H2O durch kräftiges Pipettieren in die Küvette gegeben, und mit einem Spektrophotometer der Marke Beckman DU-70 wurde eine Absorbanz von 656ηm gemessen. Wurde H2O in Abwesenheit eines Stabilisators zugegeben, nahm die Absorbanz in 15 Sekunden auf 0,8 ab. Eine Zugabe von NaCI anstelle von H2O ergab eine zeitabhängige Absorbanz von 2,2. Bei Vorhandensein zunehmender Konzentrationen von stabilisierenden Chemikalien wurde der Absorbanzrückgang nach der Zugabe von Wasser abgeschwächt. Der prozentuale Schutz durch Osmolyse wurde aus der Gleichung [E(2,2-0,8)-A/2,2-0,8)l x 100% erlangt, wobei A = 2,2 minus Absorbanzrückgang, wenn Wasser bei Vorhandensein einer bekannten Konzentration einer Chemikalie zugegeben wird. Dann wird der prozentuale Schutz in Abhängigkeit von verschiedenen Konzentrationen der behandelten Chemikalie aufgezeichnet. Der Schutzindexwert der Enthrozytenempfindlichkeit (RBC-PIV) ist die lineare rückläufige Kurve dieses Diagramms, ausgedrückt als prozentualer Schutz gegen Osmolyse je μΜ Schutzmittel. In der Tabelle 2 sind die RBC-PIV-Werte für verschiedene Indenindole und a-Tocopherol aufgeführt.
Tabelle 2 Verbindung RBC-PIV (%/μΜ)
8-Methc<y-THII 0,21
iso-THII 0,38
THII 0,41
9-Methyl-THII 0,48
5-Methyl-THII 0,64
a-Tocopherol 0,10
3. Schutz vor zytotoxischen Auswirkungen von MNNG In Hepatozyten
Die Schutzwirkungen der Indenindole auf durch MNNG hervorgerufene Zytotoxizität wurde mit Ratten-Hepatozyten getestet. Die Hepatozyten wurden aus männlichen Sprague-Dawley-Ratten präpariert durch Collagenase-Behandlung, wie es original beschrieben ist bei Zahlten und Stratman (Zahlten, R.N. und Stratman, F.W., Arch. Biochem. Biophys. 163,600 (1988]), mit den Änderungen von Reitman et al (Roitman, F. A., Shertzer, H. G. und Berger, M. L., Biochem. Pharmacol. 37,3183 [1988]). Zur Verbesserung der Lebensfähigkeit wurden die Zellen durch 0,508g/ml Percoll zentrifugiert (Pharmacia AB, Uppsala, Schweden), in 137NaCI, 8,1 mM Na2HPO4 und 1,5mM KH2PO4 (pH-Wert: 7,4). Den Zellen wurden mutmaßliche Schutzmittel als Lösungen in DMSO zugegeben, wobei die endgültige DMSO-Konzentration nie 5 μΙ/ml Zellsuspension überschritt. MNNG wurde zu einer Konzentration von 0,5mM als Lösung in Ethanol (1 %) zugegeben. Ethanol allein war ohne Wirkung. Die Lebensfähigkeit wurde bestimmt als prozentualer Anteil der Zellen, der 0,2% Trypanblau ausschloß. Die Schutzwirkungen durch Indenindole und a-Tocopherolacetat auf die Zytotoxizität sind in der Tabelle 3 dargestellt. Die Werte stehen für die Konzentration der Verbindung, die erforderlich ist, um die Zeit, die MNNG benötigt, um 50% der lebenden Zellen zu töten, um eine Stunde zu verlängern.
Tabelle 3
Verbindung Ι0Μ(μΜ)
iso-THII 2,0
THII 2,2
5-Methyl-THII 2,2
a-Tocopherolacetat 161

Claims (9)

  1. Patentansprüche:
    R Wasserstoff ist, eine Alkylgruppe oder COR15,
    R1, R2, R11 und R12 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R3, R4, R5 und R6 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden,
    R7, R8, R9 und R10 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden,
    R13, R14 und R1b einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, unter den Bedingungen, daß:
    i. wenn R in der Formel IA Methyl ist, dann mindestens eins der Radikale R1 bis R12 nicht
    Wasserstoff ist,
    ii. wenn in der Formel IA R Wasserstoff und R11 Ethyl ist, dann ist mindestens eins der Radikale R1
    bis R10 oder R13 nicht Wasserstoff,
    und Enantiomere und Salze davon;
    das umfaßt:
    a. Reduktion von 5,10-Dihydroinden/1,2-b/indol (DHII)
    Xl
    R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 so beschaffen sind wie in Formel IA definiert, wenn dem eine entsprechende N-Alkylierung von iso-DHII vor der Reduktion vorangeht, oder wenn eine N-Alkylierung von iso-THII mit R-Halid oder R-Sulfat folgt, wobei R wie in Formel I definiert beschaffen
    b. Fischer-Indolisierung eines Phenylhydrazins der Formel Il und von 2-substituiertem-1-lndanon der Formel III mit anschließender Reduktion der Indolenine (IV)
    SET D
    II
    III
    IV V
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie in Formel IA definiert beschaffen sind, und wenn entsprechend eine N-Alkylierung mit R-Halid oder R-Sulfat folgt, wobei R wie in Formel IA definiert beschaffen ist.
    c. Reduktion der Indolenine der Formel IV mit Lithiumalkylen (R12-Li)
    R12Li
    IY
    VI
    Dabei sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 wie in Formel IA definiert, und wenn entsprechend, folgt eine N-Alkylierung mit R-Halid oder R-Sulfat, wobei R beschaffen ist wie in der Formel IA definiert.
    d. Reduktion von 5,6-Dihydroinden/2,1-b/indo! (iso-DHII), wenn entsprechend, mit vorausgehender N-Alkylierung von iso-DHII vor der Reduktion oder mit anschließender N-Alkylierung von iso-THII mit R-Halid oder R-Sulfat, wobei R beschaffen ist wie in Formel I definiert.
    e. 10b-substituierte-5,5a,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indole (IX) und analoge Verbindungen, mit lndan-2-onen (XII) mit einer Substituentengruppe an C-3, in Fischer-Indolisierung mit Phenylhydrazinen der Formel (II) mit anschließender Reaktion der Zwischenverbindung VIII mit einem Verschlußmittel.
    II
    XII
    R1 R
    VIII IX
    Dabei sind R1, R2, R3, R4, RB, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie in Formel IB definiert oder, wenn entsprechend, mit anschließender N-Alkylierung mit R-Halid oder R-Sulfat, wobei R wie in Formel IB definiert beschaffen ist.
    f. 5a,10b-substituierte-5,5a,6,10b-Tetrahydroinden/2,1-b/indole und durch Reaktion von Indoleninen der Formel VIII mit Lithiumalkylen R12Li
    ,10
    Dabei sind R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und R12 wie in Formel IB definiert, oder, wenn entsprechend, mit anschließender N-Alkylierung mit R-Halid oder R-Sulfat, wobei R beschaffen ist, wie es in Formel IB definiert jst.
    g. 5-Alkyl-THII oder 6-Alkyl-iso-THII, wobei R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 so sind, wie in Formel I definiert, durch N-Alkylierung des entsprechenden 5-Alkyl-DHII oder 6-Alkyl-iso-DHII mit R-Halid oder R-Sulfat.
    h. 5-Alkyl-THII oder 6-Alkyl-iso-THII, wobei R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 wie in Formel I definiert beschaffen sind, durch Reduktion des entsprechenden 5-Acyl-THII oder 6-Acyl-iso-THII. i. THII oder iso-THII, wobei R3-R6 und/oder R7-R10 als niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe definiert sind, und R, R1, R2, R11 und R12 wie in Formel I definiert sind, durch Reduktion der entsprechenden 5-Acyl-THII- oder 6-Acyl-iso-THII-Nitrobestandteile mit anschließender N-Alkylierung und wahlfrei anschließender Säurehydrolyse.
    j. THII oder iso-THÜ, wobei R3-R6 und/oder R7-R10 als Hydroxyl definiert sind, und R, R1, Λ2, R11 und R12 wie in Formel I definiert, durch Etherentalkylierung der entsprechenden alkoxy-substituierten THII- oder iso-THII-Verbindungen.
    k. THII oder iso-THII, wobei R12 eine niedere Alkylgruppe ist und R, R1-R11 wie in Formel I definiert sind, durch Metallisierung des entsprechenden 4b-unsubstituierten Analogs mit anschließender Alkylierung mit R12-Halid oder R12-Sulfat und einer Hydrolyse am Schluß.
  2. 2. Ein Verfahren entsprechend Anspruch 1, bei dem mindestens eins der Radikale R3, R5, R7, R9, R11 und R12 eine niedere Alkylgruppe ist, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder i-Propyl.
  3. 3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem mindestens eins der Radikale R5 und R8 eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe ist, vorzugsweise Ethyl- oder Diethylamin.
  4. 4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, bei dem mindestens eins der Radikale R5 und R8 Hydroxyl oder eine niedere Alkoxygruppe ist, vorzugsweise Methoxyl.
  5. 5. Ein Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem R, R1, R2, R4, R6 und R10 Wasserstoff sind.
  6. 6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, mit dem cis-4b,5,9b,10-Tetrahydroinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-6,8-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b^bJO-Tetrahydro-B.e-dimethylinden/i,2-b/indol cis-sD^b.iO-Tetrahydro-S-methylinden/i^-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,6,8,9b-tetramethylinden/1,2-b/-indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-isopropylinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxy-5-methylinden/1,2-b/indol cis^b^^bJO-Tetrahydro-S-methoxyinden/i,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-10,10-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b^b.iO-Tetrahydro-gb-methylinden/i, 2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b,9b-dimethylinden/1,2-b/indol cis^b.B^b.iO-Tetrahydro^b.B.gb-trimethylinden/i, 2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-methoxy-1,3-dimethylinden-/1,2-b/indol cis^b^gbJO-Tetrahydro^-rnethoxy-i^-dirnethyl-e-isopropylinden/i, 2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-4b-methylinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-hydroxy-1,3-dimethyl-8-isopropylinden/1,2/indol cis^b^bJO-Tetrahydro^-hydroxy-I.S-dimethylinden/i, 2-b/indol cis^b.B.gbJO-Tetrahydro^b.e^b-trimethylinden/i ,2-b/indol cis^b^bjiO-Tetrahydro-e-isopropyl^b^b-dimethylinden/i, 2-b/indol cis^bjo^bJO-Tetrahydro-e-isopropyl^b-methylinden/i^-b/indol cis^b^^biiO-Tetrahydro^^-dimethoxy-i^-dimethylinden/i, 2-b/indol cis^b^b.iO-Tetrahydro^b^e^b-tetramethylinden/i^-b/indol cis^b.B^bJO-Tetrahydro-S-tert.butylinden/i^-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxy-7,9-dimethylinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-methoxy-6-methylinden/1,2-b/indol cis^b^bJO-Tetrahydro-e-diethylamino-B-ethylinden/OI, 2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-2-diethylaminoinden/1,2-b/indol cis-4b,5,9b,10-Tetrahydro-8-tert.butyl-4b-rriethylinden/1,2-b/indol cis^b^bJO-Tetraliydro-e-fluorinden/i^-b/indol cis-S^a^jiOb-Tetrahydroinden^J-b/indol cis-5,5a,6,10b-Tetrahydro-9-methoxyinden/2,1-b/indoloder cis-B^a^iOb-Tetrahydro-^isopropylinden^i-b/indol hergestellt wird.
  7. 7. Ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Gemische, das die Herstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Trägermittels oder Verdünners mit einer Verbindung der Formel IA oder IB umfaßt,
    IA or
    R Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder COR15 ist,
    R1, R2, R11 und R12 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, R3, R4, R5 und R6 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Mono- oder Dialkylaminogrupe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden,
    R7, R8, R9 und R10 einzeln aus Wasserstoff, Hydroxyl, einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe oder einer niederen Mono- odei Oialkylaminogruppe, NH2 oder NR13COR14 ausgewählt werden,
    R13, R14 und R15 einzeln aus Wasserstoff oder einer niederen Alkylgruppe ausgewählt werden, unter der Bedingung, daß, wenn R COR15 ist, dann mindestens eins der Radikale R3 bis R10 Hydroxyl oder eine niedere Mono- oder Dialkylaminogrur;pe ist,
    oder mit einem Enantiomer und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  8. 8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 7, bei dem die Verbindung der Formel IA oder IB so beschaffen ist, wie es in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist.
  9. 9. Ein Verfahren zur Stabilisierung einer Verbindung, die durch Oxydation geschädigt werden kann, indem diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel IA oder IR, wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 oder 7 definiert ist, in Kontakt gebracht wird.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU166291A (sh) * 1990-10-16 1994-04-05 University Of Bath Claverton Down Indenoindol jedinjenja
JPH0656669A (ja) * 1992-06-11 1994-03-01 Asahi Breweries Ltd 活性酸素消去作用を持つプテリン誘導体製剤
SE9302431D0 (sv) * 1993-07-16 1993-07-16 Ab Astra Use of indenoindole compounds
AU675141B2 (en) * 1993-07-20 1997-01-23 Adir Et Compagnie (Thia)cycloalkyl(b)indoles, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US6288099B1 (en) 1998-12-04 2001-09-11 American Home Products Corporation Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers
BR9915900A (pt) * 1998-12-04 2001-08-21 American Home Prod Composto, composição farmacêutica, e, processo para tratar ou inibir distúrbios associados com contração da musculatura lisa.
FR2826009B1 (fr) * 2001-06-13 2003-08-15 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101213190A (zh) 2005-07-14 2008-07-02 Irm责任有限公司 用作tpo模拟物的化合物和组合物
DE102006047231B4 (de) * 2006-10-04 2009-02-12 Hemmerling, Hans-Jörg, Dr. Substituierte Indeno[1,2-b]indolderivate als neue Hemmstoffe der Protein Kinase CK2 und ihre Verwendung als Tumor Therapeutika, Cytostatika und Diagnostika
CA2984974C (en) * 2011-06-16 2021-08-24 Korea Research Institute Of Chemical Technology Indenoindole derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
CN105121433B (zh) 2012-12-14 2018-01-23 韩国化学研究院 抗病毒化合物、其药学上可接受的盐或光学异构体、用于制备它们的方法以及包含它们作为有效成分的用于预防或治疗病毒性疾病的药物组合物

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