BG60317B2

BG60317B2 - Инденоиндолови съединения

Info

Publication number: BG60317B2
Application number: BG95667A
Authority: BG
Inventors: Malcolm Sainsbury; Howard Shertzer
Original assignee: University Of Bath; University Of Cincinnati
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1994-05-27
Also published as: JPH04505923A; DE69025998D1; DD297960A5; HU904825D0; NO177932C; MX21244A; CN1051554A; NZ234175A; PL167761B1; HRP920903A2; ZA904827B; LTIP912A; WO1990015799A1; EP0409410A1; NO915049D0; LV10253B; JP3064411B2; LV10253A; EP0409410B1; IL94830A

Abstract

Съединенията намират приложение като антиоксиданти за медицински и немедицински цели. Описани са и различни методи за получаването им. Съединенията имат формула iа или iб в които r е водороден атом или нисша алкилова група,или групата соr15; r1, r2, r11 и r12 са водород или нисша алкилова група, r3, r4, r5 и r6 означаватводороден атом, хидрокси, халоген, нисша алкилова, нисша алкоксигрупа, моноили динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата nr13 соr14; r7, r8, r9и r10 са водороден атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкоксигрупамоноили динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата nr13соr14, като r13, r14и r15 означават водороден атом или нисша алкиловагрупа, техни енантиомери и соли, при условие, че когато r е соr15, поне един от заместителите от r3до r10 е хидрокси или моноили динисша алкиламиногрупа.

Description

Изобретението се отнася до нов тип хидрофобен антиоксидант с инденоиндолова структура, който е много ефективен за редуциране, по-точно блокиране на свободни радикали в липиди или в двуфазни липидни системи чрез ограничаване на окислението на липида до перокис и предпазване от състояния и болести, породени от този или от свързани с него процеси. Изобретението се отнася и до състави, по-специално фармацевтични състави, съдържащи поне едно съединение съгласно изобретението, или негова сол, по-точно фармацевтично приемлива сол като активен ингредиент. Друг аспект на изобретението включва методи за получаване на такива съединения, както и прилагането им като активни съединения за предпазване от и лечение на болести в медицината. Съединенията съгласно изобретението се прилагат и за немедицински цели ,като особено важно е използването им за контролиране или прекъсване на междинните процеси на образуване на свободни радикали.

При някои биологични процеси се образуват повече или по-малко стабилни междинни съединения, които съдържат несдвоен електрон, който може да бъде както отдаден, така и сдвоен с друг, допълнителен електрон от заобикалящите го. Такива междинни съединения се наричат свободни радикали и могат да бъдат продукти на ензимни или неензимни реакции, някои от които са жизнено важни за функциите на организма като редуциране на рибонуклеозидни дифосфати за синтеза на ДНК и образуване на простагландини при синтеза на простагландин. Последната е от значение за чувствителността към възпаление, следвана от клетъчно увреждане и редица други функции. Други радикалови реакции са например миелопероксидазната реакция в неутрофили и макрофаги, които разрушават бактерии и други нашественици, или електронно пренасяне в митохондриалната респираторна верига. Повечето организми съдържат химически антиоксиданти като алфа-токоферол /витамин Е/, аскорбинова киселина и различни радикали и ензими, инактивиращи перокислителния процес като пероксидисмутаза, каталаза и глутатион пероксидаза.

Различни типове свободни радикали все повече са свързани с различни състояния и болести като исхиминовата или реперфузно увреждане, атеросклероза, тромбоза и емболия, алергични състояния/възпалителни процеси като бронхиална астма, ревматоидни артрити, състояния, свързани с Паркинсонова болест, с болестта на Алцхаймер и стареене, катаракт, диабети, тумори и токсичност на антинеопластични или имунопотискащи агенти и химикали. Едно възможно обяснение на тези състояния и болести е това, че по неизвестни причини защитните ендогенни агенти по отношение на радикаловото увреждане са недостатъчно активни, за да предпазят тъканта от това увреждане. Окислението на липид до перокис, причинено от образуването на радикали в излишък, може да е основание за значително влошаване на споменатите състояния и болести. Прилагането на допълнителни антиоксиданти, които инхибират реакциите на образуване на радикали като окисление на липиди до перокиси, би осигурило възможност за предотвратяване или лечение на посочените състояния и болести. Съгласно изобретението се предлагат нови антиоксиданти от инденоиндолов тип, които отговарят едновременно на изискванията да акумулират в мембрани, т.е. да са достатъчно хидрофобни и да са силни инхибитори на окислението на липиди до перокиси. Тези нови антиоксиданти имат предимства в сравнение с други, например а-токоферол.

Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и за немедицински цели, например за стабилизиране на съединения, които са чувствителни към окислително въздействие, такива в продукти за предпазване и грижи за кожата, добавки към храни, консервиране на храни и за съхранение на други продукти. Избретението обхваща както метод за стабилизиране, при който се използват тетрахидроинденоиндоли, така и получените стабилизирани състави.

В литературен източник /1/ е описан М-метил-4в,5,9в,10-тетрахидроиндено11,2в1индол.

4в,5,9в, 10-тетрахидро-9в-етилиндено11,2-в1индол е описан в литературен източник /2/.

Установи се, че съединения с тетрахидроиндено-индолови структури с формули

IA/ТХИИ/ и 1Б /изо-ТХИИ/ са ефективни като инхибитори на окислението на липиди до перокиси и са полезни като антиоксиданти. Съединенията с формула IA или 1Б могат да съществуват като рацемична смес или в енантиомерна форма

в които R е водороден атом, алкилова група или групата COR¹⁵; R'.R^R¹¹ и R¹² са поотделно избрани от водороден атом или нисша алкилова група; R³,R⁴,R⁵ и R⁶ са поотделно водороден или халогенен атом, хидрокси нисша алкилова, нисша алкоксигрупа, моно- или динисша алакиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴; R’,R⁸,R’ и R¹⁰ са избрани поотделно от водороден атом, хидрокси-, нисша алкилова, нисша алкоксигрупа, моно- или динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴, като R¹³,R¹⁴ R¹⁵ са поотделно водороден атом или нисша алкилова група, при условие, че когато R е COR¹⁴, тогава поне един от заместителите от R³ до R¹⁰ означават хидрокси или моно- или динисша алкиламиногрупа, техни енантиомери и соли.

Новите съединения съгласно изобретението са с обща формула IA или 1Б.

в които R е водороден атом, алкилова група или групата COR¹⁵; R^R^R¹¹ R¹²означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група, R³,R⁴,R⁵ и R⁶ са избрани поотделно от водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси, моно- или динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR^,3COR¹⁴; R⁷,R⁸,R’,h R¹⁰ са избрани поотделно от водороден атом, хидрокси-, нисша алкилова, нисша алкоксилова, моно- или динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴; R¹³ R¹⁴ и R¹⁵ означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група, при условие, че когато R е метилова група във формула IA, тогава поне един от радикалите от R¹ до R¹² е различен от водороден атом; когато R е водороден атом, a R¹¹ е етилова група във формула IA, тогава поне един от радикалите от R¹ до R¹⁰ или R¹² е различен от водороден атом, като обект на изобретението са и техните енантоимери, както и солите им.

Следващите съединения с обща формула IA /ТХИИ/ и 1Б /изо-ТХИИ са ефективни като инхибитори на процеса на окисление на липидите до перокси съединения и са особено полезни като антиоксилители в медицината

в които R е водороден атом, алкилова група или групата COR¹³; R^l,R²,Rⁿ и R¹²означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група; R³,R⁴,R³ и R⁶ са избрани поотделно от водороден или халогенен атом, хидрокси-, нисша алкилова, нисша алкокси, моно- или динисша алкиламиногрупа, групата NR¹³COR¹⁴ или аминогрупа; R⁷,R⁸,R’ и R¹⁰означават поотделно водороден атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси-, моно- или динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴, като R¹³ и R¹⁴ означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група, при условие, че когато R е COR¹⁵, тогава поне един от заместителите от R³ до R¹⁰ е хидрокси- или моно- или динисша алкиламиногрупа. Същото се отнася и до техните енантиомери, както и до фармацевтично приемливите им соли.

Инденоловата и изо-инденоиндоловата структура съгласно изобретението имат следващата номерация в пръстените:

Инденоиндолова структура

Н

4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2-в1индол /ТХИИ/

Изо-инденоиндолова структура

5,5а, 6,10в-тетрахидроиндено12,1 -в1 индол /изо-ТХИИ/

Когато R означава алкилова група, тя има от 1 до 24 въглеродни атома като метилова, етилова, н.-пропилова, изопропилова, н.бутилова, вторична-бутилова, третичнабутилова, пентилова, хексадецилова, октадецилова.

При дефиниране на заместителите терминът “нисш” означава съдържание на не повече от 6 въглеродни атома, за предпочитане до 4.

При дефиниране на заместителите от R¹до R¹³ нисшата алкилова група съдържа от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4 въглеродни атома като метилова, етилова, норм.- пропилова, изопропилова, норм.бутилова, вторична бутилова, третична бутилова, за предпочитане метилова и етилова.

При дефиниране на заместителите от R³до R¹⁰ нисшата алкокси група съдържа от 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 4, например метокси, етокси, норм.-пропокси, изопропокси, норм.-бутокси, вт.-бутокси или трет.-бутокси, за предпочитане метокси и етокси.

Когато при определяне на значенията на заместителите от R³ до R⁶ се споменава халоген, следва да се разбира хлорен, бромен, йоден или флуорен атом.

Моно- или динисша алкиламиногрупата дефинирането на заместителите от R³ до R¹⁰включва значения като метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино, пропиламино, дипропиламино, бутиламино, дибутиламино, за предпочитане етиламино или диетиламино.

Предпочитани групи от съединения са тези, в които R, R^R^RtR⁶ и R¹⁰ означават водороден атом и R⁵ и/или R⁸ означават нисша алкокси група, по-специално метокси, и/или R³,R⁵,R⁷,R⁹,R^H и/или R¹² означават нисша алкилова група, по-специално метилова, етилова, изопропилова, както и съединенията, в които R⁵ и/или R⁸ означават моно- или диалкиламиногрупа, по-специално етиламино или тиетиламино.

Следващите тетрахидроинденоиндолово съединения с обща формула IA и 1Б са примери за съединенията съгласно изобретението: цис-4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2в1 индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-6,8диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-5,8диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в-тетрахидро-8метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,6,8,9втетраметилиндено11,2-в1-индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси-5метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8метоксииндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-10,10диметилиндено11,2-о1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-9вметилинденоГ 1,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-4в,9вдиметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-4в,5,9втриметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-метокси-

1.3- диметилиндено11,2-в1-индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2-метокси-

1.3- диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4вметилиндено11,2-в1индол цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-хидрокси-

1.3- диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2-хидрокси-

1.3- диметилиндено11,2-о1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,8,9втриметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-изопропил4в,9в-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-изопропил4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2,8диметокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,5,8,9втетраметилиндено11,2в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-6метилиндено! 1,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8диетиламино-5-етилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2диетиламиноиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-трет.бутил-4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8флуориндено11,2-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидроиндено12,1 в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9метоксииндено12,1-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9изопропилиндено12,1 -в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси4в,6-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4в,5,6-триметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-

5.6- диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-6изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси4в-метил-6-изопропилендено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси-

4.6- диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4,4в,6-триметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,5,6,8,9впентаметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8диетиламино-6-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8диетиламино-4в,6-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8диетиламино-4в,5,6-триметилиндено-11,2в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси-

6,10,10-триметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси4в,6,10,10-тетраметилиндено-11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8диетиламино-6,10,10-триметилиндено11,2в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8диетиламино-4в,6,10,10-тетраметилиндено11,2в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-хидрокси-

7,9-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-хидрокси4в,7,9-триметилиндено11,2-в1-индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-хидрокси-

7.9- дитерт.-бутилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-хидрокси-

6.7.9- триметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-хидрокси-

4в,6,7,9-тетраметилиндено-11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4в,6,9в-триметилиндено11,2-в1-индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4в,5,6,9в-тетраметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8диетиламино-4в,6,9в-триметилиндено11,2в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8диетиламино-4в,5,6,9в-тетраметилиндено11,2в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9-метокси-7метилиндено12,1-в1индол, цис-5,5а,6,1 Ов-тетрахидро-9-метокси5а,7-диметилиндено12,1 -в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9диетиламино-7-метилиндено12,1-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9диетиламино-5а, 7-диметил индено12,1 в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9-хидрокси-

8.10- диметилиндено12,1 -в1индол цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9-хидрокси-

7.8.10- триметилиндено12,1 -в1-индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9-хидрокси-

5а,7,8,10-тетраметилиндено12,1 -в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9диетиламиноиндено12,1 -в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-6изопропилиндено11,2-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9-метокси5,5,7-триметилиндено12,1-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9диетиламино-5,5,7-триметилиндено12,1 в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2диетиламино-8-метокси-6-метилиндено-11,2в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4в-изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4в-изопропил-6-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-изопропил-

5-метилиндено11,2в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-6етилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-З-метокси4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-7-метокси5

4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-5,5в, 6,10в-тетрахидро-3-хидрокси-

2,4-диметилиндено12,1 -в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-ацетамидо-

6-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-ацетамидо-

8-метокси-6-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-трет.-бутил-

5-метилиндено11,2-в1индол, цис-5,5в,6,10в-тетрахидро-3ацетамидоиндено12,1 -в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2ацетамидоиндено11,2-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-6метилиндено12,1-в1индол, цис-5,5 а, 6,10-тетрахидро-6-етил-9изопропилиндено12,1 -в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9флуориндено12,1-в1индол, цис-5,5а, 6, Юв-тетрахидро-9-трет,бутилиндено12,1 -в-индол

Предпочитаните тетрахидроинденоиндолови съединения с антиокислителна активност съгласно изобретението са следните:

цис-4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-6,8диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-5,8диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,6,8,9втетраметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-5метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8метоксииндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-10,10диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-9вметилиндено! 1,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,9вдиметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-4в,5,9втриметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-метокси-

1,3-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2-метокси-

1,3-диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4вметилиндено11,2-о1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2-хидрокси-

1.3- диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-хидрокси-

1.3- диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-4в,8,9втриметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-изопропил4в,9в-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-изопропил4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-изопропил4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2,8диметокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,5,8,9втетраметилиндено11,2-1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8трет.бутилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-метокси-

7,9-диметилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-6метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8диетиламино-5-етилиндено11,2-в1индол цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2диетиламиноиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-трет.бутил4в-метилиндено11,2-в1индол, цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8флуориндено11,2-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидроиндено12,1в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9метоксииндено12,1-в1индол, цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9изопропилиндено12,1-в1индол

Съединенията с формула IA и 1Б могат да съществуват като такива или като фармацевтично приемливи соли.

Обект на изобретението са съединения с обща формула IA и 1Б, които могат да бъдат асиметрични, чисти енантиомери, смеси от енантиомери и рацемични смеси.

Съединенията с общи формули IA и 1Б се прилагат обикновено орално, ректално, кожно или чрез инжекция, под формата на фармацевтични препарати, съдържащи активния ингредиент или като свободна база, или като фармацевтично приемлива нетоксична, получена чрез добавяне на киселина сол като хидрохлорид, хидробромид, лактат, ацетат, фосфат, сулфат, сулфамат, цитрат, таратрат, оксалат и други, съдържащи се във фармацевтично приемлива доза.

Формата за прилагане може да бъде твърда, полутвърда или течна. Обикновено активното вещество представлява от 0.1 до 99% тегл. от препаративната форма и по-специално от 0.5 до 20% тегл. в препарати, предназначени за инжекция, и от 0.2 до 50% тегл. в препарати, подходящи за орално приложение. При кожно прилагане се използват от 0.1 до 5% тегл. активно вещество в подходящ носител.

За да се получат фармацевтични препарати, съдържащи съединение с формула I, под формата на единични дози за орално приложение, избраното съединение може да се смеси с твърд носител /пълнител/ като лактоза, захароза, сорбит, манит, нишесте като картофено, царевично или амилопектин, целулозни производни, свързващо вещество като желатин или поливинилпиролидон и мазилно вещество като магнезиев стеарат, калциев стеарат, полиетиленгликол, восъци, парафин и подобни, след което се пресова в таблетки. Ако са небоходими таблетки с покритие, сърцевината, приготвена както е описано по-горе, може да се покрие с концентриран захарен разтвор, който може да съдържа гума-арабика, желатин, талк, титанов диоксид и др. Алтернативно таблетката може да бъде покрита с полимер, известен за специалиста в тази област, разтворен в лесно летлив органичен разтворител или в смес от органични разтворители. Към тези покрития могат да се прибавят и багрила, за да се различават лесно таблетките, съдържащи различни активни вещества или различни количества от активните съединения.

За получаването на меки желатинови капсули активното вещество може да се смеси с растително масло или полиетиленгликол. Твърдите желатинови капсули могат да съдържат гранули от активното вещество, като се използват или гореспоменатите пълнители за таблетки като лактоза, захароза, сорбит, манит, нишесте /картофено, царевично или амилопектин/, целулозни производни или желатин. Твърдите желатинови капсули могат да се запълнят и с течно или полутвърдо лекарствено вещество.

Единичните дози за ректално приложение могат да бъдат разтвори или суспензии или могат да бъдат приготвени под формата на супозитории /свещички/, съдържащи активното вещество, смесено с неутрална мазнина, или под формата на желатинови ректални капсули, съдържащи активното вещество, смесено с растително или с парафиново масло.

Течните препарати за орално приложение могат да бъдат във формата на сиропи или суспензии, например разтвори, съдържащи от 0.2 до 20% тегл активно вещество, балансирани със захар и смес от етанол, вода, глицерин и пропиленгликол. По желание такива течни препарати могат да съдържат оцветители, ароматизиращи добавки, захарин и карбоксиметилцелулоза като сгъстител или други пълнители, известни на специалиста.

Разтвори за парентерално приложение чрез инжекция могат да се приготвят като се използват водни разтвори на водоразтворима фармацевтично приемлива сол на активното вещество, за предпочитане с концентрация от 0.5 до 10% тегл. Тези разтвори могат също да съдържат стабилизатори и/или буфериращи агенти и могат удобно да се прилагат в ампули, представляващи различни единични дози.

Подходящите дневни дози от съединенията съгласно изобретението при лечение на хора са от 0.01 до 100 мг/кг телесно тегло при перорално приложение и от 0.001 до 100 мг/кг телесно тегло при парентерално приложение.

Съединенията съгласно изобретението се получават по описаните по-долу методи, които не ограничават изобретението, тъй като съединенията могат да бъдат получени и по методи, описани в известното ниво на техниката.

Методи, включващи получаването на ТХИИ и изо-ТХИИ от изходни продукти, различни от ТХИИ или изо-ТХИИ а/ 4о,5,9о, 10-тетрахидроиндено11,2о1индол /ТХИИ, 1А/ и аналози, съдържащи функционални групи при атомите от бензоловите пръстени и/или радикали при С10 като нисш алкил, нисш алкокси, могат да се получат чрез редукция на съответните 5,10дихидроиндено! 1,2-о1индоли /ДХИИ/

В посочените по-горе формули значенията на заместителите R и от R¹ до R¹⁰са тези, определени по-горе за формула IA. 10 ДХИИ или техни аналози се редуцират чрез взаимодействие с цинк и водна минерална киселина като солна киселина или поефективна е редукцията, когато взаимодействието е с борсъдържащ редуктор като 15 натриев цианоборхидрид в разтворител, обикновено оцетна киселина или ВН₃ в тетрахидрофуран. Алтернативно може да се използва морфолиноборан в разтворител, найчесто тетрахидрофуран или диоксан, и в 20 присъствие на силна киселина като солна. По същия начин може да се използва и триалкилсилан. В края на реакцията продуктът се изолира чрез разреждане на реакционната смес с вода, неутрализация и филтриране или 25 екстракция с разтворител. Аналогична редукция се постига чрез хидриране над катализатор като паладий. В този случаи ДХИИ съединение се разтваря в подходящ разтворител, например в етанол, оцетна киселина или етилацетат. В 30 такъв случай продуктът се изолира чрез отделяне на катализатора и изпаряване на разтворителя при понижено налягане. ТХИИ и неговите аналози могат да се пречистят чрез кристализация от подходящ разтворител или 35 чрез колонна хроматография, като се използва силициев диокси. ДХИИ и неговите аналози се синтезират с помощта на индолизиране по Фишер от Фенилхидразини с формула II и 1инданони с формула III, като R¹¹ е водород. 5- 40 алкил-4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2в1индоли /N-алкил ТХИИ/ се получават чрез N-алкилиране на съответните ДХИИ / дихидроинденоиндоли/ преди редукцията или от съответните 5Н-ТХИИ чрез директно N- 45 алкилиране. И в двата случая се предпочита образуването на междинни аниони на тетрацикличните амини чрез обработването им с основа преди редукцията с алкилхалид или с алкилсулфат. 50 б/ 4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2в1индол и негови аналози, имащи заместител при С-9в, могат да се получат чрез Фишерово индолизиране, следвано от редукция на междинните индоленини с формула /IV/.

В посочените по-горе формули заместителите от R¹ до R¹¹ имат значенията, определени за формула ΙΑ.Πο желание след това може да се проведе N-алкилиране с Rхалид или R-сулфат, където R има значенията, дадени за формула ΙΑ.

2-заместени-1-индандиони с формула / III/ или еквивалентни изходни съединения с подходяща функционална група като заместител при С-3 в бензоловия пръстен могат да взаимодействат с фенилхидразини с формула /II/ или като свободна база, или като сол, най-често хидрохлоридна. Обикновено реагентите се разтварят в разтворител, за предпочитане алкохол като етанол или пропанол. В някои случаи не е необходимо загряване, докато в други случаи се налага загряване на реакционната смес до температурата на обратния хладник в продължение на 1 час или повече. Фенилхидразонът може да се изолира чрез разреждане на реакционната смес с вода и разделяне чрез филтриране или чрез екстракция с подходящ разтворител. Понататъшно пречистване се постига чрез кристализация или чрез хроматография. Във втория случай колонна хроматография върху силициев диоксид е достатъчна, като могат да се използват различни елюиращи разтворители.

Циклизирането на фенилхидразоните до индоленини с формула /IV/ се постига чрез повторното им разтваряне в подходящ разтворител, за предпочитане алкохол като етанол или пропанол, и третиране на разтвора с киселина, например солна, оцетна или трифлуороцетна киселина. Реакцията протича със или без загряване. Други реагенти, с които може да се извърши циклизирането, са Люисови киселини като цинков хлорид или реагенти, съдържащи фосфорен атом, например фосфорен трихлорид, фосфорен окситрихлорид, фосфорна киселина или полифосфонати.

Когато се използват солите на фенилхидразини вместо фенилхидразините в реакциите с инданони, тогава циклизирането на междинните фенилхидразони до индоленини може да протече спонтанно.

В някои примери се наблюдава, че фенилхидразони, получени от реакции на фенилхидразини с 2-заместени-1 -инданони, при загряване във висококипящ разтворител като диетиленгликол, дават съответните ТХИИ производни.

Редукцията на индоленините с формула /IV/ до ТХИИ производни с формула /V/, заместени при С-9в, се осъществява, като се използват стандартни редуктори като натриев борхидрат в подходящ разтворител етанол. Продуктите се изолират и пречистват по известните обичайни начини.

в/ 4в,9в-диалкил-4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2-в1индоли с формула /VI/ и аналозите им се получават директно чрез взаимодействие на индоленини с формула / IV/ с алкиллитий /R^l2Li/ в апротонен разтворител като сух тетрахидрофуран.

В посочените формули значенията на заместителите от R¹ до R¹² са тези, определени за формула IA. По желание следва Nалкилиране с R-халид или с R-сулфат, като R е както е определен за формула IA.

г/ 5,5а,6,10в-тетрахидроиндено12,1 в1индол /изо-ТХИИ/ и негови аналози се получават чрез редукция на съответния 5,6дихидроиндено-12,1-в1 /изо-ДХИИ/ по същия начин, както е посочено за метод “а”.

д/ 10в-заместени-5,5а,6,10втетрахидроиндено12,1-в1индоли с формула / VX/ и техни аналози могат да се получат от индан-2-они с формула /XII/ със заместител при С-3 чрез взаимодействие на последните с подходящи фенилхидразини с формула /II/ при условията, описани за получаването на индоленините с формула /\У/. Междинните продукти са съответните индоленини с формула /VIII/, които при разтваряне в подходящ разтворител, най-често етанол, и взаимодействие с редуктор като натриев борхидрид, дават изо-ТХИИ съединения с формула /IX/ със заместител алкилов радикал при 10в. Тези съединения могат да се изолират от реакционните смеси чрез разреждане и филтриране или чрез екстракция с подходящ разтворител.

Значенията на заместителите от R¹ до R¹¹ в посочените формули са определени както е дадено за формула 1Б.

е/ изо-ТХИИ съединения с формула / X/, имащи като заместители алкилови радикали при С-5а и при С-10в, се получават от съответните индоленини с формула /VIII/ чрез взаимодействие с алкиллитий /R¹²Li/. Използват се процедурите, описани по-горе за 4в,9в-диалкилираните ТХИИ съединения с формула /VI/.

IV VI

R¹ до R¹² в посочените формули имат значенията, дадени за формула 1Б.

Методи, включващи получаване на ТХИИ или изо-ТХИИ съединения чрез модифициране на други ТХИИ или изо-ТХИИ съединения.

ж/ 5-алкил ТХИИ или 6-алкил изоТХИИ производни се получават чрез N алкилиране на съответни 5Н-ТХИИ или 6Низо-ТХИИ съединения, разтворени в апротонен разтворител, например ацетон, ацетонитрил, диметилсулфоксид, диметилформамид по желание, но за предпочитане в присъствие на силна основа, например натриев хидрид. След това реакционната смес се третира с алкилхалид или алкилсулфат. В дадения случай съответното

5- алкил ДХИИ или 6-алкил изо-ДХИИ съединение може да се редуцира чрез взаимодействие с цинк и водна минерална киселина /воден разтвор на киселината/ като солна киселина. По-ефективна (бърза) е редукцията с редуктор, съдържащ бор като натриев цианоборхидрид, в разтворител, найчесто оцетна киселина или с ВН₃ в тетрахидрофуран. По същия начин може да се използва морфолинборан в разтворител, найчесто терахидрофуран или диоксан, в присъствие на силна киселина като солна. Може да се използва и триалкилсилан. В края на реакцията продуктът се изолира чрез разреждане с вода и филтриране или екстракция с разтворител. Аналогично се постига редукция и чрез хидриране над катализатор, например паладий, като в този случай 5-алкил-ДХИИ или 6-алкил изо-ДХИИ съединения се разтварят в подходящ разтворител, например етанол, оцетна киселина или етилацетат. В този случай продукът се изолира чрез отделяне на катализатора и изпаряване на разтворителя при понижено налягане. 5-алкил-ТХИИ или 6-алкил изоТХИИ съединения могат да се пречистят чрез кристализация от подходящ разтворител или чрез колонна хроматография, като се използва силициев диоксид.

з/ 5-алкил ТХИИ или 6-алкил изоТХИИ се получават чрез проста редукция на съответните 5-арил или 6-арил производни, прилагат се стандартни методи като се използва литиево-алуминиев хидрид.

и/ ТХИИ или изо-ТХИИ съединения, в които някои от заместителите от R³ до R⁶ и/ или R⁷ до R¹⁰ означават алкиламиногрупа, се получават от съответните 5-ацил ТХИИ или

6- ацил изо-ТХИИ нитросъединения като се прилагат стандартни методи на редукция като се използва TiCI₃/HCl и следващо стандартно N-алкилиране, по желание следвано от киселинна хидролиза на 5- или 6-ациловите групи, за да се образуват 5- или 6-незаместени съединения. Използваните нитросъединения могат да се получат или от съответните ДХИИ или изо-ДХИИ съединения съгласно методи “а” или “г”, описани по-горе, или чрез нитриране на подходящи заместени ТХИИ или изо-ТХИИ съединения.

к/ хидрокси заместени съединения могат да се получат от съответни алкокси заместени съединения като се прилага стандартно етерно деалкилиране, например като се използват различни Люисови киселини.

л/ 4в-алкил-ТХИИ и изо-ТХИИсъединения, в които R¹² е нисша алкилова група и R,R‘ до R¹¹ имат значенията, определени за формула I, се получават от съответни 4в-незаместени аналози чрез последователно заместване на водород с метал, като се използва бутиллитий, карбонизация с въглероден диоксид, второ заместване на водород с метал, директно, като се използва бутиллитий и алкилиране с К¹²-халид или с R¹²-cyлφaτ, следвано от крайна хидролиза на получените N-карбоксилирани междинни съединения.

Получаването на изходни материали като 5,10-дихидроиндено11,2-в1индол /ДХИИ/ и 5,6-дихидроиндено12,1-в1индол и техни аналози, съдържащи функционални групи, е обект на друга патентна заявка, подадена едновременно с настоящата в същите страни.

Следващите примери илюстрират методите за получаване на съединенията и прилагането им съгласно изобретението, без да го ограничават. Температурите са в градуси по Целзий.

Работни примери

Пример 1. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидроиндено11,2-в1индол

Към суспензия от 5,10дихидроиндено11,2-в1индол /19.16 г, 93 ммола/ в ледена оцетна киселина /300 см³/ се прибавя на порции в продължение на половин час натриев цианоборхидрид /24 г, 400 ммола/. Сместа се разбърква в продължение на 3 ч до пълно разтваряне на веществата. Разтворът се излива в ледена вода /500 см³/ и се разбърква в продължение на 1 ч до разрушаване на борхидридният комплекс. Бистрият разтвор внимателно се неутрализира с натриева основа, при което се получава бяла утайка. Последната се филтрира и промива с вода до установяване на липса на цианиден йон в промивните води. След сушене се получава желаното съединение като бяло твърдо вещество. Добив: 19 г, /98%/. Т.т.107°С, 'н ЯМР /CDCl₃/<5 : 3.20 /lH,dd/, 3.51 /lH,dd/, 3.99 /1 Н,Ьг/ 4.18 /lH.ddd/, 5.25 /lH,d/, 6.60 /lH,d/, 6.74 /lH,dd/, 6.99 / lH.dd/ 7.15-7.22/ /4Н,ш/, 7.32 /lH,d/.

Пример 2. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-5метилиндено11,2-в1индол

Изсушена чрез нагряване с пламък колба се зарежда с натриев хидрид /60 мг, 2.5 ммола/ и тетрахидрофуран /5 см³/ под атмосфера от азот. При разбъркване към суспензията се прибавя на капки цис-4в,5,9в, 10тетрахидроинденоП ,2-в1индол /500 мг, 2.4 ммола/ в тетрахидрофуран.

Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 ч до появяване на розово оцветяване. Прибавя се йодметан /0,2 см³/ и разтворът се разбърква в продължение на една нощ. п_Р ибавя се вода /5 см³/ и тетрахидрофуранът се отделя под вакуум. Полученото безцветно твърдо вещество се филтрира и се суши във вакуумексикатор. Продуктът се разтваря в 5%-ен бензилов /6080°С/ разтвор на етилацетат и се филтрира през слой от загряд силициев диоксид. След изпаряване на разтворителя във вакуум се получава желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество.

Добив: 450 мг, /85%/. Т.т. 76-77°С. Ή ЯМР /CDC1,/ δ : 3.0 /3H,S/, 3.1 /lH,dd/,

3.4 /lH,dd/, 4.1 /lH,ddd/, 4.9 /lH,d/, 6.4 / lH,d/, 6.7 /lH,dd/, 7.1-7.5 /6Н,ш/.

Пример 3. Цис-4в,5,9в-10-тетрахидро8-метоксииндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-8-метоксииндено11,2в1индол /770 мг, 3.3 ммола/ взаимодейства с натриев цианоборхидрид /1.0 г, 16 ммола/ в разтвор на ледена оцетна киселина /17 см³/. След 30 мин разтворът се излива в смес лед/ вода, разбърква се 1 ч и се неутрализира с натриев хидроксид. Безцветната реакционна смес се екстрахира с диетилетер, органичните слоеве се сушат /натриев сулфат/ и се концентрират при вакуум. Остатъкът се подлага на колонна хроматография /10% етилацетат/бензин 60-80°, при което се получава желаното съединение като безцветно твърдо вещество. Добив: 520 мг, /66%/. Т.т. 101°С. Ή ЯМР /CDC1₃/ δ : 3.28 /lH,dd/,

3.57 /1Н, dd/, 3.80 /3H,S/, 3.85 /1Н, dr/,

4.24 /lH,dd/, 5.30 /lH,d/, 6.6-7.4 /7Н,ш/.

Пример 4. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8метокси-5-метилиндено11,2-в1индол

Работи се както е описано в пример 2. Цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-8метоксииндено11,2-в1индол /239 мг, 1.0 ммол/ се метилира с йодметан, като се използва натриев хидрид /25 мг, 1.1 ммола/ като база, в тетрахидрофуран /2 см³/. След екстрахиране с диетилетер и пречистване чрез флаш хроматография се получава прозрачна смола. Добив: 158 мг, /63%/. Смолата се втвърдява след дестилация /при слабо кипене/ 180°С при 0.2 мм Hg/, при което се получава желаното съединение. Т.т. 72°С. Ή ЯМР /CDC1₃/ <5 :

2.87 /3H,S/, 3.03 /lH,dd/,3.36 /1 H,dd/, 3.70 /3H,S/, 4.08 /lH,ddd/, 4.80 /lH,d/, 6.28 / lH,d/, 6.61 /lH,dd/, 6.77 /lH,dd/, 7.1-7.5 / 4H,m/.

Пример 5. Цис-5,5а,6,10в-тетрахидроиндено12,1-в1индол

5,6-дихидроиндено12,1-о1индол /185 мг, 0.9 ммола/ взаимодейства с натриев цианоборхидрид /310 мг, 5 ммола/ в среда от ледена оцетна киселина /5 см³/ в продължение на 6 ч. Разтворът се излива в смес лед/вода и се разбърква 1 ч. След това се неутрализира с натриева основа. Образува се бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, промиване с вода, сушене и пречистване чрез флаш хроматография /10% етилацетат/бензин 60-80°С, Rf 30% етилацетат/бензин /60-80°С/ - 0.6/. Получава се желаното съединение като безцветно твърдо вещество. Добив: 81 мг, / 43%/. Т.т. 85-86°С. Ή ЯМР /CDC1₃/ ό : 3.09 /lH,dd/, 3.33 /lH,dd/, 3.45 /1Н,Ьг/,4.74 / lH,d/, 4.82 /1Н, ddd/, 6.55 /1Н, d/, 6.73 / lH,ddd/, 7.0 /lH.ddd/, 7.1-7.4 /4Н,ш/.

Пример 6. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

10,10-диметилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-10,10-диметилиндено11,2в1индол /1.00 г, 4.29 ммола/ взаимодейства с натриев цианоборхидрид /1.0 г, 16 ммола/ в ледена оцетна киселина /20 см³/ в продължение на 10 мин. Разтворът се излива във вода, разбърква се в продължение на 30 мин и се екстрахира с диетилетер. Органичната фаза се промива 10 пъти с вода, суши се / натриев сулфат/ и разтворителят се отстранява при вакуум. Остатъкът се разтваря в 5% етилацетат/ бензин /60-80°С/ и се филтрира през слой от силициев диоксид. След отстраняване на разтворителя се получава смола, която се втвърдява върху маслена помпа, получава се желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество. Добив: 0.98 г, / 98%/. Т.т. 57-59°С Ή ЯМР /CDC1₃/ δ : 1.17 /3H,S/, 1.43 /3H,S/, 3.86 /lH,d/, 3.9 /1Н,Ьг/

5.29 /lH,d/, 6.59 /lH,d/, 6.71 /lH,ddd/, 7.02 /lH.ddd/, 7.2-7.3 /5H,m/.

Пример 7. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-9вметилиндено! 1,2-в1индол

Фенилхидразон на 2-метил-1-инданон / 1,44 г, 6.1 ммола/ се загрява в диетиленгликол /20 см³/ до температура, близка на тази на обратния му хладник, докато започне да се отделя амоняк от въздушния хладник. Нагряването продължава една нощ или докато престане да се отделя амоняк. Разтворът се охлажда, излива се в равен обем вода и се екстрахира с диетилетер. Етерният разтвор се екстрахира обратно с 2М солна киселина, алкализира се с натриева основа и се екстрахира отново с диетилетер. Екстрактите се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, като се използва силициев диоксид, елюиране с 5% етилацетат/бензин, при което се получава желаното съединение като безцветно твърдо вещество /Rf 30% етилацетат/бензин - 0.8/. Добив: 28%. Т.т. 72°С.

Н ЯМР /CDC1₃/ δ : 1.46 /Зн ,S/, 3.10 /1 H,d/, 3.30 /1 H,dd/, 4.05 /1H,S/, 4.69 /1H,S/ , 6.52 /lH,dd/, 6.71 /lH,ddd/, 6.95 /lH,ddd/, 7.0-7.2 /5H,m/.

Пример 8. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро4в,9в-диметилиндено11,2-в1индол

Метиллитий /1.5 мл, 2 екв. от 1.5М разтвор в хексан/ се прибавя на капки при температура -78°С към разтвор на 9в, 10дихидро-9в-метилиндено11,2-в1индол /260 мг,

1.19 ммола/ в тетрахидрофуран /10 см³/. След разбъркване при температура -78°С в продължение на 1 ч, се прибавя вода /1 см³/ до получаване на тъмночервен разтвор и реакционната смес се оставя да се загрее. При достигане на стайна температура цветът на разтвора са загубва. Реакционната смес се охлажда с наситен разтвор на амонив хлорид / 10 см³/,органичната фаза се отделя и се суши /натриев сулфат/. Изпаряването на разтворителя и хроматографилането /10% етилацетат/бензин /60-80°С// дават безцветна смола /RfI10% етилацетат/ бензин /60-80°С/

I 0.5/, която се втвърдява след отделяне на цялото количество от останалия разтворител с маслена помпа, при което се получава желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество. Добив: 87 мг, / 31 %/. Ή ЯМР /CDC1₃/ δ 1.35 /3H,S/, 1.46 /3H,S/, 3.07 /lH,d/ 3.36 /lH,d/, 4.27 /lH.br/ , 6.53 /1Н/,6.71 /1Н, ddd/, 6.96 /lH,ddd/,

7.1-7.3 /5Н,ш/.

Пример 9. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

6.8- диметилиндено11,2-в1индол. 5,10-дихидро-

6.8- диметилиндено11,2-в1индол /323 мг, 1.38 ммола/ взаимодейства с натриев цианоборхидрид /400 мг, 5 екв./ в разтвор на ледена оцетна киселина /7 см³/ в продължение на 30 мин. Разтворът се излива в смес лед/ вода и се разбърква 30 мин. Водният разтвор се неутрализира с натриева основа и суспензията се екстрахира с диетилетер. Органичните екстракти се промиват с вода, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват под вакуум. След пречистване чрез флаш хроматография със засмукване се получава желаното съединение под форма на безцветно твърдо вещество. Добив: 2.44 мг, /75%/. Т.т. 147°С /от етилацетат/бензин/ 60-80’С//. *Н ЯМР /CDC1₃/ ό : 2.03 и 2.07 /3H,S/, 3.18 / lH,dd/, 3.48 /lH,dd/, 4.16 /lH,ddd/, 5.24 / lH,d/, 6.66 /1H,S/, 6.84 /1H,S/, 7.1-7.4 / 4H,m/.

Пример 10. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-метилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-8-метилиндено11,2в1индол /10 г, 46 ммола/ се разбърква при стайна температура в ледена оцетна киселина /150 см³/. В продължение на 30 мин се прибавя на порции натриев цианоборхидрид /8.6 г, 3 екв./. Реакционната смес се разбърква 1 ч, след което се излива в смес лед/вода /200 см³/. След разбъркване в продължение на 30 мин киселият разтвор се алкализира чрез добавяне на натриева основа и полученото безцветно твърдо вещество се събира чрез филтриране. Твърдото вещество се промива обилно с вода до изчезването на цианидния йон от остатъка, след това се суши във вакуумсушилня, получава се желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество. Добив: 7.5 г /73%/. Т.т. 110°С /от етанол/ вода. *Н ЯМР /CDC1₃/ <5 : 2.24 /3H,S/, 3.2 / lH,dd/, 3.50 /lH,dd/, 3.9 /1Н,Ьг/, 4.16 / lH,dd/, 5.23 /lH,d/, 6.52 /lH,d/, 6.80 /lH,d/ , 6.99 /1H,S/, 7.1-7.4 /4Н,ш/.

Пример 11. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

5,8-диметилиндено11,2-в1индол.

Разтвор на 4в,5, 9в,10-тетрахидро-8метилиндено11,2-в1индол /1.8 г, 8.1 ммола/ в тетрахидрофуран /20 см³/ се охлажда до -78°С и към него се прибавя на капки норм.бутиллитий /5.6 см³ от 1.6 М разтвор в хексан, 9.0 ммола/. Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 30 мин. Реакционната смес се охлажда до -78°С и се прибавя йодметан /0.6 см³, 0.9 ммола/. След това се оставя отново да се затопли бавно до стайна температура, след което се охлажда с наситен разтвор на амониев хлорид /5 см³/. Сместа се разбърква в продължение на една нощ, органичният слой се разрежда с дихлорметан, отделя се, промива се с луга и се суши /магнезиев сулфат/. След отделяне на разтворителя във вакуум, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, получава се смола, която дава желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество след обработване с етанол. Добив: 1.0 г, /53%/. Т.т. 54°С /от етанол/. ¹Н ЯМР / CDC1₃/ д : 2.25 /3H,S/, 2.94 /3H,S/, 3.07 / lH,dd/, 3.41 /lH,dd/, 4.11 /1Н,т/, 4.88 / lH,d/, 6.30 /lH,d/, 6.88 /lH,d/, 6.96 /lH,d/ , 7.1-7.4 /4Н,т/.

Пример 12. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-изо-пропилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-8-изо-пропилиндено11,2о1индол /5.27 г, 21.3 ммола/ се разбърква при стайна температура в ледена оцетна киселина /100 см³/. В продължение на 30 мин към него се прибавя на порции натриев цианоборхидрид /5 г, 3 еквивалента/. Реакционната смес се разбърква 30 мин и се излива в смес лед/вода /150 см³/. Следва отново разбъркване 30 мин и разтворът се неутрализира с воден разтвор на натриева основа. Полученото безцветно твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се обилно с вода до изчезването на цианидния йон в остатъка и се суши във вакуум-сушилня, получава се желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество. Добив: 3,25 г, /61 %/. Т.т. 104°С / от бензин /60-80°С//. Ή ЯМР /CDCL,/ δ :

1.19 /6H,d/, 2.80 /1Н, септет 3.20 /lH,dd/,

3.48 /lH,dd/, 4.07 /1Н,Ьг/, 4.15 /1Н, ddd/,

5.21 /lH,d/, 6.53 /lH,d/, 6.86 /lH,dd/, 7.03 /1H,S/, 7.1-7.4 /4Н,ш/.

Пример 13. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро5-метил-8-изо-пропилиндено11,2-в1индол

Разтвор на цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-изо-пропилиндено11,2-в1индол /1.75 г, 7.0 ммола/ в тетрахидрофуран /10 см³/ се прибавя към суспензия на натриев хидрид /200 мг, 1.2 еквивалента/ в тетрахидрофуран /7 см³/ при 0°С. Реакционната смес се разбърква 2 ч и се прибавя йодметан /0.53 см³, 1.2 еквивалента/ , след което се разбърква една нощ и се охлажда с наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с диетилетер. Събраните органични фази се сушат /натриев сулфат/ и разтворителят се отделя във вакуум, получава се желаното съединение под формата на безцветна смола, която се пречиства чрез дестилация. Добив: 1.0 /54%/. Т.т. 200°С при 0.4 мм Hg.'H ЯМР /CDC1₃/ <5 : 1.22 /6H,d/ , 2,81 / 1Н,септет/, 2.94 /3H,S/, 3.09 /1 H.dd/ , 3.43 /lH,dd/, 4.15 /lH,ddd/, 4.90 /lH,d/, 6.32 /1Н, d/, 6.93 /lH,dd/, 7.02 /1Н,Ьг/, 7.1-

7.5 /4Н,ш/.

Пример 14. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро2-метокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-2-метокси-1,3диметилиндено11,2-в1индол /1 г, 3.80 ммола/ се разбърква при стайна температура в ледена оцетна киселина /15 см³/. В продължение на 15 мин към него се прибавя на порции натриев цианоборхидрид /0.75 г, 3 еквивалента/ и реакционната смес се разбърква два ч, след което се излива в смес лед/вода /30 см³/, разбърква се още 30 мин. Разтворът се неутрализира с воден разтвор на натриева основа, екстрахира се с диетилов етер и органичните екстракти се промиват обилно с вода, докато не останат цианидни йони в промивните води. Разтворителят се отделя във вакуум, като се получава желаното съединение. То се се пречиства чрез колонна хроматография, при което се получава безцветно твърдо вещество. Добив: 0.8 г, / 79%/. Т.т.117°С от етилацетат/бензин /6080°С/. Елементен анализ: за C₁₈H₁₉NO намерено: С - 81.6 Н - 7.3 N - 5.8 изчислено: С - 81.5 Н - 7.2 N -5.9 Ή ЯМР /CDC1₃/ ό : 2.15 /3H,S/, 2.25 /3H,S/, 3.07 /lH,dd/, 3.36 /1Н, dd/, 3.64 / 3H,S/, 4.1 /1Н,Ьг/, 4.19 /lH,ddd/, 5.20 /lH,d/ , 6.60 /lH,d/, 6.74 /lH.ddd/, 6.97 /1H,S/, 7.00 /lH,ddd/, 7.17 /lH,d/.

Пример 15. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро4в,6,8,9в,-тетраметилиндено11,2-в1индол

Смес от 5.1 г /0.03 мола/ 2,4диметилфенилхидразин хидрохлорид, 5.4 г / 0.03 мола/ 2-метил-1-инданон, 100 мл етанол /99.5%/ и 2.5 мл концентрирана солна киселина се нагрява при температура на обратния хладник 2 ч. Получената смес се филтрира, филтратът се изпарява и остатъкът се разпределя между етера и водата. Органичната фаза се промива с воден разтвор на натриев карбонат, суши си /магнезиев сулфат/, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се подлага на флаш хроматография (под високо налягане) върху 60 А силициев диоксид. След елюиране на неполярните онечиствания с дихлорметан/изооктан /1/1/, смес от метанол/ етилацетат/хексан /1:4:5/ елюира 5 г суров 9о, 10-дихидро-6,8,9о,триметилиндено11,2о1индол. Това вещество се разтваря в 100 мл сух тетрахидрофуран без допълнително пречистване. Прибавят се 50 мл 1.6 М метиллитий в етер, в атмосфера от аргон и при температура от -65°С до -55°С. Получената смес се поддържа при -78°С в продължение на 1 ч и след това се излива в студен воден разтвор на амониев хлорид. Сместа се екстрахира с етер и събраните органични фази се изпаряват, получават се 5 г зелено масло. Хроматографиране върху 60 А силициев диоксид с използване на 7.5% етилацетат в изооктан дава 1 г от желаното съединение. Ή ЯМР /CDC1₃/ δ : 1.37 /3H,S/, 1.48 /3H,S/, 2.07 /3H,S/, 2.20 /3H,S/, 3.0 -3.35 /2Н, ABсистема, J 15 Hz /, 3.9 /lH,bs/, 6.60 /1H,S/, 6.88 /1H,S/, 7.08-7.28 /4Н,ш/.

Пример 16. Цис-5,5а,6,10в-тетрахидрометилиндено12,1-в1индол

Смес от 0.6 г /0.00289 мола/ 5,5а,6,10втетрахидроиндено-12,1-о1индол, 0.9 г /0.00723 мола/ калиев карбонат и 1.3 г /0.00723 мола/ метилйодид в 10 мл ацетонитрил се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Получената смес се филтрира и изпарява. Остатъкът се разтваря в етер и се промива двукратно с вода. След сушене / натриев сулфат/ и изпаряване се получават 0.25 г /39% / от желаното съединение. Ή ЯМР /CDCL,/ δ : 2.78 /3H,S/, 3.2 /2H,d/, 4.3 / 1Н,ш/, 4.66 /1 H,d/, 6.37 /1 H,d/, 6.68 /1Н,1/, 7.06 /lH,t/, 7.13-7.18 /2Н,ш/, 7.22-7.26 / 1Н,ш/, 7.3-7.37 /2Н,ш/.

Пример 17. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-метокси-6-метилиндено11,2-в1индол

Към разтвор от 5.0 г /0.20 мола/ 5,10дихидро-8-метокси-6-метилиндено11,2-в1индол в 50 мл тетрахидрофуран се прибавя 8.1 г / 0.080 мола/ морфолинборан и на капки 6.3 мл концентрирана солна киселина. Първоначално екзотермичната реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 ч. След това се прибавя допълнително 6.3 мл концентрирана солна киселина и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Прибавя се 25 мл вода и сместа се изпарява. Остатъкът се суспендира в 200 мл вода и 5 мл концентрирана солна киселина и сместа се нагрява на водна баня, докато поголяма част от твърдото вещество се разтвори. Разтворът се филтрира на горещо, филтратът се охлажда и алкализира чрез добавяне на разтвор на 10 М натриева основа. След филтриране и промиване с вода се получават 1.93 г, /38.4% от желаното съединение. *Н ЯМР /CDC1₃/ <5 : 2.08 /3H,S/, 3.15-3.25 / lH,dd/, 3.42-3.55 /1Н, dd/, 3.7 /3H,S/, 4.1-

4.22 /lH,t/, 5.22-5.28 /lH,d/, 6.42-6.46 / lH,d/, 6.6-6.65 /lH,d/, 7.14-7.25 /3H,m/7.3-

7.4 /1Н,ш/.

Пример 18. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-метокси-7,9-диметилиндено11,2-в1индол

Към разтвор на 0.8 г /0.3 ммола/ 5,10дихидро-8-метокси-7,9-диметилиндено11,2в1индол и 1.21 г морфолинборан в 4 мл диоксан се прибавя на капки 1 мл концентрирана солна киселина. Сместа се нагрява с обратен хладник 30 мин, охлажда се, след което се прибавят 3 мл 6 М солна киселина. Получената смес се нагрява с обратен хладник още 15 мин. След охлаждане разтворът се алкилизира с воден разтвор на натриева основа и се екстрахира трикратно с етер. Следва сушене /магнезиев сулфат/ и изпаряване и се получава суров продукт, който кристализира при разтваряне в етилацетат и добавяне на петролев етер при -20°С. След филтриране се получават 0.73 г, /92%/ от желаното съединение. Ή ЯМР / CDC1₃/ <5 : 2.8 /3H,S/, 3.15-3.25 /lH,dd/, 3.24-3.55 /1 H,dd/, 3.7 /3H,S/, 4.1-4.22 /1Н,1/ , 5.22-5.28 /lH,d/, 6.42-6.46 /lH,d/, 6.6-6.65 /lH,d/, 7.14.7.25 /3H,m/, 7.3-7.4 /1Н,ш/.

Пример 19. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

6-изо-пропилиндено11,2-в1индол

Към разтвор на 4.95 г /0.020 мола/ 5,10 дихидро- 6-изо-пропилиндено11,2-в1индол и 8.08 г /0.080 мола/ морфолинборан в 25 мл диоксан се прибавя на капки Ί мл концентрирана солна киселина. Сместа се нагрява с обратен хладник 30 мин, охлажда се до стайна температура, след което се прибавят 20 мл 6М солна киселина. Сместа се нагрява с обратен хладник още 15 мин, охлажда се и се алкилизира чрез добавяне на воден разтвор на натриева основа, след което се екстрахира трикратно с етер. Следва сушене /магнезиев сулфат/ и изпаряване, при което се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и при използване на метиленхлорид/петролев етер /20:80/ като елюент. Така се получават 3.53 г /71 %/ от желаното съединение. Ή ЯМР / CDC1₃/ ό : 1.19 /3H,d/, 1.29 /3H,d/, 2.84 / lh,dg/, 3.26 /lH,dd/, 3.56 /lH,dd/, 4.24 / lH,td/, 5.31 /lH,d/, 6.79 /lH,dd/, 6.97 /lH,d/ , 7.05-7.09 /1Н,ш/, 7.28-7.21 /ЗН,т/, 7.36-

7.40 /1Н,т/.

Пример 20. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро4в-метилиндено11,2-в1индол

Изсушена при нагряване с пламък колба се зарежда в инертна атмосфера с 4в,5,9в,10тетрахидроиндено11,2-в1индол /1.04 г, 5.02 ммола и с прясно дестилиран тетрахидрофуран /30 см³/ . Разтворът се охлажда до -78®С и се прибавя на капки разтвор на норм.-бутиллитий /3.45 см³ от 1.6 М разтвор в хексани, 1.1 еквивалента/. Полученият бледожълт разтвор се оставя да се затопли до стайна температура, след което през него се пропуска да барботира сух въглероден диоксид до обезцветяване на разтвора. Разтворителят и излишният въглероден диоксид внимателно се отделят при понижено налягане на вакуумпомпа и отново се използва атмосфера от сух азот. Полученото безцветно твърдо вещество се разтваря повторно в сух тетрахидрофуран /30 см³/, охлажда се до -78°С и се прибавя 1.1 еквивалентна норм.-бутиллитий. Реакционната смес се разбърква при -78®С в продължение на час и половина, след което се охлажда с йодметан /0.35 см³, 1.2 екв./. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което разтворителите се отделят както по-горе, и се прибавя 2М-рен разтвор на солна киселина /20 см³/. След като приключи отделянето на газ /приблизително след 20 мин/, разтворът се неутрализира с твърд натриев карбонат. Органичната част се екстрахира с етилацетат, екстрактът се промива с луга и се суши /натриев сулфат/. След отделяне на разтворителя, продуктът се пречиства чрез флаш хроматография IRf е 0.4 /10% етилацетат/бензин 60-80®С/1, елюиране с 5% етилацетат/бенизн /60-80®С/ и се получава безцветно масло, което се втвърдява при -20°С, давайки розово твърдо вещество. Добив: 0.76 г, /69%/, Т.т. 52®С. Ή ЯМР / CDC1₃/ <5 : 7.3-7.1 /5Н,т/, 6.96 /lH,ddd/, 6.53 /1Н, d,J=7.7 Hz/, 4.2 /1Н, Ьг/, 3.37 /1Н, dm, J=8.2 Hz/, 3.48 /lH,dd, J=16.3, 7.2 Hz/,

3.14 /1Н, dd, J=16.3, 2.0 Hz/, 1.61 /3H,S/.

Пример 21. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро4в-метил-8-изо-пропилиндено11,2-в1индол

Изсушена чрез нагряване с пламък колба се зарежда в инертна атмосфера с 4в,5,9в,10тетрахидро-8-изо-пропилиндено11,2-в1индол /

1.49 г, 5.98 ммола/ и сух тетрахидрфуран /20 см.³/. Разтворът се охлажда до -78®С и към него се прибавя на капки разтвор на норм.бутиллитий в хексани /4.0 см³ от 1.6 М разтвор/. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и през нея се пропуска да барботира сух въглероден диоксид до изчезване на оцветяването на аниона. Разтворителят и излишъкът от въглеродния диоксид внимателно се отделят с вакуумпомпа, полученото твърдо вещество се разтваря отново в сух тетрахидрофуран / 20 см³/ и се охлажда до -78®С. Добавя се още един еквивалент норм.бутиллитий и реакционната смес се разбърква 30 мин при -20°С. При - 78®С се прибавя йодметан /0.4 см³, 1 екв./ и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се разбърква 3 ч. Разтворителите се отделят на водна помпа и се прибавя 2N разтвор на солна киселина /20 см³/. След 20 мин разтворът се алкилизира с твърд натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се промива с луга, суши се /натриев сулфат/ и се концентрира във вакуум. Продуктът се пречиства чрез хроматография, получава се нестабилно бледожълто масло. Добив: 1.01 г, 64%. *Н ЯМР /CDC1₃/ д : 7.30-7.15 /4Н,т/, 7.00 /1H,S/, 6.85 /1 H,d, J=7.9 Hz/, 4.0 /1Н, Ьг/, 3.73 /1 Η, d,J=8.1 Hz/, 3.49 /lH,dd, J=16.1 8.2Hz/, 3.16/ 1H, d,J=16.1Hz/ 2.79 /1Н, септет, J=6.8Hz/, 1.61 /3H,S/, 1.19 /6Н, d, J=6.8Hz/.

Пример 22. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро2-хидрокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол

При безводни условия 4в,5,9в,10тетрахидро-2-метокси-1,3-диметилиндено11,2в1индол /76 мг, 0.29 ммола/ се разтваря в сух 5 дихлорметан /1 см³/, в който предварително е добавено малко количество етанол. Разтворът се охлажда до -78°С и се прибавя разтвор на борен трибормид в дихлорметан /0.5 см³ от 1 М разтвор/. Реакционната смес бавно се 10 затопля до стайна температура, като реакцията протича при 0°С, държи се 30 мин при 10°С и внимателно се добавя вода /1 см³/. Следва 15 мин разбъркване. По-голямата част от твърдото вещество се разпределя чрез екстрахиране 15 между дихлорметан и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Дихлорметановият слой се суши /натриев сулфат/ и се филтрира през слой от силициев диоксид, получава се безцветно твърдо вещество. Добив: 73 мг, 100%. 20 Т.т. 178-180°С /с разлагане/.¹ ЯМР /CDC1₃/ δ 7.16/ 1Н, d, J=7.3Hz/, 6.99 /lH,ddm/, 6.94 / 1H,S/, 6.73 /lH.ddm, J=7.3, 1.1Hz/, 6.60 /lH,d, J=7.7 Hz/, 5.20 /lH,d,J=8.4Hz/, 4.4 /2H,br/,

4.15 /lH,ddm/, 3.38 /lH,dd, J=16.1, 8.3Hz/, 25 3.09 /lH,dd, J=16.2Hz/, 2.21/3H,S/, 2.12 / 3H,S/.

Пример 23. Цис-5-ацетил-4в,5,9в,10тетрахидро-2-метокси-1,3-диметилиндено11,2в1индол 30

4в,5,9в,10-тетрахидро-2-метокси-1,3диметилиндено11,2-в1индол /140 мг, 0.53 ммола/ се разбърква 5 мин в оцетен анхидрид /2 см³/. Добавя се 5 см³ вода и разбъркването продължава още 30 мин. Разтворът се 35 неутрилизира с твърд натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан. Органичната част се суши /магнезиев сулфат/, концентрира се и излишният дихлорметан се подлага на ацеотропна дестилация, като се използва бензин 40 /60-80°С/ и ротационен изпарител, при което се получава безцветно твърдо вешество. Добив: 170 мг, 100%. Т.т. 201°С.‘Н ЯМР /CDC1₃/ δ I смес от Е/Z изомери/ 8.10 /*/₂Н, d, J=7.9Hz/, 8/4-7.0/4 1/2 Н,ш/, 6.24 и 5.75/1Н, d, J=8.2 45 и 7.7Hz/, 4.23 и 4.13 /1Н, ddd, J=7.5 и 8.3Hz/ , 3.64 /3H,S/, 3.4 /1Н,ш/, 3.13 /1Н, 2х dd, J=15.5Hz/ 2.59 и 2.50 /3H,S/, 2.53 и 2.22 / 3H,S/, 2.16 и 2.14 /3H,S/.

Пример 24. Цис-5-ацетил-4в,5,9в,10тетрахидро-2-хидрокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол

При безводни условия разтвор на 5ацетил-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-метокси-3,3диметилиндено11,2-в1индол /109 мг, 0.35 ммола/ в дихлорметан /1 см³/ се охлажда до -78°С и се прибавя разтвор на борен трибромид в дихлорметан /0.7 см³ от 1М разтвор/. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 90 мин, след което внимателно се добавя вода /5 см³/ . След още 10 мин разбъркване сместа се разрежда и се екстрахира с дихлорметан. Събраните дихлорметанови екстракти се сушат /натриев сулфат/, филтрират се през слой от силициев диоксид и по-нататък се елюират с 30% етилацетат/бензин/60-80°С. След отделяне на разтворителя се получава безцветно твърдо вещество. Добив: 96 мг, 94%. Т.т. 205°С /с разлагане/. Ή ЯМР /CDC1₃/ <3 : Смес от Е/Z изомери/ 8.06/1/2 Н, d, J=7.1 Hz/, 8.05-7.00 /4 Н,ш/, 4.23 и 5.75 /1Н, d, J= 8.1 и 7.5Hz/, 4.6 /1Н,Ьг/, 4.22-4.08 /1Н, 2xddd/, 3.45-3.26 /1Н,ш/, 3.25-3.05 /1Н, 2xdd/, 2.63 и 2.52 /3H.S/, 2.20 и 2.17 /3H.S/ , 2.13 и 2.11 /3H.S/.

Пример 25. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро2-метокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-2-метокси-1,3-диметил-8изопропилиндено11,2-в1индол /1.68 г, 5.5 ммола/ се разтваря в трифлуороцетна киселина /10 см³/ и се разбърква интензивно. Прибавя се триетилсилан /1 см³, 1.1 еквивалента/ и разбъркването продължава още 4 ч. Реакционната смес се излива във вода, разбърква се 15 мин и се неутрализира с 2М натриева основа. Органичната част се екстрахира с етилацетат, промива се с вода и се суши /натриев сулфат/. След отделяне на разтворителя, твърдото вещество се прекристализира от /60-80°С/ петролев етер, като се получават бели иглести кристали. Добив: 1.18 г, 70%. Т.т. 106° Ή ЯМР /CDC1₃/ ό : 7.05 /1 H,S/, 6.97 /1 H,S/, 6.88 /1Н, dd, J = 8.6Hz/, 6.55 /1Н, d, J= 8.1Hz/, 5.19 /lH,d, J=8.4Hz/, 4.18 /lH,ddd/, 3.8 /1Н,Ьг/, 3.64 / 3H,S/, 3.36 /lH,dd, J=16.5, 8.3Hz/, 3=07 / lH,d/br/ J= 16.5Hz/, 2.81 /1Н, септет, J = 7.OHz/, 2.25 /3H,S/, 2.15 /3H,S/, 1.20 /6н, d,J = 7.ОН/.

Пример 26. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро2-хидрокси-1 ,3-диметил-8изопропилиндено11,2-в1индол

Разтвор на 4в,5,в,9в, 10-тетрахидро-2метокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено11,2- 5 в1индол /97 мг, 0.32 ммола/ в дихлорметан / 1 см³/, към който са добавени предварително малко етанолови пари, се охлажда до - 78°С. Прибавя се борен трибромид /0.4 см³ от 1М разтвор в дихлорметан/ и реакционната смес 10 се затопля до стайна температура. Прибавя се внимателно 1 см³ вода и сместа се разпределя между дихлорметана и разтвора на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши / натриев сулфат/ и филтрира през слой от 15 силициев диоксид, елюира се с дихлорметан. След отстраняване на разтворителя се получава бяло твърдо вещество. Добив: 88 мг, 94%, Т.т. 165°С /с разлагане/. Ή ЯМР /CDC1₃/ δ : 7.04 /1 H,S/, 6.95 /1 H,S/, 6.87 /1Н, dd/, 6.56 20 /1Н, d, J = 8.1Hz/, 5.20 /1Н, d, J = 8.6Hz/,

4.16 /1Н, ddm/, 4.6-4.0 /2Н,Ьг/, 3.36 /lH,dd/ , 3.06 /lH,dd/. 2.81 /1Н, септет, J = 7.0Hz/,

2,20 /3H,S/, 2.12 /3H,S/,1.19 /6H,d,J=7.9H/.

Пример 27. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро- 25

2,8-диметокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидро-2,8-диметокси-1,3диметилинденоП ,2-в1индол /1.04 г, 3.55 ммола/ се разтваря в трифлуороцетна киселина /5 см³/ и триетилсилан /0.6 см³/ се прибавя 30 при енергично разбъркване. Разбъркването продължава още 4 ч, като реакцията не протича докрай поради появата на следи от онечиствания. Разтворът се излива във вода, разбърква се и се неутрализира до pH 7.0 с 35 твърд натриев бикарбонат. Органичната част се екстрахира с дихлорметан, промива се с разтвор на натриев бикарбонат и се филтрира през фазово-делителна филтърна хартия. Продуктът и изходното вещество се разделят 40 чрез колонна хроматография, като се прилага елюиране с 20% етилацетат/бензин /60-80°С/ и се получава изходният индол /0.06 г, 6 % / и безцветно твърдо вещество. Добив: 0.57 г 58%.

Т.т. 149-150°С /от смес етилацетат/бензин/. 45 Ή ЯМР /CDC1₃/ δ : 6.99 /1H,S/, 6.79 /1Н,т/ , 6.57 /2Н,т/, 5.18 /1 H,d,J = 8.5Hz/, 4.18 / 1Н, dd/,br//, 3.74 /3H,S/, 3.65 /3H,S/, 3.35 /1Н, dd, ³J= 8.4Hz/, 3.06 /lH,d/d//, 2.25 / 3H,S/, 2.15 /3H,S/. 50

Пример 28. Цис-5-ацетил-4в,5,9в,10тетрахидро-4в,9в-диметилиндено11,2-в1индол

4в,5,9 в,10-тетрахидро-4в,9вдиметилиндено11,2-в1индол /0.2 г, 0.85 ммола/ се разтваря в оцетен анхидрид /1 см³/ и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 16 ч. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се разбърква още половин час. Сместа се екстрахира с етер /3x15 см³/ и събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват, като се получава желаното съединение под формата на масло. Последното се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елюиране с 5 до 7% етилацетат/ бензин /60-80°С/, за да се получи безцветно твърдо вещество. Добив: 0.15 г, 64%. Т.т. 81 °C. >Н ЯМР /CDC1₃/ δ : 7.82 /1 H,S/, 6.99-7.29 / 7Н,ш/, 3.26 /1 H,d,J=15.9Hz/, 2.97 / lH,d,J=15.9Hz/, 2.42 /3H,S/, 1.77 /3H,S/, 1.25 /3H,S/.

Пример 29. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро4в,8,9в-триметилиндено11,2-в1индол

В изсушена чрез нагряване с пламък колба към разтвор на 9в, 10-дихидро-8,9вдиметилиндено11,2-в1индол /5.05 г, 0.022 мола/ в сух тетрахидрофуран /100 см³/ при 78°С в азотна атмосфера се прибавя на капки метиллитий /1.4М разтвор в диетилетер, 23.2 см³, 0.032 мола/. Сместа се разбърква при 78°С в продължение на 2 часа и след това при -15°С още един час. Прибавя се наситен разтвор на амониев хлорид /3 см.³/ и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се разпределя в етера и наситения разтвор на амониевия хлорид и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с диетилетер /2 х 25 см³/ и събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват, като се получава желаното съединение под формата на мръснобяло твърдо вещество. То се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елюент - 3-10% етилацетат/ бензин /60-80°С/, при което се получава безцветно твърдо вещество. Добив: 2.73 г, 51 %. Т.т. 208-212°С. Ή ЯМР /CDCL,/ ό : 7.1-7.3 / 4Н,ш/, 6.94 /1Н,т/, 6.77 /lH,d,J=7.8H/, 6.46 /lH,d, J=7.8H/,3.35 /lH,d,J=15.9H/, 3.06 / lH,d,J=15.9H/, 2.22/3H,S/, 1.46/ 3H,S/, 1.34 /3H,S/.

Пример 30. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро4в,9в-диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол

В изсушена чрез нагряване с пламък колба се прибавя към разтвор на метиллитий / 1.4М в етер, 14.5 см³, 12.4 ммола/ в сух тетрахидрофуран /20 см³/ разтвор на 9в,10дихидро-9в-метил-8-изопропилиндено11,2в1индол /1.62 г, 6.20 ммола/ в сух тетрахидрофуран /30 см³/. Прибавянето се извършва на капки в продължение на 1 ч при температура -78°С и в атмосфера от азот. След това сместа се разбърква още 30 мин при температура -78°С. Наситен разтвор на амониев хлорид /2 см³/ се прибавя и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се разделя с диетилетер / 50 см³/ и наситен разтвор на амониев хлорид /25 см³/, като слоевете се отделят. Водната фаза се екстрахира с диетилетер /2 х 10 см³/ и събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват. Така полученият суров продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елюиране с 3-10% етилацетат/ бензин/60-80°С/, като се получава бледожълта смола. Добив: 0.77 г,45%. Ή ЯМР /CDCl₃/d :

7.1-7.3 /4Н,ш/, 6.98 /1 H,d J= 1.8Hz/, 6.82 / 1Н, dd,J=1.8Hz/ и 7.9Hz/, 6.47 /lH,d, J=7.9Hz/ , 3.36 /lH,d,J= 15.9 Hz/, 3.06 /lH,d, J=15.9Hz/ , 2.78 /1Н, септет, J=6.8Hz/, 1.45 /3H,S/, 1.34 /3H,S/, 1.18 /6H,dd, J=1.3Hz и 6.9Hz/.

Пример 31. цис-5-ацетил-4в,5,9в,10тетрахидро-4в,8,9в,-триметилиндено11,2в1индол

4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,8,9втриметилинденоП ,2-в1индол /0.25 г, 1.00 ммола/ се разтваря в оцетен анхидрид /1 см³/ и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 16 ч. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат /25 см³/ и се разбърква в продължение на половин ч. Сместа се екстрахира с диетилетер /3 х 10 см³/ и събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват. Суровият материал се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елюиране с 4% етилацетат/бензин /60-80°С/, като се получава бледожълта смола. Добив: 0.15 г, 53%. *Н ЯМР /CDC1₃/ δ : 7.84 /1H,S/, 6.90-7.23 /6Н,т/, 3.26 /lH,d, = 15.9Hz/, 2.96 /lH,d,J = 15.9Hz/, 2.40 /3H,S/, 2.31 /3H,S/,

1.77 /3H,S/, 1.32 /3H,S/.

Пример 32. Цис-5-ацетил-4в,5,9в,10тетрахидро-4в,9в-диметил-8-изопропилиндено11,2-в1индол

4в,5,9в, 10-тетрахидро-4в,9в-диметил-8изо-пропилиндено11,2-о-индол1 /0.24 г, 0.87 ммола/ се разтваря в оцетен анхидрид /1 см³/ и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 16 ч. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат /25 см³/ и се разбърква в продължение на 30 мин. Сместа се екстрахира с етер /3 х 25 см³/, събраните органични екстракти се промиват с луга, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елюиране с 4% етилацетат/бензин/60-80°С/, като се получава бледожълта смола. Добив: 0.25 г, 89%. Ή ЯМР /CDC1₃/ д : 7.84 /1 H,S/, 6.90-

7.24 /6h,m/, 3.27 /lH,d,J=15.9Hz/, 2.97 /lH,d, = 15.9Hz/, 2.88 /1Н,септет, J=6.8 Hz/, 2.40 / 3H,S/, 1.77 /3H,S/, 1.33 /3H,S/, 1.23 /6H,dd, J=0.73 Hz и 6.8Hz/.

Пример 33. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро5-етилиндено11,2-в1индол

5,10-дихидроиндено11,2-о1индол /60.0 г, 0.29 М/ се разбърква енергично в ледена оцетна киселина /1000 см³/ и към него се прибавя натриев цианоборхидрид /79 г, 1.25 М/ на порции в продължение на 40 мин. След 3 ч разбъркване реакционната смес се излива в лед/вода /2000 см³/, желеобразното вещество, което се образува, се отделя и се разбърква със смес от етилацетат /75 см³/ и вода /100 см³/. Установява се, че останалото безцветно твърдо вещество е нереагирал изходен продукт /19.0 г/. Първоначалният филтрат се екстрахира с етилацетат /2 х 75 см³/ и събраните органични фази се сушат и изпаряват. Остатъкът частично се разтваря в смес от петролев етер /60-80°С, 20 см³/ и етилацетат /40 см³/. Останалото твърдо вещество се отделя и анализът показва, че е онечистен изходен продукт /2.5 г/. Филтратът се екстрахира с 2М солна киселина /8 х 25 см³/ и събраните киселинни екстракти се промиват с етилацетат /2 х 15 см³/ преди да се алкализират с 0.89 амоняк. Отделеното масло се екстрахира с етилацетат /6 х 25 см³/ и събраните органични слоеве се сушат и изпаряват, като дават желаното съединение под формата на безцветно масло. Добив: 34 г, 75%. Ή ЯМР /CDCL,/ ό : 1.20 /3H,t, J=7.0Hz/ , 3.05 /1Н, dd, J= 16.5 и 5.0Hz/, 3.38 /2H,q/ J=7.0Hz/, 3.40 /lH,dd, J=16.5 и 9.0Hz/, 4,12 /1Н, ddd, J=9.0, 5.0 и 5.OHz/, 5.11 /lH,d J=9.0Hz/, 6.33 /1Н, d,J=7.0Hz/, 6.57 /lH,dt/ J=7.5 и 1.0Hz/, 7.02 /1Н, t,J=8.0Hz/, 7.08 / 1H, d,J=8.0H/, 7.14-7.20 /ЗН,ш/, 7.34-7.40 / lH,m/.

Пример 34. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро2-/М,М-диетиламино/-индено-11,2-в1индол

5,10-дихидро-2-/М,М-диетиламино/индено11,2-в1индол /180 мг, 0.65 мМ/ се разтваря в трифлуороцетна киселина /3 см³/, съдържаща триетилсилан /0.5 см³/, и разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 3 ч. След това разтворът се обработва с вода /15 см³/ и 0.89 амоняк /5 см³/ и се разбърква още 0.5 ч. Сместа се екстрахира с дихлорметан /3x5 см³/ и събраните екстракти се филтруват през фазоворазделяща филтърна хартия, като дават бледожълто масло /280 мг/. Маслото се подлага на колонна хроматография /силикагел/; елюент 7.5% етилацетат в петролев етер /6080°С/. Получава се желаното съединение под формата на безцветни иглести кристали. Добив: 65 мг, 35%. Т.т. 116-118°С. Този продукт се прекристализира от диетилетер/ /60-80°С/ петролев етер, като се получават дълги иглести кристали. Т.т. 118°С. *Н ЯМР /CDC1₃/ ό : 1.08 /6Н, t,J=7.0Hz/, 3.10 /1Н, dd, J=16.0 и 2.0Hz/ 3.25 /4Н, q, J= 7.0Hz/, 3.42 /1Н, dd, J= 16.0 и 8.5Hz/, 3.55 /lH,br,S/, 4.10 /1Н, ddd, J = 8.5 и 2.OHz/, 5.13 /1Н, d, J= 8.5Hz/ , 6.46 /1Н, d, J= 2.0Hz/, 6.50-6.60 /2Н,ш/,

6.70 /1Н, ddd, J= 7.0, 7.0 и 1.0Hz/, 6.95 /1Н, ddd, J= 7.0, 7.0 и l.OHz/, 7.06-7.13 /2Н,ш/.

Пример 35. Цис-/Е/- и /Z/-4b,5,9b,10тетрахидро-5-ацетил-8-/Ь1,М-диетиламино/индено11,2-в1индол /Е/- и /г/-4в,5,9в,10-тетрахидро-5ацетил-8-аминоиндено11,2-в1индол /1.0 г/, натриев карбонат /1 г/ и етилйодид /2.0 см³/ се нагряват заедно с обратен хладник в смес от тетрахидрофуран /80 см³/ и вода /15 см³/ при разбъркване в продължение на 24 часа. Добавя се допълнително етилйодид /0.5 см³/ и нагряването продължава още 3 ч. Разтворителите се изпаряват и към остатъка се прибавя дихлорметан. Твърдите вещества се отделят чрез филтруване и се промиват напълно с диетилетер. Филтратът и промивните разтвори се събират и се довеждат до обем 15 см³. След охлаждане желаните съединения се отделят като бледожълти призматични кристали. Добив: 0.75 г, 62%. Т.т. 176-178°С. ‘Н ЯМР /CDC1₃/ 1.10 /6Н, t, J=7.0Hz/, 1.13 / 6Н, t, J=7.0Hz/, 2.43 /3H,S/, 2.54 /3H,S/, 3.21 /1Н, d,J= 16.OHz/, 3.29 /10H,m/, 4.06 /lH,dd, J=J=8.0Hz/,4.16 /1Н, dd, J=J=7.5HZ/, 5.56 / 1H, d, J= 2Hz/, 5.72 /1Н, d, J=7.5Hz/ 6.27 / 1H, d, J= 8Hz/, 6.47 /2Н, ddd, J= 7.5, 2Hz/, 6.63 /1Н, d, J=2Hz 6.90 /1Н, d, J=9.0Hz/, 7.15-

7.23 /6Н,ш/, 7.41 /1Н,ш/, 7.60 /1Н,ш/, 7.89 /1Н, d, J=9H/.

Пример 36. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро5-етил-8-/1Ч,1Ч-диетиламино/-индено-11,2в1индол цис-Е/- и /г/-4в,5,9в,10-тетрахидро-5ацетил-8-/М,М-диетиламино/-индено11,2в1индоли /0.32 г, 1мМ/ в сух тетрахидрофуран /60 см³/ се обработват с литиево-алуминиев хидрид /0.38 г, 10 мМ/ на порции в продължение на 30 мин. Реакционната смес се нагрява с обратен хладник 3 ч, след което излишният реагент се неутрализира чрез добавяне на 30% амониев тартарат. Органичният разтворител се отдекантира и остатъкът се екстрахира с тетрахидрофуран / 3 х 10 см³/. Разтворителят и екстрактите се събират, сушат се и се изпаряват до получаване на масло, което се абсорбира върху силициев диоксид /1 г/ и се подава в горната част на колоната от силициев диоксид /5 г/ преди елюирането с 10% етилацетат в петролев етер /60-80°С/. Цветът на колоната става тъмносин, но желаното съединение се получава като безцветно масло. Добив№ 0.2 г, 65%. Съединението е нестабилно на въздух и става синьо и след това тъмночервено. Ή ЯМР / CDC1₃/ <5 : 1.09 /6Н, t,J= 7.0Hz/, 1.27 /ЗН, t,J=7.0Hz/, 1.27 /ЗН, t, J=7.0H/, 3.1-3.3 /5Н,ш/ , 3.3-3.5 /ЗН,ш/, 4.18 /lH,br/S/, 5.07 /1Н, br.S/, 6.40 /1Н, d, J=7.0Hz/, 6.57 / lH,d,J=7.OHz/, 6.74 /1H,S/, 7.22 /3H,S/, 7.43 /1Н,т/.

Пример 37. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-трет.-бутилиндено11,2-в1индол

Разтвор на 5,10-дихидро-8-трет.бутилиндено11,2-в1индол /0.57 грама, 2,2 мМ/ в трифлуороцетна киселина /5 см³/ се разбърква бързо и се прибавя на една порция триетилсилан /0.7 см³, 2 екв./. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ, излива се във вода /10 см³/ и се неутрализира чрез добавяне на натриева основа. Продуктът се екстрахира с диетилетер /2x5 см³/, събраните екстракти се промиват с вода, сушат 5 се /натриев сулфат/ и се изпаряват, като се получава розово твърдо вещество. То се промива със студен петролев етер /60-80°С/ и след това кристализира от бензин, като дава безцветно твърдо вещество. Добив: 0.47 г, 81 %. 10 Т.т. 103-105°С. Ή ЯМР /CDC1/ ό : 7.4-6.9 / 6Н,ш/, 6.58 /1 H,d,J=8Hz/, 5.25 /1Н, d,J=8.5Hz/, 4.15 /2Н,Ьг.ш/, 3.5 /1 H,dd, J=16.0 и 9Hz/, 3.2 /1Н, d,J=16Hz/, 1.2 /9H,S/.

Пример 38. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро- 15 5-метил-8-трет.-бутилиндено11,2-в1индол

Изсушена чрез нагряване с пламък колба се зарежда с 4в,5,9в,10-тетрахидро-8-трет.бутилиндено11,2-в1индол /309 мг, 1.17 мМ/ и тетрахидрофуран /2,5 см³/. Разтворът се 20 охлажда до -78°С и към него се прибавя на капки разтвор на норм.-бутиллитий /0.75 см³/ от 1.6 М разтвор в хексан, 1,1 екв./. Реакционната смес се разбърква при -78°С един час и се прибавя йодметан /0.1 см³, 1.3 екв./. 25 След това реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура, добавя се наситен разтвор на амониев хлорид и органичната част се екстрахира с диетилетер. Органичната фаза се промива с луга и се суши 30 /магнезиев сулфат/. След изпаряване на разтворителя се получава светлокафяво масло, което се втвърдява след охлаждане, като дава бежово твърдо вещество. Добив: 311 мг, 96%. Т.т. 74°С. *Н ЯМР /CDC1₃/ δ : 7.5-7.0 /6Н,ш/ 35 , 6.32 /1Н, d,J=8.3Hz/, 4.91 /1Н, d, J=8.8Hz/,

4.16 /1Н, ddd, J= 9.0, 8.8 и 5.3Hz/, 3.44 /1Н, dd, J= 16.3 и 9.1Hz/, 3.10 /1Н, dd, J= 16.3 и 5.3Hz/, 2.95 /3H,S/, 1.29 /9H,S/.

Пример 39. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро- 40 4в-метил-8-трет.-бутилиндено11,2-в1индол

Изсушена чрез нагряване с пламък колба се продухва с азот и се зарежда с 4в,5,9в,10тетрахидро-8-трет.-бутилиндено11,2-в1индол / 240 мг, 0.91 мМ/ и прясно дестилиран 45 тетрахидрофуран /3 см³/. Така полученият разтвор се охлажда до -78°С и към него се прибавя на капки норм.-бутиллитий /0.60 см³от 1.6 М разтвор в хексан, 1.1 екв./ .Бледожълтият разтвор се оставя да се затопли 50 до стайна температура и през него се пропуска да барботира сух въглероден диоксид /газ/ до почти пълно обезцветяване. Разтворителят внимателно се отделя при понижено налягане и се въвежда сух азот. Безцветният остатък се разтваря повторно в сух тетрахидрофуран /3 см³/ и разтворът се охлажда до -78®С. Добавя се 1.1 еквивалента норм.-бутиллитий. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 ч и след това се обработва с йодметан /0.06 см³/, 1.1 еквивалента/. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разтворителите се отделят и се прибавя 2М разтвор на солна киселина / 20 см³/. Когато се прекрати отделянето на газ /приблизително 20 мин/, разтворът се неутрализира с твърд натриев карбонат. Органичната част се екстрахира с дихлорметан /3x5 см³/ и събраните екстракти се промиват с луга и се сушат /натриев сулфат/. След отделяне на разтворителя останалият твърд продукт се пречиства чрез флаш хроматография IR = 0.4 /10% етилацетат/ бензин /60-80°С/1, елюиране с 10% етилацетат/бензин /60-80°С/. Получава се бледожълто масло, което се втвърдява при 20°С под формата на восъчно твърдо вещество. Добив: 0.86 мг, 34%. Т.т. 82-84°С. Ή ЯМР / CDC1₃/ <5 : 7.4-7.0 /6Н,ш/, 6.49 /1Н, d, J= 9.0Hz/, 4.15 /lH,br.m/,3.51 /lH,dd, J=16.0 и 9.0 Hz/, 3.17 /1Н, dd, J=16.0 и 5Hz/, 1.61 / 3H,S/, 1.27 /9H,S/.

Пример 40. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро8-флуориндено11,2-в1индол

Разтвор на 5,10-дихидро-8-флуориндено11,2-в1индол /0.8 г, 3.6 мМ/ в трифлуроцетна киселина /5 см³/ се разбърква бързо и се прибавя наведнъж триетилсилан / 0.86 см³, 1.5 екв./.Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 ч и излишъкът от трифлуороцетна киселина се отделя под вакуум. Към твърдото вещество се прибавя вода /10 см³/ и суспензията се неутрализира чрез добавяне на натриева основа. Продуктът се екстрахира с диетилетер, промива се с вода, суши се и се изпарява, като се получава мръснобяло твърдо вещество. То кристализира от смес от етилацетат и петролев етер /6080°С/, като дава безцветно твърдо вещество. Добив: 0.53 г, 81%. Т.т. 92-94°С. *Н ЯМР / CDC1₃/ δ : 7.34 /1Н,ш/, 7.8-7.2 /ЗН,ш/, 6.87 /1Н,ш/, 6.69 /1Н,ш/, 6.52 /1Н, dd, J=8.4 и 4.4Hz/, 5.27 /lH,d, J=8.8Hz/, 4.16 /1Н, ddm,J=8.8 и 8.3Hz/, 3.18 /1Н, dd,J=16.5 и

2.0Hz/.

Пример 41. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

3,7-динитроиндено11,2-в1индол

Разтвор на цис-4в,5,9в,10-тетрахидроиндено11,2-в1индол /1.0 г, 4.8 мМ/ в концентрирана сярна киселина /20 см³/ се разбърква енергично в продължение на 45 мин, след което се охлажда до 0°С и се обработва с калиев нитрат /0.7 г, 6.9 мМ/ на малки порции в продължение на 15 мин. Получава се черешовочервен разтвор, който се разбърква при 0°С още 15 мин и след това се излива върху лед. Жълтото твърдо вещество, което се получава, се събира чрез филтриране и промиване първоначално с вода, а след това с горещ разтвор 25% етанол/вода /30 см³/. Филтратът от последното промиване се оставя да се охлади до отделяне на желаното съединение под формата на тъмножълти пластини. Добив: 0.45 г, 31.5%. Т.т. 174-176°С. Н ЯМР /CDC1₃/ <5 : 3.30 /1Н, dd, J=17.5 и l.OHz/, 3.65 / 1Н, dd, J=17.5 и 8.5 Hz/, 4.20 / 1H, br.S/, 4.33 /lH,t, J=8.5Hz/, 5.41 /1Н, d, J=8.5Hz/, 7.22 /lH,dd, J=8.0 и 1.0Hz/, 7.28 / 1H, d/, J= 2.0Hz/, 7.38 /lH,d, J=8.5Hz/, 7.50 /1Н, dd, J=8.0 и 2.0Hz/, 8.17 /1Н, dd, J=8.5 и 2.OHz/, 8.40 /1Н, d, J=2.OHz/.

Пример 42. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро5-ацетил-3,7-динитроиндено11,2-в1индол

Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-3,7динитроиндено11,2-в1индол /0.40 г, 1.35 мМ/ и оцетен анхидрид /1.5 см³/ се нагряват при 90°С в продължение на 1 ч, охлаждат се и сместа се излива във вода /7 см³/ и лед и сместа се разбърква 30 мин. Безцветното твърдо вещество, което се утаява, се събира и се разтваря в горещ етанол. След филтруване на горещо желаното съединение се отделя от студения филтрат във вид на призми. Добив: 0.42 г, 92%. Т.т. 264-266°С.

Пример 43. Цис-/Е/ и /Z/-4b,5,9b,10тетрахидро-5-ацетил-3,7-диаминоиндено11,2в1индол

Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-5-ацетил-

3,7-динитроиндено11,2-в1индол /0.4 г, 1.2 мМ/ се разбърква в разтвор на ледена оцетна киселина /30 см³/ и вода /5 см³/. Към тази смес се добавя титанов трихлорид /3 см³ от 30%-ен разтвор на титановия трихлорид в 24%-/тна водна солна киселина/ в продължение на 5 мин. След 2 ч реакционната смес се обезцветява и се добавя още една порция от титановия трихлорид /0.5 см³/. Нереагиралият изходен продукт се отфилтрува /0.13 г/ и филтратът се излива върху натрошен лед. pH на така получения разтвор се коригира на 6 /15 см³,0.89 амоняк/ и продуктът се екстрахира с етилацетат /8 х 50 см³/. Екстракцията се провежда изключително бавно поради образуването на емулсии и завършва след три дни. Събраните екстракти се изпаряват, като се получава зеленикаво твърдо вещество, което се обработва с диетилетер до получаване на безцветни микропризми. Добив: 0.13 г, 58%. Т.т. 254-256°С.

Пример 44. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро5-ацетил-3,7-ди/М,М-диетиламино/ индено11,2-в1индол

Цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-5-ацетил-

3,7-диамино-индено11,2-о1индол /0.13 г/ се разтваря в тетрахидрофуран /18 см³/, съдържащ вода /3.5 см³/, натриев карбонат / 0.3 г/ и етилйодид /0.8 см³/, и се нагрява с обратен хладник в продължение на 24 ч. Прибавя се допълнително количество етилйодид /0.8 см³/ и нагряването продължава още 4 ч. Разтворителите и излишният реагент се отделят и остатъкът се екстрахира с диетилетер /6 х 10 см³/. Събраните екстракти се изпаряват, като се получава кафява смола /0.33 г/, която се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид /4 г/ , елюиране с 20% етилацет в петролев етер / 60-80°С/. Получава се желаното съединение във вид на безцветни призми. Добив: 0.023 г, 12.5%. Т.т. 137-138°С. Ή ЯМР /CDC1₃/ д : 4 х 11.12 /6,t, J=7.OHz/I, 2.50 и 2.57 2 xI/3H,S/ /1,3.05 /lH,d, J = 16.5Hz/, 3.10 /1Н, d,J=16.0Hz/, 3.26 и 3.30 4 x I/4H, d,J=7.0 Hz/ I, 3.98 /lH,dd, J=7.5 и 7.5Hz/, 4.07 /lH,dd, J=7.5 и 7.OHz/, 5.70 /1Н, d, J=7.5Hz/, 6.23 / lH,d, J= 7.OHz/, 6.32-6.40 /2Н,ш/, 6.59 /2Н, ddd, J= 8.0, 8.0, 1.5Hz/, 6.96 /2Н, d, J = l.OHz/ , 6.95-7.10 /5H,m/, 7.61 /lH,d J=1.5Hz/.

Пример 45. Цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-

9-метоксииндено12,1-в1индол.

5,6-дихидро-9-метоксииндено12,1 в1индол /0.56 г/ под формата на суспензия в ледена оцетна киселина /25 см³/ при 16°С се обработва с малки порции натриев цианоборхидрид /1.0 г/ в продължение на 6 ч. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 1 ч и след това се излива в смес лед/вода /100 см³/. Разтворът се отделя от малко количество смолисто вещество и филтратът се обработва с малки порции натриев карбонат /2.5 г/ при енергично разбъркване. Отделя се безцветно твърдо вещество, което се събира и кристализира от етанол като иглести кристали. Добив. 0.31 г, 55%. Т.т. 129-130°С. *Н ЯМР /CDC1₃/ <5 : 3.06 /lH,dd, J=16.5 и 1.5Hz/, 3.2-3.8 /lH,br,S/, 3.31 /lH,dd,J=16.5 и 6.0Hz/, 3.76 /3H,S/, 4.71 /lH,d, J=8.0Hz/,

4.80 /lH.ddd, J= 8.0, 6.0 и 2.0Hz/, 6.5 / lH,d,J=8.5Hz/, 6.58 /lH,dd, J=8.5 и 2.5Hz/ 6.99 /lH,d, J=2.5Hz/, 7.15-7.24 /ЗН,ш/, 7.33-7.36 /1Н,ш/.

Пример 46. Цис-5,5а,6,10в-тетрахидро9-изопропилиндено12,1-в1индол и цис5,5а,6,10в-тетрахидро-6-етил-9изопропилиндено12,1-в1индол

Към суспензия от 5,6-дихидро-9изопропилиндено12,1-в1индол /2.3 г, 9.3 ммола/ в ледена оцетна киселина /30 см³/ се прибавя натриев цианоборхидрид /2г/ на малки порции в продължение на 30 мин. Сместа се разбърква 3 ч и полученият разтвор се излива в смес лед/ вода /50 см³/ и се разбърква още 1 ч. Бистрият разтвор внимателно се неутрализира с натриева основа, при което се образува бяла утайка. Последната се екстрахира с диетилетер /3 х 10 см³/ и събраните екстракти се промиват обилно с вода, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват. Резултатите от тънкослойна течна хроматография показват, че в остатъка са образувани два продукта. Те се изолират посредством колонна хроматография, елюиране с 10% етилацетат/петролев етер /60-80⁰С/, като първоначално се получава малко количество от цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-6етил-9-изопропилиндено12,1-в1индол /0.07 г, 3 % / и след това се получава желаният продукт /0.93 г, 40%/, като и двете вещества са във вид на безцветно масло. По-нататъшно пречистване на тези продукти се постига чрез дестилация. 1Н ЯМР /CDC1₃/ ό : 7.4-7.1 / 5Н,ш/, 6.87 /1Н, dd, J=8.1, 1.8Hz/, 6.50 /1Н, d,J= 8.1Hz/, 4.81 /1Н, ddd, J= 8.1, 6.2 и 2.OHz/ , 4.73 /lH,d,J=8.1Hz/, 3.32/1H, dd, J = 16.6 и 6.2Hz/, 3.08 /1Н, dd, J=16.6 и 2.OHz/, 2.83 / 1H, септет, J=6.9Hz/, 1.23 /6Н, d, 6.9Hz/.

Пример 47. цис-5,5а,6,10в-тетрахидро9-флуориндено12,1 -в1индол

5,6-дихидро-9-флуориндено12,1 -в1 индол /0.55 г, 2.5 мМ/ в ледена оцетна киселина /25 см³/ се разбърква и се обработва с натриев цианоборхидрид /2.1 г, 36.5 мМ/ на малки порции в продължение на 10 ч, като температурата се поддържа под 18°С. Количеството на редуктора е критично за реакцията. След това реакционната смес се прибавя към смес лед/вода /100 см³/ и полученото жълто масло се отделя от водната фаза. pH на водната фаза се коригира на 6 чрез добавяне на натриев карбонат /30 г/. Безцветното масло, което се отделя, се екстрахира с диетилетер /4 х 20 см³/. Събраните екстракти се сушат и изпаряват до получаване на масло, което се екстрахира с горещ петролев етер 60-80°С /6 х 10 см³/ и остатъкът се обработва с етанол /1 см³/, при което продуктът кристализира във вид на безцветни призми, които се прекристализират от етанол, като се получава желаното съединение. Добив: 60 мг, 11%. Т.т. 116-117°С. *Н ЯМР /CDC1₃/ <5 : 3.06 /1Н, dd, J=16.5 и 1.5Hz/, 3.31 /1Н, dd, J = 16.5 и 6.OHz/, 3.67 /1Н, br.S/, 4.70 /lH,d, J=8.0Hz/, 4.82 / lH,ddd, J= 8.0, 6. 0 и 1.5Hz/, 6.43 /lH,dd, J=

8.5 и 4.OHz/, 6.70 /1Н, ddd, J= 8.5, 8.5 и 2.5Hz/, 7.07 /1Н, dd, J= 8.5 и 2.5Hz/, 7.16-

7.25 /ЗН,ш/, 7.33 /1Н,ш/.

Пример 48. цис-9-трет.-бутил5,5a,6,10в-тетрахидроиндено12,1 -в1индол

9-трет.-бутил-5,6-дихидроиндено12,1в1индол /0.16 мг, 0.6 мМ/M в ледена оцетна киселина /25 см³/ се разбърква и се обработва с малки порции натриев цианоборхидрид /0.7 г, 11 мМ/ в продължение на 3 ч, като се поддържа температура под 18°С. Реакционната смес се прибавя към смес лед/вода /80 см³/, образува се жълто масло, което се отделя от водната фаза. pH на водната фаза се коригира на 6 чрез добавяне на натриев карбонат /25 г/ и безцветното масло, което се отделя, се екстрахира с диетилетер /6 х 10 см³/ .Събраните екстракти се сушат, изпаряват се, като дават масло, което се хроматографира върху силициев диоксид, елюиране с 5% етилацетат в петролев етер /60-80°С/. Получава се желаното съединение във вид на безцветни призми. Добив: 0.11 г, 7% Т.т. 92°С. Ή ЯМР /CDC1₃/ <5 : 1.30 /9Н, S/, 3.05 / lH,d, J= 16.5Hz/, 3.28 /1Н, dd, J= 16.5 и 6.0Hz/, 3.79 /1H,S/, 4.70 /lH,d, J= 8.0Hz/, 4.75 /1Н, ddd, J= 8.0, 6.0 и 2.ОН/, 6.48 /1Н, d, J= 8.0Hz/, 7.03 lH,dd, J= 8.0 и 2.0Hz/, 7.14-

7.24 /ЗН,ш/, 7.34 /1Н,т/, 7.40 /lH,d, J=

2.0Hz/.

Пример 49. 9в, 10-дихидро-9вметилиндено11,2-в1индол

Изсушена чрез нагряване с пламък колба се зарежда с разтвор на фенилхидразон на 2- 5 метил- 1-инданон /1.47 г, 6.22 ммола/ в дихлорметан /30 см³/, след което се добавя фосфорен трихлорид /3.4 см³ от 2.ОМ разтвор в дихлорметан/. Разтворът се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 ч, охлажда се и 10 се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат. След разбъркване 1 ч органичната част се екстрахира с дихлорметан.Основните компоненти се екстрахират отново с 2М солна киселина. Този воден разтвор се алкализира и 15 се екстрахира повторно с дихлорметан. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /20% етилацетат/бензин 6080°С/, при което се получава прозрачна смола 20 /Rf 110% етилацетат/бензин1 0.1/, която понататък може да се пречисти посредством дестилация /без силно кипене/. Получава се желаното съединение във вид на смола. Добив: 0.4, 30%. Т.к. 170°С /0.2 мм Hg/. Ή ЯМР / 25 CDC1₃/ δ : 1.39 /3H,S/, 2.84 /lH,d/, 3.11 / lH,d/, 6.4,8.4 /8Н,ш/.

Пример 50. цис-9в,10-дихидро-8,9одиметилиндено11,2-в1индол

Към разтвор на хидрохлорид на 4- 30 метилфенилхидразин /9.73 г, 0.06 ммола/ в абсолютен етанол /240 см³/ се прибавя на капки 2-метил-1-инданон /8.14 г, 0.056 ммола/ и след това - концентрирана солна киселина / 3 см³/. Сместа се кипи в продължение на 2 ч, 35 отделят се разтворителите и остатъкът се разпределя между диетилетер и вода, като слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с диетилетер /3 х 50 см³/. Събраните органични фази се промиват 40 последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и луга, сушат се /натриев сулфат/ и се изпаряват. Така полученият суров продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел и се елюира с 7-12% етилацетат/ 45 бензин /60-80°С/. Получава се твърдо вещество /5.05 г, 39%/. *Н ЯМР /CDC1₃/ δ : 7.87 /1Н,ш/, 7.51 /lH,d,J=9Hz/, 7.39 /ЗН,т/ , 7.25 /1H,S/, 7.15 /lH,d, J=8.0Hz/, 3.07 / 1H, d, J= 14.7Hz/, 2.81 /1Н, d, J=14. 7Hz/, 50

2.41 /3H,s/, 7.37 /3H,S/.

Пример 51. 9в-10-дихидро-9в-метил-8изопропилиндено11,2-в1индол

Към разтвор на хидрохлорид на 4изопропилфенилхидразин /6.50 г, 0.035 ммола/ в абсолютен етанол /140 см³/ се прибавя на капки 2-метил-1-инданон /4.6 г, 0.032 ммола/, следвано от добавянето на концентрирана солна киселина /2.5 см ³/. Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 ч и етанолът се изпарява. Остатъкът се разпределя между диетилетер / 100 см³/ и вода /100 см³/ и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с диетилетер /2 х 30 см³/ и органичните екстракти се промиват последователно с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с луга, след което се сушат /натриев сулфат/. След отделяне на разтворителя се получава желаното съединение, което се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел при елюиранес 10% етилацетат/бензин /60-80°С/ . Получава се жълта смола. Добив 1.62 г, 25%. *Н ЯМР /CDC1₃/ δ : 7.88 /1Н,ш/, 7,55 /1Н, d, J=8.1Hz/, 7.41 /ЗН,т/, 7.30 /1Н, d, J=1.8Hz/ , 7.23 /1Н, dd, J= 1.8Hz/ и 7.1Hz/, 3.10 / lH,d, J= 14.7Hz/, 2.98 /1Н, септет, J=7.0Hz/, 2.85 /1Н, d, J=14.7Hz/, 1.39,/3H,S/, 1.30 / 6H,d, J=7.0Hz/.

Пример 52. цис-/Е/- и /7/-5-ацетил-8амино-4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено-11,2в1индол /Е/ и /г/-5-ацетил-8-нитро-4в,5,9в,10тетрахидроиндено11,2-в1индол /4.2 г/ в ледена оцетна киселина /250 см³/ и вода /25 см³/ се разбърква и се обработва с 30%-ен воден разтвор на титанов трихлорид /42 см³/ в продължение на 5 мин. След 15 минути реакционната смес се излива в лед/вода /800 см³/ и pH на разтвора се довежда до 4.5 чрез добавяне на амониев хидроксид. Продуктът се екстрахира възможно най-бързо с дихлорметан /6 х 75 см³/. Събраните екстракти се сушат и изпаряват, като се получава твърдо вещество, което се обработва с диетилетер до получаването на желаното съединение във вид на безцветно твърдо вещество. Добив: 2.9 г, 77%. Т.т. 196-198°С. 1Н ЯМР /CDC1₃/ δ :

2.42 /3H,S/, 2.55 /ЗН/, 3.16 /1Н, d, J= 16Hz/ , 3.22 /lH,d, J= 16Hz/, 3.45 /2H,m/, 3.65 / 4H, обменен чрез D₂0/, 4.01 /1Н, dd, J= 8.0Hz/ , 4.13 /1Н, dd, J=7.5Hz/,5.72 /1Н, d/, 6.26 / 1H, d, J=8.0Hz/, 6.46 /2Н, d, J=8.5Hz/, 6.57/

H,S/, 6.46 /1Н/, 6.82 /1Н, d, J=8.5Hz/, 7.16-

7.25 /6Н,ш/, 7.38 /1Н, d, J= 7.5Hz/, 7.64 /1Н, D, J= 7.5Hz/, 7.85 /1Н, d, J= 8.5Hz/.

Тези съединения могат да се получават със същия добив чрез каталитично хидриране на смесените изомерни нитросъединения с катализатор 10% паладий върху въглерод, като се използва хлороформ като разтворител.

Пример 53. цис-/Е/- и /г/-5-ацетил-8/N-ацетиламино/-4в,5,9в, 10-тетрахидроинденоП ,2-в1индол

Сместа от цис-/Е/- и /2/-5-ацетил-8амино-4в,5,9в, 10-тетрахидроиндено11,2в1индол, получена съгласно пример 52, се ацетилира по обичайните методи, като се получава горепосоченото съединение.

Намерено: С - 74.1; N - 9.0; Н - 5.8; за c_I9h₁₈n₂0₂

Изчислено: С - 74.5; N - 9.2; Н - 5.9;

Пример 54. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

4,6-диметил-8-метоксииндено11,2-о1индол а/ хидрохлорид на 4-хидразин-Зметиланизол г /0.19 мола/ 4-метокси-2метиланилин, хидрохлорид се суспендират в 100 мл /6М/ солна киселина в атмосфера от аргон. Сместа се охлажда до + 5°С и към нея се прибавя на капки разтвор на 13.1 г/0.19 мола/ натриев нитрит в 35 мл вода. Прибавянето се извършва с такава скорост, че реакционната температура да се задържи под +5°С. След като приключи добавянето, разтворът се разбърква 30 мин три температура + 5°С. 101.7 г /0.58 мола/ Na₂S₂0₄ се разтварят в 500 мл вода при +5°С и разтворът се излива в реакционната смес и се разбърква 30 мин. Добавят се 250 мл диетилетер и сместа се алкализира чрез добавяне на натриева основа /10М/ до pH 9. Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилетер. Събраните органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат с натриев сулфат. Етерната фаза се филтрува през целит. Към разтвора, съдържащ продукта и хидрохлоридната сол на хидразиновата утайка, се прибавя наситен разтвор на хлороводород / газ/ в етер. Кристалите се събират върху вакуумфилтьр и се промиват с диетилетер и хлороформ. Изолират се 29.5 г /82%/ от продукта.

б/ 5,10-дихидро-4,6-диметил-8метоксииндено11,2-в!индол. Колба се зарежда със 130 мл етанол, наситен разтвор на хлороводород /газ/ в 130 мл етер, 5.8 г /31 ммола/ 4-хидразино-3-метиланизол, хидрохлорид и 4.8 г /31 ммола/ 7-метил-1инданон. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Известно количество нереагирал 7-метил-1инданон все още остава в реакционната смес. Прибавя се излишък от хидрохлорид на 4хидразино-3-метиланзиол /0.6 г/ и разтворът отново се разбърква една нощ. Разтворителят се изпарява и суровият продукт се разтваря в етер, промива се двукратно с натриева основа /1М/ и с вода. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. Останалото масло са хроматографира и се елюира с дихлорметан. 1.3 г /16%/ от продукта се изолират.

в/ цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-4,6диметил-8-метоксииндено11,2-в1индол. В облодънна колба се поставят 16 мл диоксан,

1.3 г /4.9 ммола/ 5,10-дихидро-4,6-диметил8-метоксииндено11,2-в1индол и 1.98 г /19.6 ммола/ морфолинборан. Прибавят се 4 мл концентрирана солна киселина на капки при разбъркване на разтвора. Реакционната смес се нагрява с обратен хладник в продължение на 1 ч. Прибавят се 8 мл /6М/ солна киселина и разтворът се нагрява отново с обратен хладник още 30 мин. След като разтворът достигне стайна температура, се прибавят 50 мл вода. Сместа се алкализира с воден разтвор на натриева основа до pH 9. Продуктът се екстрахира с дихлорметан двукратно. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и разтворителят се изпарява. Продуктът се подлага на хроматография в дихлорметан. Изолираният продукт се разтваря в ацетонитрил, прибавя се наситен разтвор на хлороводород /газ/ в етер и продуктът се утаява като хидрохлоридна сол и се отделя чрез филтруване. Изолират се 1,2 г /82.2%/ от продукта. Ή ЯМР /CDC1₃/ ό : 2.33 / 3H,S/, 2.48 /3H,S/ 2.95 /lH,dd/, 3.56 /1Н, dd/, 3.77 /3H,S/, 4.44 /lH,ddd/, 5.71 /lH,d/ , 6.78 /1H,S/, 6.93 /1H,S/, 7.11-7.17 /2Н,ш/ , 7.30 /lH,d/.

Пример 55. цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-

7-метил-9-метоксииндено12,1-в1индол а/ 4-хидразино-З-метиланизол. Охладена суспензия от 33.0 г /0.19 мола/ 2метил-4-метоксианилин, хидрохлорид в 100 мл

6N солна киселина при разбъркване се обработва на капки с разтвор на 13.1 г /0.19 мола/ натриев нитрит /разтворен/ в 35 мл вода. Скоростта на прибавяне е такава, че температурата да не надхвърли +5°С. След като приключи добавянето, получената смес се разбърква още 30 мин при същата температура. Реакционната смес след това се прибавя при разбъркване в атмосфера от аргон към охладен /+5°С/ разтвор на 101.7 г /0.58 мола/ Na₂S₂0₄в 500 мл вода. След разбъркване в продължение на 20 мин при същата температура, се прибавят 250 мл етер. Следва алкализиране с 10N натриева основа /разтвор/ до pH 9. Органичната фаза се отделя и се промива с разтвор на натриев хлорид. След сушене / натриев сулфат/, обработване с въглен и филтриране, продуктът се утаява като хидрохлоридна сол чрез добавяне на разтвор на хлороводород в етер до достигане на pH 3. След филтриране и промиване с етер и хлороформ се получават 29.6 г /69%/ от продукта. Т.т. 105°С.

б/ 5,6-дихидро-7-метил-9-метоксииндено12,1-в1индол.

Смес от 1.9 г /0.01 мола/ 4-хидразино-

3-метиланизол, хидрохлорид и 1.3 г /0.01 мола/ 1-инданон в 25 мл оцетна киселина се нагрява с обратен хладник в атмосфера от аргон в продължение на 6 ч. Получената смес се разрежда с вода, екстрахира се три пъти с метиленхлорид и събраните органични фази се промиват двукратно с разтвор на натриева основа /1 М/, сушат се /натриев сулфат/, обработват се с въглен и се изпаряват, като се получава суровият продукт. Пречистване върху силициев диоксид, като се използва метиленхлорид като елюент и се получават 0.85 г /34 %/ от продукта. Т.т. 208°С.

в/цис-5а,5,6,10в-тетрахидро-7-метил-9метоксииндено12,1-в1индол. Към суспензия 0.74 г /0.00296 мола/ 5,6-дихидро-7-метил-9метоксииндено12,1-в1индол в 25 мл оцетна киселина, при разбъркване, се прибавят на порции 0.93 г /0.0148 мола/ NaCNBH₃ в продължение на 5 мин. Сместа се разбърква в продължение на 3 ч при стайна температура, след което се разрежда с вода и се разбърква още един час. Получената смес се алкализира с разтвор на натриева основа /10 М/ до pH 9 и се екстрахира двукратно с етер. Събраните органични фази се промиват двукратно с воден разтвор на натриев хлорид и се сушат /натриев сулфат/. След изпаряване остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силициев диоксид, като се използва метиленхлорид като елюент. Получава се 0.61 г /24%/ от желания продукт. Т.т. 104°С. Ή ЯМР /CDCI₃/<5 : 2.2 / 3H,S/, 3.0-3.4 /2Н, dd/, 3.4-3.5 /1Н, bs/, 3.75 /3H,S/, 4.65-4.80 /2Н,ш/, 6.4-7.4 /6Н,т/ от това 6.45 /1Н, dd/, 6.75 /lH,dd/.

г/ Рацемичната смес, получена в етап / в/, се разделя, и получените енантиомери имат следните физикохимични свойства:

/-/ цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-7-метил9-метоксииндено12,1 -в1индол la ID = -14.5° /С=1, СН₂С1₂/

Т.т. 93.5°С.

/+/ цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-7-метил9-метоксииндено12,1-в1индол

I a I_D = +14.5° /С=1, СН₂С1₂/ Т.т. 93.5°С Пример 56. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-

8-метокси-4в,6,9в-триметилиндено11,2в1индол: а/ 2-метил-4-метоксифенилхидразол на 2-метил-1инданон. Смес от 14.9 г /0.08 мола/ 4-хидразино-З-метиланизол/, получен, както е описано пример 55 /а//, и 20 г /0.24 мола/ натриев ацетат в 60 мл вода се разбърква до хомогенизиране и се филтрува. Към разбърквания филтрат се прибавят 9.3 г /0.06 мола/ 2-метил-1-инданон в 10 мл етанол, при което се отделя червеникаво масло. След охлаждане на сместа, маслото кристализира. Кристалите се събират и прекристализират от етанол, като се получават 5.0 г /30%/ от очаквания продукт.

б/ 9в, 10-дихидро-8-метокси-6,9вдиметил-индено!1,2-в1индол. Към разтвор на хидразон, получен съгласно етап /а/, в 100 мл етанол при разбъркване се добавят 75 мл наситен разтвор на хлороводород в етер при температура 35°С в продължение на 15 минути. Сместа се нагрява при 35-45’С в продължение на 10 мин и след това се оставя да се охлади. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с разреден воден разтвор на натриев хлорид, суши се /натриев сулфат/ и се изпарява, като се получават 1.7 г /35 %/ суров продукт под формата на кафяво масло. То се използва директно в следващия етап без допълнително пречистване.

в/ цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси4в,6,9в-тетраметилиндено11,2-в1индол. 1.7 гот получения в етап /б/ суров продукт /0.006 мола/ се разтварят в 20 мл тетрахидрофуран и се охлаждат до -78°С в атмосфера от аргон. Към този разтвор при разбъркване се прибавят 10 мл метиллитий /1.6М/ в етер, след което сместа се оставя да придобие стайна температура /3 ч/. Допълнително охлаждане се постига чрез добавяне на смес от етер и наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се /натриев сулфат/ и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва етилацетат/ изоцианат /2/8/ като елюент. Полученото масло се промива с изооктан, като дава 0.4 г / 24 %/ от продукта под формата на безцветни кристали. Ή ЯМР /CDC1₃/ 1.35 /3H,S/, 1.5 / 3H,S/, 2.1 /3H,S/, 3.08 /lH,d, 3.38 /d,lH/,

3.7 /3H,S/, 6.44 /lH,d/, 6.63 /lH,d/, 7.1-7.28 /3H,m/, 7.35 /lH,d/.

Фармакологични свойства на инденоиндолите съгласно изобретението

Инденоиндолите съгласно изобретението са хидрофобни и стабилни структури, които образуват катиони, стабилни катионни радикали или радикали при окисление. Те представляват силни антиоксиданти, както е установено чрез инхибиране на Fe²⁺ -аскорбат, индуцирал липидно окисление до перокси съединения “ин витро”, със стойност за 1С₅₀ЮпМ. Съединенията с формули /1А/ и /1Б/ предотвратяват ефективно окислението на човешка плазма в присъствието на заешки гладки мускулни клетки или на миши перитонеални макрофаги. Те също така предотвратяват исхемично/репрефузно увреждане на изолирано перфузно сърце от плъх и предпазват от индуцирано увреждане на черния дроб на мишки или хепатоцити, изолирани от плъх, като това увреждане е предизвикано от тетрахлорметан, цетаминофен, метилметан, сулфонат, менадион, трет.-бутил хидрохрекис и N-метилК^нитро-М-нитрозогуанидин.

Тези свойства предполагат, че структурите с формули IA и 1Б имат потенциално приложение за предпазване или лечение на исхемично или реперфузно увреждане и по-специално на церебрална и сърдечна исхемия, инфаркт, атеросклероза, тромбоза, емболия, Паркинсонова болест, стареене, болест на Алцхаймер, тумори, отравяния от антинеопластични лекарства, имунопотискащи агенти и възпаления включващи алергични или възпалителни състояния като бронхиална астма и ревматоиден артрит. Други възможни приложения са хемопревантивни при химични отравяния или лъчево увреждане. Инденоиндоловите съединения не се активират забележимо от ултравиолетова светлина, което ги прави перспективни за евентуално приложение в козметични продукти / предназначени за кожата/. Друга интересна и важна черта на инденоиндоловите съединения съгласно изобретението е тяхната способност да стабилизират мембрани.

Фармакологични изследвания

Най-значителното свойство на съединенията съгласно изобретението е тяхната ефикаснтност като акцептори на свободни радикали или антиоксиданти. Системата за оценяване включва измерване на концентрацията на съединенията с формули /1А/ и /1Б/, необходима за инхибиране на окислението на липиди до перокси съединения с 50% /1С₅₀/. Анализът на липидното окисление до перокси съединения е описан подолу и резултатите са представени в таблица

1. Друг описан анализ е този за изпитване резистентността на червени кръвни клетки, който се използва за измерване на стабилизирането на мембрани от инденоиндол /Таблица 2/. Изследвано е и предпазването чрез прилагане на инденоиндоли от цитотоксичното действие на М-метил-N¹нитро-М-нитрозогуанидин /МННГ/ в хепатоцити на плъх /Таблица 3/. МННГ е силно цитотоксичен агент, чийто механизъм на действие може да включва дестабилизиране на мембрана с помощта на радикал.

1. Аскорбат/Ге²⁺-продуцирано липидно окисление до прекисно съединение. За да се получи Fe²⁺ /аскорбат липидната перокислителна система, 6.25 мл 0.1М калиев фосфат, буфер, /KPi/, рН7.4, се прибавя към

12.5 мг сухи соеви фосфолипиди. След обливане с аргон в продължение на 2 мин., суспензията се запечатва с 5 слоя Парафилм и се подлага на акустична обработка, докато стане полупрозрачна. Крайната реакционна смес се състои от 200 мкг/мл фосфолипид, 10 мкМ FeNH /SO,/, или Fe/NH /2 -/SO / и 100 мкМ аскорбинова киселина в 0.1 Μ КР. /pH =

7.4/ и антиоксидант, който подлежи на изследване в ацетон или диметилсулфоокис. Обемът на разредителя не надхвърля 1% от общия обем. Реакцията започва чрез добавяне на аскорбинова киселина и желязо. Реакцията 5 продължава при стайна температура във вибрираща водна баня в продължение на 30 мин и се спира чрез добавяне на 10 мкМ 0.5 М бутилиран хидрокситолуол в диметилсулфоксид. Процедурата и следващото определяне на 2-тио-барбитуровата киселина са описани в източник /3/. Таблица 1 показва влиянието на инденоиндоли и а -токоферол върху аскорбат/Fe²⁴ -продуцирано липидно окисление до прекисни съединения.

Таблица 1

Съединения	Р^1С50
2,8-диметокси-1, 3-диметил-ТХИИ	8.1
8-метокси-6-метил-ТХИИ	8.0
2-хидрокси-1,3-диметил-ТХИИ	7.9
8-изопропил-4в,9в-диметил	7.7
8-изопропил-4в-метил-ТХИИ	7.7
9-метокси-изо-ТХИИ	7.7
4в,8,9в-триметил-ТХИИ	7.6
8-флуор-ТХИИ	7.5
4в,6,8,9в-тетраметил-ТХИИ	7.4
9-изопропил-изо-ТХИИ	7.4
6,8-диметил-ТХИИ	7.3
8-изопропил-ТХИИ	7.3
4в,9в,-диметил-ТХИИ	7.2
2-метокси-1,3-диметил-ТХИИ	7.2
2-диметиламино-ТХИИ	7.2
8-метил-ТХИИ	7.1
4в-метил-ТХИИ	7.1
8-диетиламино-5-етил-ТХИИ	7.1
8-метокси-5-метил-ТХИИ	7.0
9в-метил-ТХИИ	7.0
ТХИИ	6.9
изо-ТХИИ	6.9
10,10-диметил-ТХИИ	6.9
4в,5,8,9в-тетраметил-ТХИИ	6.8
5,8-диметил-ТХИИ	6.4
6-метил-изо-ТХИ И	6.1
5-метил-ТХИИ	6.1
а -токоферол /витамин Е/	5.0

2. Стабилизиране на мембрана в червени кръвни клетки. Влиянието на инденоиндоли върху стабилизиране на мембрана се оценява чрез теста за резистентност на червени кръвни клетки. Плъхове се анестезират с 65 мг пентобарбитал на килограм телесно тегло чрез инжекция. В хепаринизирана спринцовка се отделят кръвни проби от лявата камера и се разреждат с 20-кратно количество буфер, съдържащ 140 мМ натриев хлорид, 10 мМ натриев цитрат и 5 мМ глюкоза /рН 7.4/ при 0°С. Разредената кръв се държи в лед. 0.75 мл кръвна проба се прибавя в 4 милилитрова кювета, съдържаща 10 мкл диметилсулфоксид или 10 мкл антиоксидант, разтворен в диметилсулфоксид. След 1 мин бавно разклащане към кюветата се добавят 0.75 мл 0.9%-ен натриев хлорид или вода с помощта на пипета. Със спектрофотометър Бекман DU70 се отчита абсорбция при 656 нм. Когато се прибави вода в отсъствие на стабилизиращ агент, абсорбцията намалява в границите от 15 до 0.8 сек. Добавянето на натриев хлорид вместо вода дава независима от времето абсорбция - 2.2. В присъствието на повишени концентрации на стабилизиращи агенти се наблюдава понижаване на степента на абсорбция, след като престане добавянето на вода. Процентната защита от осмолиза се получава от равенството I//2.2-0.8/-А/: /2.20.8/1 х 100%, където А = 2.2 минус абсорбционното понижение при прибавяне на вода в присъствие на известна, определена концентрация от стабилизиращия агент. Процентът на защита се представя графично като функция на няколко концентрации на приложения реагент. Стойността на индекса на защита на резистентността на еритроцитите /RBC-PIV/ се определя от наклона на линейната регресия в тази графика и се изразява като процент защита срещу осмолиза за мкМ защитен агент. Таблица 2 показва RBC-PIV-стойностите за различни инденоиндоли и за алфа-токоферол.

Таблица 2

Съединение RBC-PIV /%/мкМ/

ТХИИ	0.41
9-метил-ТХИИ	0.48
5-метил-ТХИИ	0.64
алфа-токоферол	0.10

3. Защита срещу цитотоксичното действие /цитотоксични ефекти/ на МННГ в хепатоцити. Защитното действие на инденоиндоли срещу цитотоксичност, индуцирана от МННГ, се определя с помощта на хапатоцити от плъх. Хепатоцитите се приготвят от мъжки Sprague-Dauley плъхове чрез обработване с колагеназа, както е описано в източник /4/ и модифицирано, съгласно източник /5/. За да се подобри жизнеспособността .клетките се центрофугират с помощта на 0.508 г/мл Percoll / Pharmacia AB, Uppsala, Швеция/ в 137 мМ натриев хлорид, 8.1 мМ Na₂HPO₄ и 1.5 мМ КН₂РО₄ /рН ΊΑΙ. Предполагаемите защитни агенти се прибавят към клетките под формата на разтвори в диметилсулфоксид, като крайната концентрация на диметилсулфоксида не надвишава 5 мкл/мл в клетъчната суспензия. МННГ се прибавя до получаване на концентрация от 0.5 мМ като разтвор в етанол, давайки крайна концентрация на етаноловия разтвор 1%. Сам по себе си етанолът не оказва никакво въздействие. Жизнеспособността се определя като процентно съдържание клетки, което изключва 0.2% трипан блу. Защитното действие на инденоиндолите и на алфа-токоферил ацетат по отношение на цитотоксичността е показано в таблица 3. Посочените стойности са необходимата концентрация на съединението, за да се удължи с 1 ч времето, за което МННГ убива 50% от жизнеспособните клетки.

Таблица 3

Съединение	1С₅₀/мкМ/
изо-ТХИИ	2.0
ТХИИ	2.2
5-метил-ТХИИ	2.2
алфа-токоферил-ацетат 161

8-метокси-ТХИИ 0.21 изо-ТХИИ 0.38

Claims

1. Съединения с обща формула IA или в които R е водороден атом, алкилова група или групата COR¹⁵; R¹; R²; R¹¹ и R¹² са избрани поотделно от водороден атом или нисша алкилова група; R³, R⁴, R⁵ и R* са избрани поотделно от водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, монокли динисша алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴; R⁷; R‘; R’ и R'° поотделно означават водороден атом, хидрокси, ’ нисша алкилова, нисша алкокси група, монокли динисша алкиламиногрупа, аминогрупа, или групата NR^I3COR¹⁴, като R^I3,R¹⁴ и R¹’ означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група, при условие, че когато във формула IA R е метилова група, тогава поне един от радикалите от R* до R¹² е различен от водород и когато R е водороден атом и R е етилова група във формула IA, тогава поне едйн от радикалите от R¹ до R¹⁰ или R¹² е различен от водород, техни енантиомери и соли.

2. Съединение, съгласно претенция 1, в което поне един от радикалите R³,R^S,R⁷,R’,R и R¹² е нисша алкилова група, за предпочитане метилова, етилова или изопропилова.

3. Съединение, съгласно претенции 1 или 2, в което поне един от радикалите R⁵ и R* е моно- или динисша алкиламиногрупа, за предпочитане етил- или диетиламино.

4. Съединение, съгласно претенция 1 или 2, в което поне един от радикалите R’ и R' е хидрокси или нисша алкокси група, за предпочитане метокси.

5. Съединение, съгласно претенции от 1 до,4. в което R, R‘,R²,R⁴,R‘ и R'® означават едновременно водороден атом.

6. Цис-4в,5,9в,10-тетрахидроиндено11,2в1индол; цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-6,8диметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в10тетрахидро-5,8-диметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метилиндено11,2вТиндол; цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4в,6,8,9в- тетраметилиндено! 1,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 10тетрахидро-8-изопропилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 10тетрахидро-8-метокси-5метилиндено!1,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 105 тетрахидро-8-метоксииндено11,2-в1индол; цис-

4 в , 5,9 в,10-тетрахидро-10,10диметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5-9в, 10тетрахидро-9в-метилиндено! 1,2-в1индол; цис4 в , 5,9 в,10-тетрахидро-4в,9в10 диметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в,10тетрахидро-4в,5,9в-триметилиндено! 1,2в1индол; цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-2-метокси-

1,3-диметилиндено11,2-в1индол; цис4в,5,9в, 10-тетрахидро-2-метокси-1,3-диметил15 8-изопропилиндено11,2-в!индол; цис4в,5,9,в,10-тетрахидро-4в-метилиндено11,2в!индол; цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2хидрокси-1,3-диметил-8-изопропилиндено11,2в!индол; цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-220 хидрокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол; цис-

4 в, 5,9 в, 10-тетрахидро-4в,8,9втриметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 10тетрахидро-8-изопропил-4в,9вдиметилиндено11,2-в!индол; цис-4в,5,9в, 1025 тетрахидро-8-изопропил-4в-метилиндено! 1,2в1индол; цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-2,8диметокси-1,3-диметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-4в,5,8,9втетраметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 1030 тетрахидро-8-трет.бутилиндено! 1,2-в1индол;

цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-7,9диметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 10тетрахидро-8-метокси-6-метилиндено11,2в!индол; цис-4в,5,9в, 10-тетрахидро-835 диетиламино-5-етилиндено11,2-в1индол; цис4 в , 5,9 в, 10-тетрахидро-2диетиламиноиндено! 1,2-в1индол; цис4в,5,9в, 10-тетрахидро-8-трет.бутил.4вметилиндено11,2-в1индол; цис-4в,5,9в, 1040 тетрахидро-8-флуориндено11,2-в1индол; цис5,5а,6,10в-тетрахидроиндено12,1-в1индол; цис5,5,6,10в-тетрахидро-9-метоксииндено12,1 в!индол; или цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-9изопропилиндено!2,1 -в!индол, съгласно 45 претенция 1.

7. цис-4в,5,9в,10-тетрахидро-4,6диметил-8-метокииндено! 1,2-в1индол; цис5,5а,6,10в-тетрахидро-7-метил-9метоксииндено12,1-в1инденол или цис4в,5,9в,10-тетрахидро-8-метокси-4в,6,9втриметилиндено! 1,2-в1индол, съгласно претенция 1.

8.1-Iцис-5,5а,6,10в-тетрахидро-7-метил-

9-метоксииндено12,1-в1индол.

9. /+/ цис-5,5а,6,10в-тетрахидро-7метил-9-метоксииндено12,1 -в1индол.

10. Приложение на съединения с обща формула IA или 1Б в които R е водороден атом, нисша алкилова група или групата COR¹⁵; R¹, R²,R“ и R¹² са избрани поотделно от водороден атом или нисша алкилова група; R³,R⁴,R^J и R⁶поотделно означават водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси група, моно-или диалкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴; R’,R⁸,R⁹и R¹⁰ означават поотделно водороден атом, нисша алкилова група, нисша алкокси група, моно- или динисшалкиламино група, аминогрупа, или групата NR¹³COR¹⁴, като R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група, при условие, че когато R е COR¹⁵, тогава поне един от радикалите от R³ до R¹⁰ означават хидрокси или моно- или динисша алкиламиногрупа, техни енантиомери и фармацевтично приемливи соли, за лечение на човешкото или животинско тяло.

11. Приложение на съединения, съгласно претенция 10, за лечение на исхемично или реперфузно увреждане, тромбоза и емболия.

12. Приложение на съединения, съгласно претенция 10, за лечение на или предпазване от тумори.

13. Приложение на съединения, съгласно претенция 10, за лечение на Паркинсонова болест, болестта на Алцхаймер или стареене.

14. Приложение на съединения, съгласно претенция 10, за лечение на атеросклероза.

15. Приложение на съединения, съгласно претенция 10, за лечение на алергични състояния/възпалителни процеси, като бронхиална астма или ревматоидни артрити.

16. Приложение на съединения, съгласно претенция 10, за лечение на увреждания, причинени от химикали, облъчване, антинеопластични и имунопотискащи агенти.

17. Съединения, съгласно претенции от 10 до 16, с обща формула IA или 1Б, които са определени в претенции от 1 до 9.

18. Фармацевтичен състав, съдържащ инертен разредител или носител заедно с активно съединение, съгласно претенции от 1 до 9, негова енантиомерна форма или фармацевтично приемливата му сол.

19. Приложение на съединения с формула IA или 1Б, съгласно претенции от 1 до 9 за получаване на медикаменти за лечение на исхемично или реперфузно увреждане, тромбоза, емболия, атеросклероза, Паркинсонова болест, болестта на Алцхаймер, стареене, тумори, алергични състояния или възпалителни процеси, като бронхиална астма и ревматоидни артрити и увреждания, причинени от химикали, облъчване, антинеопластични и имунопотискащи агенти.

20. Метод за получаване на съединения с формула IA или 1Б, съгласно претенции от 1 до 10, характеризиращ се с това, че:

а/ 5,10-дихидроиндено11,2-в1индол / ДХИИ/ с формула XI в която R и R¹ до R¹⁰ имат значенията, дадени за формула IA, се редуцира, като съответно, изо-ДХИИ производните се Nалкилират преди редукцията, а изотетрахидроиндено-индоловите (ТХИИ) производни се N-алкилират след редукцията с R-халид или R-сулфат, където R има значенията, определени за формула I.

б/ фенилхидразин с формула II и 2заместен-1-инданон с формула III се индолизират по Фишер и получените индоленини с формула IV се редуцират и, пожелание, следва N-алкилиране с R-халид или R-сулфат, като R има значенията, дадени за формула IA като в горните формули значенията за R¹ до R¹¹ са тези, определени за формула IA.

в/индоленини с формула IV взаимодействат с алкиллитий /R^l2-I/ и, по желание, следва N-алкилиране с R-халид или R-сулфат, в които R има значенията, определени за формула IA като в горните формули заместителите R¹ до R¹¹ са определени, както във формула 1Б.

10 е/ когато съединенията са 5а, 10взаместени-5,5а,6,10в-тетрахидроиндено12,1 в1индоли и техни аналози, индоленини с формула VIII взаимодействат с алкиллитий R¹²Li, като по желание следва N-алкилиране с R15 халид или R-сулфат, в които R има дадените за формула 1Б значения iv

VI като в горните формули значенията за R¹ до R и R¹² са тези, определени за формула IA.

г/ 5,6-дихидроиндено12,1-в1индол /изоДХИИ/ се редуцира, като по желание се провежда N-алкилиране, съответно на изоДХИИ преди редукцията и на изо-ТХИИ след редукцията с R-халид или R-сулфат, в които R има значенията, дадени за формула I.

д/ когато съединенията са 10взаместени-5,5а,6,1 Ов-тетрахидро индено12,1 в1индоли с формула IX и техни аналози, в индолизирането по Фишер на фенилхидразините с формула II, се използват индан-2-они с формула XII, които са заместени при С-3 и междинните съединения с формула VIII реагират с редуциращ агент или по желание се прилага N-алкилиране с R-халид или R-сулфат, в които R има определените за формула 1Б значения като в горните формули R¹ до R¹² имат значенията, дадени за формула 1Б,

25 ж/ когато съединенията са 5-алкил

ТХИИ или 6-алкил изо-ТХИИ, в които заместителите R, R¹ до R¹⁰ са тези, определени за формула I, съответните 5-алкил ДХИИ или 6-алкил изо-ДХИИ се алкилират с R-халид или

30 R-сулфат, з/ когато съединенията са 5-алкил ТХИИ или 6-алкил изо-ТХИИ, в които заместителите R, R¹ до R¹⁰ имат значенията, определени за формула I, съответните 5-ацил ТХИИ или 635 ацил изо-ТХИИ се редуцират, и/ когато съединенията са ТХИИ или изо-ТХИИ, в които R³ и R⁶ и/или R⁷-R¹⁰означават моно- или динисша алкиламино група и R, R^R’.R¹¹ и R¹² имат значенията, 40 дадени за формула I, съответни 5-ацил ТХИИ или 6-ацил изо-ТХИИ нитросъединения се редуцират, следвано от N-алкилиране и по желание от киселинна хидролиза, к/ когато съединенията са ТХИИ или 45 изо-ТХИИ, в които R³-R⁶ и/или R⁷-R¹⁰ означават хидрокси група и R, R'.R^R¹¹ и R¹² имат значенията, дадени за формула I, съответните алкокси заместени ТХИИ или изоТХИИ съединения се деалкилират етерно.

50 л/ когато съединенията са ТХИИ или изо-ТХИИ, в които R¹² е нисша алкилова група и RjR'-R имат значенията, определени за формула I, в съответните 4в-незаместени аналози водородът се замества с метал, след което се провежда алкилиране с 1?¹²-халид или R¹² сулфат и следваща хидролиза.

21. Състав, съдържащ съединение, 5 чувствително към окислително разлагане и съединение с обща формула IA или 1Б

IB в които R е водороден атом, алкилова 15 група или групата COR'bR’.RbR¹¹ и R¹² са избрани поотделно от водороден атом или нисша алкилова група; R³,R⁴,R⁵ и R⁶ означават поотделно водороден или халогенен атом, хидрокси, нисша алкилова, нисша алкокси 20 група, моно- или динисша алкиламино група, аминогрупа или групата NR^I3COR¹⁴; R⁷,R⁸,R’ и R¹⁰ са избрани поотделно от водороден атом, хидрокси група, нисша алкилова, нисша алкокси група или моно- или динисша 25 алкиламиногрупа, аминогрупа или групата NR¹³COR¹⁴, като R¹³, R¹⁴ и R¹³ означават поотделно водороден атом или нисша алкилова група, при условие, че когато R е COR¹⁵, тогава поне един от заместителите от R³ до R¹⁰означава хидрокси или моно- или динисша алкиламиногрупа, или негови енантиомери и соли.

22. Състав, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че съединенията с формула IA или 1Б са определени съгласно коя да е от претенции от 1 до 9.

23. Метод за стабилизиране на съединение, чувствително към окислително разлагане, характеризиращ се с това, че съединението влиза в контакт със съединение с формула IA или 1Б, съгласно претенции 21 и 22.