LT3675B

LT3675B - Indenoindole copounds ii, process for preraring them and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: LT3675B
Application number: LTIP912A
Authority: LT
Inventors: Malcolm Sainsbury; Howard G Shertzer
Original assignee: Univ Bath; Univ Cincinnati
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1993-08-30
Publication date: 1996-01-25
Also published as: KR920702679A; SE8902274D0; WO1990015799A1; DD297960A5; IL94830A0; PL285752A1; AU644084B2; LV10253B; RO111573B1; SI9011223A; NO177932C; NZ234175A; HU904825D0; CA2060897A1; ES2084660T3; DE69025998D1; IE74682B1; IS3590A7; IE902247A1; PT94468B

Description

Šiame išradime aprašomas naujas hidrofobinių antioksidantų tipas indenoindolo struktūros pagrindu. Redukuojant, t.y. užgesinant laisvus radikalus lipiduose arba dvigubose lipidų fazėse ir tuo būdu sustabdant peroksidų susidarymą lipiduose, junginiai tampa labai efektyvūs ir sustabdo šio proceso arba giminingų procesų sukeltų ligų eigą. Išradime taip pat aprašomos kompozicijos, ypač farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje aktyviu komponentu yra bent vienas iš išradimo junginių arba jo druska, ypač terapiškai tinkama druska. Pagal dar vieną iš išradimo aspektų aprašomi tokių junginių gavimo būdai ir tokių junginių pritaikymas terapijoje, o taip pat ne medicininiams tikslams. Ypatingai svarbus pritaikymas ne medicininiams tikslams apima procesų, kuriuose dalyvauja laisvi radikalai, kontroliavimą arba sustabdymą.

Kai kurių biologinių procesų metu susidaro daugiau ar mažiau stabilūs produktai, turintys nesuporintą elektroną, kurį galima atskirti arba suporinti su kitu elektronu iš aplinkos. Tokie tarpiniai produktai vadinami laisvais radikalais, ir jie gali būti skirtingų fermentinių arba nefermentinių reakcijų produktais. Kai kurie iš jų yra labai svarbūs organizmo funkcijoms, kaip, pavyzdžiui, ribonukleozidodifosfatų redukavimas DNK sintezei ir prostaglandinų gavimas prostaglandinų sintezės reakcijos metu. Pastarieji yra labai svarbūs reagavimui uždegimų į pažeistas ląsteles, ir daugeliui kitų funkcijų. Kitos radikalų reakcijos mieloperoksidazės reakciją neutrofiluose ir makrofaguose, kurie naikina bakterijas ir kitus svetimkūnius, ir elektronų pernešimą mitochondrinėje grandinėje. Daugelyje organizmų yra cheminių antioksidantų, tokių kaip a-tokoferolas (vitaminas E) , askorbininė rūgštis ir skirtingi radikalai- ir peroksidinaktyvuojantys fermentai, kaip, pavyzdžiui, superoksido dismutazė, katalizė ir glutationperoksidazė.

Vis dažniau skirtingų tipų laisvieji radikalai susiejami su visa eile būsenų ir susirgimų, tokių kaip išeminė ir reperfuzinė liga, trombozė, embolizmas, aterosklerozė, alerginiai/uždegiminiai procesai, kaip bronchinė astma ir reumatoidinis artritas, būsenos, priskiriamos Parkinsono ligai, Alcgeimerio ligai arba senėjimo procesui, kataraktai, diabetui, augliams arba veikiančių prieš auglius arba imunoslopinančių reagentų ir chemikalų toksiškumui. Vienas iš galimų tų būsenų arba susirgimų paaiškinimų yra tas, kad dėl nežinomų priežasčių endogeniniai protektoriai nėra pakankamai aktyvūs, apsaugant audinius nuo suardymo radikalais. Lipidų peroksidavimasis, atsirandantis dėl radikalų pertekliaus, iššaukia aukščiau nurodytas būsenas ir susirgimus. Tokiu būdu, papildomų antioksidantų, inhibuojančių radikalų reakcijos, t.y. lipidų peroksidavimąsi, skyrimas padėtų išvengti arba gydyti aukščiau nurodytas būsenas ir ligas. Šiame išradime pateikiami nauji indenoidolo tipo oksidantai, kurie atitinka abu sankaupos membranose reikalavimus, t.y. jie pakankamai hidrofobiški ir yra potencialūs lipidų peroksidavimosi inhibitoriai. Šie nauji antioksidantai yra geresni už kitus antioksidantus, pavyzdžiui, α-tokoferolą. Šio išradimo junginius taip pat galima taikyti nemedicininiams tikslams, stabilizuojant oksidacinės destrukcijos pažeistus junginius, pavyzdžiui, odos apsaugos priemonėse, maistiniuose prieduose, maistinių ir kitų produktų konservantuose. Šis išradimas priskiriamas tiek .stabilizavimo metodui, taikant indenoidolus, tiek stabilizuojančioms kompozicijoms.

Žinomi šios srities junginiai: N-metil-4b, 5, 9b, 10tetrahidroindeno|1,2-b|indolas aprašomas J. Chem. Soc . Commun. p. 647-48 (1981), o 4b, 5, 9b, 10-tetrahidro9b-etilenindeno|1,2-b|indolas aprašomas Beitsteins Handbuch Der Organischen Chemie, 4:e Auflage, It. 20 Eli, p. 310-311 (1953) .

Rasta, kad tetrahidroindenoindolo struktūros junginiai, kurių formulė ΙΑ (THII) ir IB (izo-THII), yra efektyvūs lipidų peroksidavimosi proceso inhibitoriai ir tinka, kaip antioksidatoriai. IA ir IB gali būti raceminiame mišinyje arba, kaip enantiomerai,

kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵, R¹, R²,

12

R ir R nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksido, halogeno, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi grupės, monn- arba dižemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴, R⁷, R⁸, R⁹arba R¹⁰ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴, R¹³, R¹⁴ ir.

R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo su sąlyga, jei R yra COR¹⁴, tai bent vienas iš R - R yra hidroksilas arba mono- arba dižemesnis alkilamino, o taip pat šių junginių enantiomerai arba druskos. Šio išradimo junginių formulė yra IA arba IB, arba

arba

kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵, R¹, R²,

R¹¹ arba R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo,

R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio aįkilamino, NH₂ arba

14

NR COR ,

8 9 10

R , R , R ir R nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio aįkilamino, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴, R¹³, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo su sąlyga, jei:

1) R yra IA formulėje metilas, tai bent vienas iš R¹ - R¹²radikalų nėra vandenilis;

2) IA formulėje R yra vandenilis, o R¹¹ yra etilas, tai

10 12 bent vienas iš R - R arba R radikalų neras vandenilis; o taip pat šių junginių enantiomerai ir druskos.

Kiti ΙΑ (THII) formulės ir IB (izo-THII) formulės junginiai yra efektyvūs lipidų peroksidinimo proceso inhibitoriai ir ypač tinka, kaip antioksidantai medicininėje terapijoje,

arba kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵,

R¹, R², R¹¹ ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo,

R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mono- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂arba NR¹³COR¹⁴,

8 9 10

R , R , R ir R nepriklausomai pasirinkti is vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi, mo13 14 no- arba di- žemesnio alkilamino, NH₂ arba NR COR ,

14

R , R ir nepriklausomai pasirinkti is vandenilio arba žemesnio alkilo;

su sąlyga, jei R yra COR¹⁵, tai bent vienas iš R³ - R¹⁰pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnis alkilaminas, arba enentiomerai arba formaciškai tinkamos šių junginių druskos.

Šio išradimo indenoindolo ir izo-indenoindolo struktūrų junginių atomai sunumeruoti tokiu būdu:

INDENOINDOLO STRUKTŪRA

4b, 5, 9b, 10-Tetrahidroindeno |1,2-b|indolas (THII)

IŽOINDĖNOINDOLO STRUKTŪRA

5, 5A, 6, lOb-Tetrahidroindeno|2,1-bIindolas (izo-THII)

R alkilo grupė yra 1-24 anglies atomų alkilo grupė, pavyzdžiui, metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, n-butilo, fluor-butilo, tret-butilo, pentilo, heksadecilo, oktadecilo grupė.

Terminas žemesnis yra ne daugiau kaip reiškia, kad anglies atomų skaičius 6, geriau ne daugiau kaip 4.

R¹, R², ir R¹⁵atomus etilas tilas

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, yra žemesnio alkilo grupė, turinti 1-6 anglies , geriau 1-4 anglies atomus, pavyzdžiui, metilas, , n-propilas, izopropilas, n-butilas, fluor-buarba tret-butilas, geriau metilas arba etilas.

R³, R⁴, R⁵ ir R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ ir R¹⁰ yra 1-6 anglies atomų, geriau 1-4 anglies atomų, žemesnio alkoksi grupė, pavyzdžiui, metoksilas, etoksilas, n-propoksilas, izopropoksilas, n-butoksilas, fluor-butoksilas arba tretbutoksilas, geresni yra metoksilas ir etoksilas.

R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ halogenas yra chloras, bromas, jodas arba fluoras.

—.4 _5 -p-.6 v.8 —,9 ^10 j

R, R, R, R, R, R, R ir R mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės apima metilamino-, dimetilamino-, etilamino-, dietilamino-, propilamino-, dipropilamino-, butilamino-, dibutilamino-, geresnės yra etilaminoarba dietilaminogrupės.

Geresnės yra tos išradimo junginių grupės, kur R, R¹, R², R⁴, R⁶ ir R¹⁰ yra vandenilis, o R⁵ ir/arba yra žemesnio alkoksigrupė, ypač metoksilas, ir/arba R , R ,

7911 12

R , R , R ir/arba R yra žemesnio alkilo grupė, ypač metilas, etilas, izopropilas ir tie junginiai, kuriuose 5 8

R ir/arba R yra mono- arba dialkilaminogrupė, ypač etilamino-arba dietilamino.

Geresni šio išradimo IA ir IB formulės tetrahidroindolai apima:

cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, dolą

10-tetrahidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b|incis-4b, 5, dolą cis-4b, 5,

9b, 10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno|1,2-b|in9b, 10-tetrahidro-8-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9B, 10-tetrahidro-4b, 6, 8, lindeno|1,2-b|indolą

9b, tetrametocis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9B, 10-tetrahidro-8-metoksi-5-metilinde-no

I1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-10,10-dimetilindeno | 1,2b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 9b-dimetilindeno11,2b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 9b-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b,:,9b, 10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8izopropil|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetil-8-izopropilindeno-|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 8, 9b-trimetilindeno/1,2-b/indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b, 9b-dimetilindeno|1,2-b|-indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2,8-dimetoksi-l,3-dimeti1indėno|1,2-b|-indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 8, 9b-tetrametiiindėno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butilindeno|1,2b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-7, 9-dimetilindeno | 1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno |1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-dietilaminoindeno11,2-b | indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-fluorindeno|1,2-b|indolą cis-5, 5a, 6, lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksiindenoĮ 2, 1-b | indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-bĮindolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 6-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-5,6-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-izopropilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b-metil-6-izopropi1indėno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4,6-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4,4b,6-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 6, 8, 9b-pentametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-6-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b,6-dimeti1indėno|1,2-b|-indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 5, 6trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6,10,10-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, . 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 6, 10, 10tetrametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-6, 10, 10trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 6, 10,

10-tetrametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-7,9-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-4b, 7, 9-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-7,9-ditret-butilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-hidroksi-6,7, 9-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-oksi-4b, 6, 7, 9-tetrametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 6, 9b-trimetilindeno|1,2-b|-indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b, 5, 6, 9btetrametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 6, 9btrimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-4b, 5, 6,

9b-tetrametilindeno11,2-b Įindolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksi-7-metilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksi-5a, 7-dimetilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilamino-7-metilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilamino-5a, 7-dimetilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-oksi-8,10-dimetilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a,,,10b-tetrahidro-9-oksi-7,8,10-trimetilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-oksi-5a, 7, 8, 10-tetrametilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilaminoindeno|2,1b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-6-izopropilindeno11,2b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksi-5,5,7-trimetilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-dietilamino-5, 5, 7-trimetiiindėno|2,1-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-dietilamino-8-metoksi-6metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b-izopropilindeno|1,2-b|indolą cis-4b,5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-4b-izopropil-6metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-5-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-etilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-3-metoksi-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-7-metoksi-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-5, 5b, 6, 10b-tetrahidro-3-oksi-2,4-dimetilindeno|2,1-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-acetamido-6-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-acetamido-8-metoksi-6metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butil-5-metilindeno/1,2-n/indolą cis-5, 5b, 6, 10b-tetrahidro-3-acetamidoindeno|2,1b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-acetamidoindeno|1,2b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-6-metilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-6-etil-9-izopropilindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-fluorindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-tret-butilindeno|2,1-b|

Geresni tetrahidroindenoindolo junginiai, pasižymintys antioksiduoj ančių aktyvumu, apima:

cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metilindeno11,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 6, 8, 9b-tetrametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropilindeno11,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-5-metilindeno11,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-10,10-dimetilindeno|1,2b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 9b-dimetilindeno|1,2b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 9b-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2 metoksi-1,3-dimetilindeno11,2 —b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8izopropil|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b-metilindeno|1,2-bIindolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetil-8-izopropilindėno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 8, 9b-trimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b, 9b-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2,8-dimetiloksi-l,3-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-4b, 5, 8, 9b-tetrametilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butilindeno|1,2b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilindeno |1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2-dietilaminoindeno11,2-b | indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-tret-butil-4b-metilindeno|1,2-b|indolą cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-fluorindeno|1,2-b|indolą cis-5, 5a, 6, lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|indolą cis-5, 5a, 6, 10b-tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-b|indolą

IA ir IB formulės junginiai gali egzistuoti patys, o taip pat, kaip farmaciškai tinkamos druskos. Šis išradimas apima asimetriškus IA ir IB formulių junginius, švarius enantiomerus, enantiomerų mišinį, o taip pat raceminius mišinius.

IA ir IB formulės junginiai skiriami peroraliniu, rektaliniu būdu, per odą arba injekcijomis. Farmaciniame preparate aktyvus komponentas dalyvauja kaip laisvas šarmas, arba kaip vandenilio chloridas, vandenilio bromidas, laktatas, acetatas, fosfatas, sulfatas, sulfamatas, citratas, tartratas, oksalatas ir panašios farmaciškai tinkamos dozės formos. Dozės forma gali būti kietas, pusiaukietas ir skystas preparatas. Paprastai aktyvi substancija sudaro 0,1-99 svorio % preparato, tiksliau 0,5-20 svorio % preparatų injekcijoms, ir 0,2-50 svorio % preparatų peroraliniam taikymui. Preparatuose, įvedamuose per odą, paprastai yra 0,1-5 svorio % aktyvaus komponento tinkamame surišėjuje.

Gaunant farmacinius preparatus peroraliniam taikymui, pasirinktą (I) formulės junginį galima sumaišyti su kietu nešėju, pavyzdžiui, laktoze, sacharoze, sorbitolu, manitolu, krakmolu, pavyzdžiui, bulvių krakmolu, kukurūzų krakmolu arba amilopektinu, celiuliozės dariniu, želatinos arba polivinilpirolidono tipo surišėju, ir magnio, kalcio stearato tipo polietilenglikolio, vaškų, parafino ir panašaus tipo tepančiomis medžiagomis ir po to presuoti tabletes. Norint gauti tabletes apvalkale, galima aukščiau aprašytu būdu gautą branduolį padengti koncentruotu cukraus tirpalu, kuriame gali būti gumiarabiko, želatinos, talko, titano dioksido ir panašių medžiagų. Be to, tabletę galima padengti šios srities specialistui žinomu polimeru, ištirpintu lakiame organiniame tirpiklyje arba organinių tirpiklių mišinyje. Į apvalkalus galima pridėti dažančių medžiagų, kurias lengvai galima atskirti, jei jose yra skirtinga aktyvi medžiaga arba skirtingas aktyvių junginių kiekis. Gaunant minkštas želatinines kapsules, aktyvią medžiagą galima sumaišyti, pavyzdžiui, su augaliniu aliejumi arba polietilenglikoliu. Kitose želatininėse kapsulėse gali būti aktyvios medžiagos granulės su aukščiau minėtais užpildais tabletėms, kaip laktozė, sacharozė, sorbitolas, manitolas, krakmolas (pavyzdžiui, bulvių krakmolas, kukurūzų krakmolas) arba celiuliozės dariniai, arba želatina. Kietas želatinines kapsules taip pat galima užpildyti skystais arba pusiauskystos formos vaistais. Dozės formos rektaliniam naudojimui gali būti suspensijos arba tirpalai arba žvakutės, kuriose aktyvi medžiaga sumaišyta su neutraliu riebiu pagrindu, arba želatinines rektalinės kapsulės, kuriose aktyvi medžiaga sumaišyta su augaliniu aliejumi arba parafinu.

Skysti preparatai peroraliniam naudojimui gali būti syrupų arba suspensijų formos, pavyzdžiui, tirpalų, turinčių apytiksliai 0,2-20 svorio % aktyvios medžiagos, visa kita - cukrus ir etanolio, vandens, glicerino ir propilenglikolio mišinys. Papildomai tokiuose skystuose preparatuose gali būti dažančių, aromatizuojančių medžiagų, sacharino ir karboksimetilceliuliozės, kaip sutirštintojo, o taip pat kitų šios srities specialistams žinomų užpildų.

Parenteriniam taikymui injekcijoms galima ruošti vandeninius tirpios farmaciškai tinkamos aktyvios medžiagos tirpalus, kurių koncentracija sudaro apytiksliai 0,510 svorio %. Tokiuose tirpaluose gali būti stabilizuojančių medžiagų ir/arba buferinių medžiagų ir juos lengva gaminti skirtingos dozės ampulėse.

Atitinkamos kasdieninės išradimo junginių dozės terapiniam žmonių gydymui sudaro apytiksliai 0,01100 mg/kg kūno svorio peroraliniu būdu ir 0,001100 mg/kg kūno svorio parenteraliniu būdu.

Išradimo junginius galima gauti žemiau aprašytais būdais, tačiau išradimas neapsiriboja šiais metodais, o junginius galima gauti ir pagal žinomus procesus.

Metodai, apimantys THII ir izo-THII junginių gavimą iš ne THII arba izo-THII pradinių medžiagų:

a) 4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolą (THI, IA) ir analogus, turinčius funkcinių grupių benzoinių žiedų ir/arba radikalų atomų C-10 padėtyse, tokias kaip žemesnis alkilas, žemesnis alkoksi, galima gauti reduLT 3675 B kuojant atitinkamą 5, (DHII)

10—dihidroindeno | 1,2-b | indolą

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵,

IA formulėje.

R ir R yra pažymėti

DHII arba analogai redukuojami cinko vandenine mineraline rūgštimi, kaip druskos rūgštis, arba dar efektyviau reduktoriumi boro pagrindu, tokiu kaip natrio cianoborohidridas tirpiklyje, dažniau acto rūgštyje arba BH₃ tetrahidrofurane. Arba galima naudoti morfolano-boraną tirpiklyje, dažnai tetrahidrofurane arba dioksane, dalyvaujant stipriai rūgščiai, pavyzdžiui, druskos rūgščiai. Arba galima naudoti trialkilsilaną. Pasibaigus reakcijai, produktą galima išskirti, praskiedžiant reakcijos mišinį vandeniu, neutralizuojant, filtruojant arba ekstrahuojant. Arba redukuojama hidrinant paladžio tipo katalizatoriumi, tuo atveju produktas išskiriamas, pašalinant katalizatorių ir nugarinant tirpiklį pažemintame slėgyje DHII ir jo analogus galima išvalyti, kristalizuojant iš tinkamo tirpiklio arba chromatografuojant per silicio dioksido kolonėlę. DHII ir jo analogai sinetinami pagal Fišerio indolizacijos reakciją iš (II) forkulės fenilhidrazinų ir (III) forkumės 1-indanonų, kur R¹¹ yra vandenilis. 5-Alkil-4b,5, 9b,10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolai (NAlkil-THII-ai) gaunami N-alkilinant atitinkamus DHII junginius iki redukcijos reakcijos arba tiesiai NLT 3675 B alkilinant atitinkamus 5H-THII junginius. Abiem atvejais geriau iki sąveikos su alkilhalogenidu arba alkilsulfatu gauti terapinius junginius tetraciklinių aminų anijonus, apdirbant juos šarmu.

b) 4b, 5,9b, 10-Tetrahidroindeno11,2-b|indolą ir analogus, turinčius pakaitų C-9b padėtyje, galima gauti, sintetinant indolus pagal Fišerį, o po to redukuojant tarpinius indoleninus (IV)

III

R9

„1 π^{2 *} „3 π⁴ „5 „6 „7 _8 „9 _10 . „11 - . , .

R, R, R, R, R, R, R, R, R R ir R yra pažymėti (IA) formulėje, ir, jeigu būtina, po to N-alkilinant Rhalogenidu arba R-sulfatu, kur R pažymėtas IA formulėje .

2- Pakeisti 1-indanonai (III) arba ekvivalentinės pradinės medžiagos su tinkamai pakeistomis benzoinio žiedo funkcinėmis grupėmis ir C-3 padėtyje gali reaguoti su fenilhidrazinais (II) kaip laisvas šarmas, arba kaip druska, dažnai hidrochloridas. Paprastai reagentai ištirpinami tirpiklyje, geriau alkoholio, etanolio arba propanolio tipo tirpiklyje. Kai kuriais atvejais virinti nereikia, tuo tarpu, kai kitais atvejais būtina reakcijos mišinį virinti apie 1 valandą, arba daugiau. Fenilhidrazino produktą galima išskirti, praskiedus reakcijos mišinį vandeniu, ir atskirti filtruojant arba ekstrahuojant tinkamu tirpikliu. Toliau valoma kristalizuojant arba chromatografuojant. Pastaruoju atveju geri rezultatai gaunami chromatografuojant per silicio dioksido kolonėlę, išplaunant visa eile tirpiklių.

Fenilhidrazonų ciklinimas iki indoleninų (IV) vykdomas pakartotinu ištirpinimu tinkamame tirpiklyje, geriau alkoholio tirpiklyje, kaip etanolis arba propanolis, o tirpalas apdirbamas rūgštimi, pavyzdžiui, druskos rūgštimi, acto rūgštimi arba trifluoracto rūgštimi. Kartais reikia virinti, o kartais ne. Taip pat galima taikyti kitus ciklinančius reagentus, įskaitant Liuiso rūgštis, pavyzdžiui, cinko chloridą, arba reagentus, turinčius fosforo atomų, pavyzdžiui, fosforo trichloridą, fosforo oksitrichloridą, polifosforo rūgštį arba polifosfonatus. Jeigu vietoje fenilhidrazinų reakcijos su indanonais naudojamos fenilhidrazinų druskos, tai tarpinių fenilhidrazinų ciklinimas iki indoleninų gali vykti savaimingai. Pastebėta, kad kai kuriais atvejais virinant fenilhidrazonus, gautus reaguojant fenildidrazinams su 2-pakeistais 1-indanonais, aukštos virimo temperatūros tirpiklyje, kaip dietilenglikolis, gaunami atitinkami THII dariniai.

Indoleninus (IV) galima redukuoti iki THII darinių (V), pakeistų C-9b padėtyje, taikant Įprastas redukuojančias natrio borohidrido tipo medžiagas tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje. Po to produktai išskiriami ir išvalomi įprastu būdu.

c) 4b, 9b-Dialkil-4b,5, 9b,10-tetrahidroindeno|1,2blindolus (VI) ir analogus galima sintetinti tiesiogiai, reaguojant indoleninams (IV) su ličio alkilais (R Li) aprotoniniame tirpiklyje, kaip sausas tetrahidrofuranas.

12 kur R - R pakaitai pažymėti IA formulėje, ir, jeigu reikia, po to N-alkilinti R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R pažymėtas IA formulėje.

d) 5,5a,6,lOb-Tetrahidroindeno|2,1-b|indolą (izo-THII) ir analogus galima gauti, redukuojant atitinkamą 5,6dihidroindeno|2,1-b|indolą (izo-DHII) pagal aukščiau aprašytą metodiką.

e) 10b-Pakeistus-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolus (IX) ir analogus galima sintetinti iš indan-2-onų (XII), turinčių pakeistas grupes C-3 padėtyje, veikiant juos tinkamais fenilhidrazinais (II) pagal tas pačias sąlygas, kaip ir gaunant indoleninus (IV) . Tarpiniai produktai yra atitinkami indoleninai (VIII), kurie po to ištirpinami tinkamame tirpiklyje, dažniau etanolyje, ir apdirbami redukuojančiu reagentu, pavyzdžiui, natrio borohidridu, gaunant izo-THII junginį (IX), turintį alkilo pakaitą 10b padėtyje. Šiuos junginius iš reakcijos mišinio galima išskirti praskiedžiant ir filtruojant arba ekstrahuojant tinkamu tirpikliu.

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^U yra pažymėti

IB formulėje.

f) Izo-THII junginius (X) , turinčius pakaitus C-5a ir C-lOb padėtyse galima gauti iš atitinkamų indoleninų (VIII), reguojant su alkilličiais (R Li). Taikoma ta pati metodika, kuri buvo aprašyta 4b, 9b dialkilintiems THII junginiams (VI) gauti,

VIII

X

12 kur R -R yra pažymėti IB formulėje.

Metodai, apimantys THII arba izo-THII junginių gavimą, modifikuojant kitus THII arba izo-THII junginius.

g) 5-Alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII dariniai sintetinami, N-alkilinant atitinkamus 5H-THII arba 6H-izoTHII junginius, ištirpinant juos aprotoniniame tirpiklyje, pavyzdžiui, acetone, acetonitrile, dimetilsulfokside (DMSO), dimetilformamide (DHF), nebūtinai, bet galimai dalyvaujant stipriam šarmui, pavyzdžiui, natrio hidridui, o po to apdirbant reakcijos mišinį alkilhalogenidu arba alkilsulfatu. Arba atitinkamus 5-alkilTHII arba 6-alkil-izo-THII junginius galima redukuoti cinku ir vandenine mineraline rūgštimi, kaip druskos rūgštis, arba dar efektyviau reduktoriumi boro pagrindu, kaip natrio cianoborohidrido tirpiklyje, dažniau acto rūgštyje arba BH₃ tetrahidrofurane. Arba galima naudoti morfolinoboraną tirpiklyje, dažniau tetrahidrofurane arba dioksane, dalyvaujant stipriai rūgščiai, pavyzdžiui, druskos rūgščiai. Arba galima naudoti trialkilsilaną. Pasibaigus reakcijai, produktas išskiriamas, praskiedžiant vandeniu, filtruojant arba ekstrahuojant. Arba redukuoti galima, hidrinant paladžio tipo katalizatoriumi, šiuo atveju 5-alkil-DHII arba 6-alkil-izo-DHII junginys ištirpinamas tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, etanolyje, acto rūgštyje arba etilacetate. Tuo atveju produktas išskiriamas, pašalinant katalizatorių ir nugarinant tirpiklį pažemintame slėgyje. 5-Alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII junginius galima išvalyti, perkristalizuojant iš tinkamo tirpiklio arba chromatografuojant per silicio dioksidą.

h) 5-Alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII dariniai sintetinami, paprastai reduokuojant atitinkamus 5-arilo arba 6-arilo darinius pagal standartinę metodiką, pavyzdžiui, ličioaliuminiohidridu.

i) THII arba izo-THII junginius su alkilamino grupėmis r³-R⁶ ir/arba R⁷-R¹⁰ galima gauti iš atitinkamų 5-acil THII arba 6-acil izo-THII nitro junginių pagal standartinę redukavimo metodiką, t, y. naudojant TiCl₃/HCl, o po to vieną kartą N-alkilinant Įprastu būdu, ir po to galimai hidrolizuoj ant rūgštinėje terpėje 5- arba 6acilo grupes 5- arba 6- nepakeistiems junginiams gauti. Taikomus nitro junginius galima gauti iš atitinkamų DHII arba izo-DHII junginių pagal aukščiau aprašytas a) arba d) metodikas arba nitrinant tinkamu būdu pakeistus THII arba izo-THII junginius.

j) Hidroksi-pakeistus junginius galima gauti iš atitinkamų alkosipakeistų junginių pagal standartinius eterio dealkilinimo metodus, pavyzdžiui, taikant skirtingas Luiso rūgštis.

k) 4b-Alkil-THII ir izo-THII, t.y. kur R¹² yra žemesnė alkilo grupė, o R, R¹ - R¹¹ yra pažymėti I formulėje, galima gauti iš atitinkamų 4b-nepakeistų analogų metalinant, pavyzdžiui, butilličiu, karbonilinant anglies dioksidu, pakartotinai metalinant, pavyzdžiui, butilličiu, ir alkilinant gautą N-karboksilintą tarpini produktą .

Pradinių medžiagų, tokių kaip 5,10-dihidroindeno11,2-b| indolo (DHII) ir 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolo ir analogų, turinčių funkcinių grupių, gavimas aprašomas patentinėje paraiškoje PTC/GB 90/00949, kuri paduota i tas pačias šalis tą pačią dieną.

Kiti pavyzdžiai paaiškina išradimą, neribodami jo. Temperatūra pateikiama Celsijaus laipsniais.

PAVYZDŽIAI pavyzdys cis-4b, 5, 9b,10-Tetrahidroindeno11,2-bĮindolas

Į 19,6 g (93 mmol) 5,10-dihidroindeno|1,2-b|indolo suspensiją 300 ml ledinės acto rūgšties porcijomis per pusę valandos pridedama 24 g (400 mmol) natrio cianoborohidrido. Mišinys 3 valandas maišomas, kol visa medžiaga ištirpsta. Tirpalas išpilamas į 500 ml ledo/vandens mišinį ir 1 valandą maišomas borihidrido kompleksui suardyti. Švarus tirpalas atsargiai neutralizuojamas natrio hidridu, susidarant baltos spalvos nuosėdoms. Jos nufiltruojamos ir plaunamos tol, kol praplovimo tirpaluose nelieka cianido jono. Po to džiovinama, gaunant baltą kietą junginį. Išeiga: 19 g (98%), lyd. temp. 107°C.

*Η BMR (CDC1₃) δ: 3,20 (1H, dd) , 3,51 (1H,	dd) , 3,99
(1H,	pi), 4,18	(1H, ddd) , 5,25 (1H, d), 6,60	(1H, dd,	) ,
6,74	(1H, dd),	6,99 (1H, dd) , 7,15-7,22 (4H,	m, ) , 7,	32
(1H,	d) .

pavyzdys cis-4b, 5,9b, 10-Tetrahidro-5-metilindeno11,2-b|indolas į išdžiovintą liepsna kolbą sudedama 60 mg (2,5 mmol) natrio hidrido ir 5 ml tetrahidrofurano (THF) apsauginėje azoto atmosferoje. Į maišomą suspensiją sulašinama 500 mg (2,4 mmol) cis-4b,5,9b,10-tetrahidroindeno|1,2-b|indolo 5 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 valandą nusidažo rožine spalva. Pridedama 0,2 ml jodometano ir tirpalas maišomas per naktį. Po to į tirpalą pridedama 5 ml vandens, o THF pašalinamas vakuume. Susidariusi balta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinama vakuuminiame eksikatoriuje. Gautas produktas ištirpinamas 5%-niame etilacetate petrolio eteryje (60-80°C) ir filtruojamas per silicio dioksido sluoksnį. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunamas bespalvis kietas junginys. Išeiga: 450 mg (85%), lyd. temp. 76-77°C.

⁴Η BMR (CDC1₃) δ: 3,0 (3H, s,), 3,1 (1H, dd, ) , 3,4 (1H, dd,), 4,1(1H, ddd,), 4,9 (1H, d), 6,4 (1H, d,), 6,7 (1H, dd,), 7,1-7,5 (6H, m,).

pavyzdys

Cis-4b, 5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|indolas

770 mg (3,3 mmol) 5,10-Dihidro-8-metoksiindeno|1,2-b| indolo veikiama 1,0 g (16 mmol) natrio cianoborohidrido 17 ml ledinės acto rūgšties tirpalo 30 minučių. Po to išpilamas į ledo/vandens mišinį, 1 valandą maišomas ir neutralizuojamas natrio hidroksidu. Bespalvis reakcijos mišinys ekstrahuojamas etilo eteriu, organiniai sluoksniai džiovinami Na₂SO₄ ir koncentruojami vakuume. Liekana chromatografuojama per kolonėlę (10% etilacetatas petrolio eteryje, 60~80°C) , gaunant bespalvį kietą junginį. Išeiga: 520 mg (66%), lyd. temp, 101°C.

H BMR (CDC1₃) δ: 3,28 (1H, dd, ) , 3,57 (1H, dd, ) , 3,80 (3H, s,), 3,85 (1H, pi), 4,24 (1H, dd), 5,30 (1H, d,),

6,6-7,4 (7H, m, ) .

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksi-5-metilindeno|1,2-b| indolas

Pagal 2 pavyzdyje aprašytą metodiką 239 mg (1,0 mmol) cis-4b, 5,9b,10-tetrahidro-8-metoksiindeno|1,2-b|indolo metilinama jodometanu, naudojant 25 mg (1,1 mmol) natrio hidrido, kaip šarmo, 2 ml THF. Tirpalas ekstrahuojamas etilo eteriu ir išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos metodu, gaunant 158 mg (63%) skaidrios dervos, kuri perkondensuojama (180°C, 0,2 mmHg) sukietėja, gaunant norimą junginį. Lyd. temp. 72°C.

^rH BMR (CDC1₃) δ: 2,87 (3H, s,), 3,03 (1H, dd) , 3,36 (1H, dd, ) , 3,70 (3H, s,), 4,08 (1H, ddd) , 4,80 (1H, d,), 6,28 (1H, d,), 6,61 (1H, dd, ) , 6,77 (1H, dd, ) ,

7,1-7,5 (4H, m, ) .

pavyzdys cis-5,5A,6,1Ob-Tetrahidroindeno|2,1-b|indolas

185 mg (0,9 mmol) 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolo 6 valandas veikiama 310 mg (5 mmol) natrio cianoborohidrido 5 ml ledinės acto rūgšties. Po to tirpalas išpilamas į ledo/vandens mišinį ir 1 valandą maišomas. Po to jis neutralizuojamas natrio hidroksidu, o susidariusi balta kieta medžiaga surenkama filtruojant, praplaunama vandeniu, džiovinama ir išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu (10% EtOAc/petrolio eteryje, 60-80°C, R_f 30% EtOAc/petrolio eteris (60-80°C) 0,6), gaunant bespalvį kietą junginį. Išeiga: 81 mg (43%), lyd. temp. 85-86°C.

BMR (CDC1₃) δ: 3,09 (1H, dd, ) , 3,33 (1H, dd, ) , 3,45 (1H, pi,), 4,74 (1H, d),, 4,82 (1H, ddd), 6,55 (1H, d), 6,73 (1H, ddd,), 7,00 (1H, ddd), 7,1-7,4(4H, m).

pavyzdys cis-4b,5,9b, 10-Tetrahidro-10,10-dimetilindeno|1,2-b|indolas

1,0 g (4,29 mmol) 5,10-Dihidro-lO,10-dimetilindeno11,2b|indolo veikiama 1,0 g (16 mmol) natrio cianoborohidrido 20 ml ledinės acto rūgšties 10 minučių. Tirpalas išpilamas į vandenį, 30 minučių maišomas ir ekstrahuojamas etilo eteriu. Organinė fazė 10 kartų praplaunama vandeniu, džiovinama Na₂SO₄, o tirpiklis pašalinamas vakuume. Liekana ištirpinama 5% etilacetato/petrolio eterio (60-80°C) mišinyje ir filtruojama per silicio dioksido sluoksnį, po to tirpiklis pašalinamas, gaunant dervą, kuri nusiurbiama riebaliniu siurbliu. Derva sukietėja, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,98 (98%), lyd. temp. 57-59°C.

^XH BMR (CDC1₃) δ: 1,17 (3H, s,), 1,43 (1H, d,), 3,9 (1H, pi.), 5,29 (1H, d,), (3H, s,), 3,86

6,59 (1H, d,),

6,71 (1H, ddd) , 7,02 (1H, ddd) , 7,2-7,3 (5H, m,).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolas

1,44 g (6,1 mmol) 2-metil-l-indanono fenilhidrazono virinama 20 ml dietilenglikolio temperatūroje, artimoje virimo temperatūrai tol, kol iš oro kondensatoriaus pradeda išsiskirti amoniakas. Tirpalas atšaldomas, išpilamas į vienodą vandens tūrį ir ekstrahuojamas etilo eteriu. Eterinis tirpalas vėl ekstrahuojamas 2M druskos rūgštimi, o vandeninė fazė pašarminama natrio hidroksidu ir perekstrahuojama etilo eteriu. Ekstraktai nugarinami, o liekana chromatografiškai išvaloma per silicio dioksidą, išplaunant 5% EtOAc petrolio eteryje, gaunant bespalvį kietą junginį pagal pavadinimą (R_f 30% EtOAc/petrolio eteris 0,8). Išeiga: 28%, lyd. temp. 72°C, ^XH BMR (CDCI3) 8: 1,46 (3H, s,), 3,10 (1H, d,), 3,30 (1H, dd,), 4,05 (1H, s,), 4,69 (1H, s), 6,52 (1H, dd, ) , 6,71 (1H, ddd,), 6,95 (1H, ddd,), 7,02-7,2 (5H, m,).

pavyzdys eis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolas

1,5 ml metilličio (2 ekv. 1,5M tirpalo heksane) -78°C temperatūroje sulašinama į 260 g (1,19 mmol) 9b,10dihidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolo tirpalą 10 ml THF. Mišinys 1 valandą maišomas -78°C temperatūroje, o po to į tamsiai raudonos spalvos tirpalą pridedama 1 ml vandens ir reakcijos mišinys paliekamas sušilti. Mišinio temperatūrai pakilus iki kambario temperatūros, tirpalo spalva išnyksta. Reakcija sustabdoma 10 ml sotaus amonio chlorido tirpalu, organinė fazė atskiriama ir džiovinama Na₂SO₄. Tirpiklis nugarinamas, o produktas išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu (10% EtOAc/petrolio eteris (60-80°C). Gaunama bespalvė derva (R_f|10% EtOAc/petrolio eteris (60-80°C| 0,5). Tirpiklio likučiai pašalinami riebaliniu siurbliu ir derva sukietėja. Gaunamas bespalvis kietas produktas. Išeiga: 87 mg (31%) .

^lH BMR (CDC1₃) δ: d,), 3,36 (1H,

1,35 (3H, s,), 1,46 3Η, s,), 3,07 (1H, d,), 4,27 (1H, pi.), 6,53 (1H, ) , 6,71 (1H, ddd, ) , 6,96 (1H, ddd, ) , 7,1-7,3 (5H, m,).

pavyzdys cis-4b,5,9B,10-Tetrahidro-6, 8-dimetilindeno11,2-b|indolas

323 mg (1,38 mmol) 5,10-Dihidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b| indolo 30 minučių veikiama 400 mg (5 ekv.) natrio cianoborohidrido 7 ml ledinės acto rūgšties. Tirpalas išpilamas į ledo/vandens mišinį ir maišomas dar 30 minučių. Vandeninis tirpalas neutralizuojamas natrio hidroksidu, o suspensija ekstrahuojama etilo eteriu. Organiniai ekstraktai praplaunami vandeniu, džiovinami

Na₂SO₄ ir nugarinami vakuume. Produktas išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu, gaunant bespalvį kietą junginį. Išeiga: 2,44 mg, (75%), lyd. temp. 147°C (iš EtOAc/petrolio eterio |60-80°C|).

^XH BMR (CDC1₃) δ: 2,03 ir 2,07 (3H, s,), 3,18, (1H, dd, ) , 3,48 (1H, dd, ) , 4,16 (1H, ddd, ) , 5,24 (1H, d,),

6,66 (1H, s,), 6,84 (1H, s,), 7,1-7,4 (4H, m,).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metiiindėno|1,2-b|indolas g (46 mmol) 5,10-Dihidro-8-metilindeno maišoma kambario temperatūroje 150 ml ledinės acto rūgšties. Per 30 minučių porcijomis pridedama 8,6 (3 ekv.) natrio cianoborohidrido. Reakcijos mišinys maišomas dar 1 valandą, o po to išpilamas i 200 ml ledo/vandens mišinį· Tirpalas maišomas 30 minučių, o po to pašarminamas natrio hidroksidu, o susidaręs produktas nufiltruojamas. Kietas produktas daug kartų praplaunamas vandeniu liekanai nuo cianido jonų pašalinti, o po to džiovinamas vakuuminėje krosnyje, gaunant bespalvi kietą junginį. Išeiga: 7,5 g (73%), lyd. temp. 110°C (iš etanolio/vandens) .

BMR (CDCI3) δ: 2,24 (3H, s,), 3,20 (1H, dd, ) ,

3,5O(1H, dd, ) , 3,9 d,), 6,52 (1H, d,), (1H, pi.), 4,16 (1H, dd), 5,23 (1H,

6,80 (1H, d,), 6,99 (1H, s,), 7,1-7,4 (4H, m,).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5,8-dimetilindeno|1,2-b|indolas

1,8 g (8,1 mmol) 4b, 5, 9b, 10-Tetrahidro-8-metilindeno tirpalas 20 ml THF atšaldomas iki -78°C ir i ji sulašinama 5,6 ml n-butilličio 9,0 mmol 1, 6 M tirpalo heksane). Tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir 30 minučių maišomas. Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki -78°C ir pridedama 0,6 ml (0,9 mmol) jodometano. Reakcijos mišinys vėl paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros, o po to reakcija sumaišomas per naktį, organinis sluoksnis praskiedžiamas dichlormetanu, atskiriamas, praplaunamas sūrymu ir išdžiovinamas MgSO₄. Tirpiklis pašalinamas vakuume, o liekana išvaloma chromatografiškai, gaunant dervą, kuri

sutrinama su etanoliu, gaunant bespalvį kietą junginį. Išeiga: 1,0 g (53%), lyd. temp. 54°C (iš etanolio).
⁷H BMR (CDC1₃) δ:	2,25 (3H, s,), 2,94	(3H, s,),	3,07
(1H, dd,), 3,41	(1H, dd,), 4,11 (1H,	m, ) , 4,88	(1H,
d,), 6,30 (1H, d,)	, 6,88 (1H, d,), 6,96	(1H, d,),	7,1-

7,4 (4H, m, ) .

pavyzdys eis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-izo-propilindėno|1,2-b|indolas

5,27 g (21,3 mmol) 5,10-Dihidro-8-izo-propilindeno kambario temperatūroje maišoma 100 ml ledinės acto rūgšties. Per 30 minučių porcijomis pridedama 5 g (3 ekviv.) natrio cianoborohidrido. Reakcijos mišinys 30 minučių maišomas, o po to išpilamas į 150 ml ledo/vandens mišinį. Tirpalas 30 minučių maišomas, o po to neutralizuojamas vandeniniu natrio hidroksidu, o susidaręs bespalvis kietas produktas nufiltruojamas. Produktas daug kartų praplaunamas vandeniu pilnai pašalinant cianido jonus, o po to džiovinamas vakuuminėje krosnyje, gaunant kietą produktą. Išeiga: 3,25 g (61%), lyd. temp. 104°C |iš petrolio (60-80°C) Į .

*H BMR (CDC1₃) δ: 1,19	(6H,	d, ) ,	2,80	(1H, septetas),
3,20 (1H, dd, ) , 3,48	(1H,	dd, ) ,	4,07	(1H,	pi-), 4,15
(1H, ddd,), 5,21 (1H,	d, ) ,	6,53	(1H,	d, ) ,	6,86 (1H,
dd,), 7,03 (1H, s,), 7,	1-7,4	(4H,	m, ) .

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-metil-8-izo-propilindeno|1,2-b|indolas

1,75 g (7,0 mmol) cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-izopropilindeno|1,2-b|indolo tirpalo 10 ml THF sulašinama i 200 mg (1,2 ekviv.) natrio hidrido suspensiją 7 ml THF 0°C temperatūroje. Reakcijos mišinys 2 valandas maišomas, o po to pridedama 0,53 ml (1,2 ekviv.) jodometano. Reakcijos mišinys maišomas per naktį, o po to reakcija sustabdoma sočiu amonio chlorido tirpalu. Organinė fazė atskiriama, o vandeninė fazė ekstrahuojama etilo eteriu. Sujungtos organinės fazės džiovinamos Na₂SO₄, o tirpiklis pašalinamas vakuume, gaunant bespalvės kietos

dervos šuojant.	pavidalo Išeiga:	junginį, kuris 1,0 g (54%), lyd.	išvalomas	perkonden- 0,4 mm Hg.
temp.	200°C,
*H BMR	(CDCI3) δ	: 1,22 (6H, d,),	2,81	(1H,	septetas),
2,94 (3H, s,),	3,09 (1H, dd, ) ,	3,43	(1H,	dd,), 4,15

(1H, ddd, ) , 4,90 (1H, d,), 6,32 (1H, d,), 6,93 (1H, dd, ), 7,02 (1H, pi.), 7,1-7,5 (4H, m,).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-metoksi-l, 3-dimetilindeno|1,2-b|indolas g (3,80 mmol) 5,10-Dihidro-2-metoksi-l,3-dimetilindeno-|1,2-b|indolo maišoma kambario temperatūroje 15 ml ledinės acto rūgšties. Per 15 minučių pridedama 0,75 g (3 ekviv.) natrio cianoborohidrido ir reakcijos mišinys toliau maišomas 2 valandas. Mišinys išpilamas į 30 ml ledinio vandens ir 30 minučių maišoma. Tirpalas neutralizuojamas vand. natrio hidroksido tirpalu ir ekstrahuojamas etilo eteriu. Organiniai ekstraktai daug kartų praplaunami vandeniu, pilnai pašalinant cianido jonus. Tirpiklis pašalinamas vakuume, gaunant junginį, kuris išvalomas chromatografiškai, gaunant bespalvį kietą produktą. Išeiga: 0,8 g (79%), lyd. temp. 117°C | iš EtOAc/petrolio eterio (60-80°C) | . Elementinė analizė: Rasta: C 81,6, H 7,3, N 5,8, apskaičiuota pagal C₁₈H₁₉NO C 81,5, H 7,2, N 5,9.

^XH BMR (CDC1₃) δ:	2,15	(3H, s,), 2,25	(3H, s,),	3, 07
(1H, dd,), 3,36	(1H,	dd, ), 3,64 (3H,	’ s, ) , 4,1	(1H,
pi.), 4,19 (1H,	ddd,),	5,20 (1H, d,),	6,60 (1H,	d,) ,
6,74 (1H, ddd) ,	6, 97	(1H, s,), 7,00	(1H, ddd,),	7,17

(1H, d,) .

pavyzdys cis-4b, 5, 9b,10-Tetrahidro-4b,6,8,9b-tetrametilindeno |1,2-b|-indolas

5,1 g (0,03 mol) 2,4 -dimetilfenilhidrazino hidrochlorido, 5,4 g (0,03 mol) 2-metil-l-indanono, 100 ml etanolio (99,5%) ir 2,5 ml kone. druskos rūgšties mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Gautas mišinys filtruojamas, filtratas nugarinamas, o liekana padalijama eteriu ir vandeniu, organinė fazė praplaunama vand. natrio karbonatu, džiovinama MgSO₄, filtruojama ir nugarinama. Liekana išvaloma chromatografiškai per 60 A° silicio dioksidą. Ne-polinės priemaišos išplaunamos dichlormetanu/heksanu (1/1), 0 5 g nešvaraus 9b, 10-dihidro-6,8,9b-trimetilindeno|1,2-b|indolo išplaunama metanolio/etilacetato/heksano mišiniu (1/4/5) . Neišvalyta medžiaga ištirpinama 100 ml sauso tetrahidrofurano. Į tirpalą atmosferoje -65°C - -55°C temperatūroje pridedama 50 ml 1,6 M metilličio. Gautas mišinys -78°C temperatūroje laikomas 1 vai., o po to išpilamas į šaltą vandeninį amonio chlorido tirpalą. Mišinys ekstrahuojamas eteriu, o sujungtos organinės fazės nugarinamos, gaunant 5 g žalios spalvos riebalinio skysčio. Produktas išvalomas chromatografiškai per 60 A° silicio dioksidą, išplaunant 7,5% etilo acetatu izooktane, gaunant 1 g junginio.

⁷Η BMR (CDC1₃)	δ: 1,37 (	3H, s,),	1,48 (3H, s,),	2,07
(3H,	s), 2,20	(3H, s), 3	,00-3,35	(2H, AB-sistema,	J 15
Hz) ,	3,9 (1H,	bs), 6, 60	(1H, s),	6,88 (1H, s),	7,08-
7,28	(4H, m).

pavyzdys cis-5, 5a,6,lOb-Tetrahidro-metilindeno|2,1-b|indolas 0,6 g (0,00289 mol) 5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolo, 0,9 g (0,00723 mol) K₂CO₃ ir 1,03 g (0, 00723 mol) metiljodido mišinys 10 ml acetonitrilo maišomas per naktį kambario temperatūroje. Gautas mišinys filtruojamas ir nugarinamas. Liekana ištirpinama eteryje ir po to du kartus praplaunama vandeniu. Po to išdžio-

vinama	, gaunant 0,25 g	(39%)	junginio	•
^XH BMR	(CDC1₃) δ: 2,78	(3H,	s), 3,2	(2H, d)
m) , 4,	66 (1H, d), 6,68	(1H,	t), 7,06	(1H, t),
(2H, m	), 7,22-7,26 (1H,	m) ,	7,3-7,37	(2H, m).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno11,2-b| indolas

Į 5,0 g (0,020 mol) 5,10-dihidro-8-metoksi-6-metilindeno|1,2-b|indolo tirpalą 50 ml tetrahidrofurano prideLT 3675 B dama 8,1 g (0,080 mol) morfolinoborano ir sulašinama 6,3 ml kone. druskos rūgšties. Iš pradžių vyksta egzoterminė reakcija ir mišinys 72 valandas maišomas kambario temperatūroje. Po to į mišinį papildomai pridedama 6,3 ml kone. druskos rūgšties ir mišinys maišomas per naktį. Po to pridedama 25 ml vandens ir mišinys nugarinamas. Liekana suspenduojama 200 ml vandens ir 5 kone. druskos rūgšties, ir mišinys virinamas vandens vonioje, kol didesnė kietos medžiagos dalis ištirpsta. Po to karštas tirpalas nufiltruojamas, o filtratas atšaldomas ir pašarminamas 10 M natrio hidroksido tirpalu, filtruojamas ir praplaunamas vandeniu. Gaunama 1,93 g (38,4%) junginio.

³Η BMR (CDC1₃) δ: 2,08 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, dd) ,

3, 42-3,55 (1H, dd) , 3,7 (3H, s), 4,1-4,22 (1H, t),

5,22-5,28 (1H, d), 6,42-6,46 (1H, d), 6,6-6,65 (1H, d), 7,14-7,7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno11,2-b|indolas į 0,8 g (0,3 mmol) 5,10-dihidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno|1,2-b|indolo ir 1,21 g morfolino borano tirpalą 4 ml dioksano sulašinama 1 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 30 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu, po to atšaldomas ir pridedama 3 ml 6M druskos rūgšties. Po to gautas mišinys 15 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldomas, pašarminamas vand. natrio hidroksidu ir 3 kartus ekstrahuojamas eteriu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas, gaunant produktą, kuris kristalizuojamas, ištirpinant etilacetate ir pridedant lengvo petrolio eterio -20°C. Po to nufiltruojama, gaunant 0,73 (92%) junginio.

^ΧΗ BMR (CDC1₃) δ: 2,08 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, dd) ,

3,42-3, 55 (1H, d), 6, 42-6,46 (1H, d), 6,6-6,45 (1H, d), 7,14-7,25 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m).

pavyzdys cis-4b-5,9b,10-Tetrahidro-6-izopropilindeno|1,2-b|indolas

Į 4, 95 (, 0,020 mol) 5,10-dihidro-6-izopropilindeno11,2b|indolo ir 8,08 g (0,080 mol) morfolino borano 25 ml dioksano tirpalą sulašinama 7 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 30 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 20 ml 6M druskos rūgšties. Mišinys 15 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po to atšaldomas, pašarminamas vandeniniu natrio hidroksido tirpalu ir tris kartus ekstrahuojamas eteriu. Tirpalas džiovinamas MgSO₄ ir nugarinamas, gaunant nešvarų produktą, kuris išvalomas chromatografiškai per silikagelį, išplaunant metileno chlorido/lengvu petrolio eteriu (20/80). Gaunama 3,53 (71%) junginio.

^XH BMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, d), 1,29 (3H, d), 2,84 (1H, dq) , 3,26 (1H, dd) , 3,56 (1H, dd) , 4,24 (1H, td) , 5,31 (1H, d), 6,79 (1H, dd) , 6,97 (1H, d), 7,05-7,09 (1H, m), 7,28-7,21 (3H, m), 7,36-7,40 (1H, m).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tertrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|indolas

Į išdžiovintą liepsna kolbą inertinėje atmosferoje pridedama 1,04 g (5,02 mmol) 4b, 5, 9b, 10-tetrahidroindeno |1,2-b|indolo ir 30 ml ką tik nudistiliuoto tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir į jį sulašinama 3,45 ml (1,1 ekv., 1,6 M tirpalo heksane) nLT 3675 B butilličio tirpalo. Gelsvas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros, o po to per jį praleidžiamos sauso anglies dioksido dujos, kol tirpalas tampa bespalviu. Tirpiklis ir anglies dioksido perteklius atsargiai pašalinami pažemintame slėgyje vakuuminiu siurbliu ir pakartotinai įvedama sauso azoto atmosfera. Bespalvė kieta medžiaga vėl ištirpinama 30 ml sauso tetrahidrofurano, atšaldoma iki -78°C ir pridedama papildomai 1,1 ekvivalento n-butilličio. Reakcijos mišinys -78°C temperatūroje maišomas 1,5 valandos, o po to reakcija sustabdoma 0,35 ml (1,2 ekv.) jodometano. Po to mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros, tirpikliai pašalinami ir pridedama 20 ml 2M HC1 tirpalo. Pasibaigus dujų išsiskyrimui (apytiksliai po 20 minučių), tirpalas neutralizuojamas kietu natrio karbonatu. Organinė medžiaga ekstrahuojama etilacetatu, o ekstraktas praplaunamas sūrymu ir išdžiovinamas Na₂SO₄. Po to pašalinamas tirpiklis, o produktas išvalomas efektyvumo chromatografijos būdu |R_f=0,4 (10%EtOAc/60-80°C petrolio eteris), išplaunant 5% etilacetatu/60-80°C petrolio eteriui susidaręs bespalvis riebalinis skystis sukietėja -20°C temperatūroje. Gaunamas rožinės spalvos kietas produktas. Išeiga: 0,76 g, 69%, lyd. temp. 52°C.

BMR (CDC1₃) δ: 7,3-7,1 (5H, m), 6,96 (1H, dd) , 6,70 (1H, ddd) , 6,53 (1H, d,J=7,7Hz), 4,2 (1H, pi), 3,37 (1H, dm), J=8,2 Hz), 3,48 (1H,dd=7,7Hz) , 3,14 (1H, dd,

J=16.3,20 OHz), 1,61 (3H, s).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b-metil-8-izopropilindeno |1,2-b|indolas

I liepsna išdžiovintą kolbą inertinėje atmosferoje įkraunama 1,49 g (5,98 nunol) 4b, 5,9b, 10-tetrahidro-8LT 3675 B izopropilindeno-Į1,2-b|indolo ir 20 sauso tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir į jį sulašinama 4,0 ml 1,6M n-butilličio tirpalo heksane. Reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir per jį praleidžiamas sausos CO₂ dujos, kol išnyksta anijono spalva. Tirpiklis ir C0₂ perteklius atsargiai pašalinami siurbliu, o susidaręs kietas produktas dar kartą ištrinamas 20 ml sauso THF ir atšaldomas iki -78°C. Po to pridedamas dar vienas n-butilličio ekvivalentas ir reakcijos mišinys 30 minučių maišomas -20°C temperatūroje. Po to -78°C temperatūroje pridedama 0,4 ml (lekv.) jodometano, reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros ir 3 valandas maišomas. Tirpikliai pašalinami vandens siurbliu ir pridedama 20 ml 2N HC1 tirpalo. Po 20 minučių tirpalas pašarminamas kietu natrio karbonatu ir erkstrahuojamas etilacetatu. Organinis ekstraktas praplaunamas sūrymu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas vakuume. Produktas išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu, gaunant nepatvarų gelsvos spalvos riebalinį skystį. Išeiga: 1,01 g, 64%.

H BMR (CDC1₃) δ: 7,30-7,15 (4H, m), 7,00 (1H, s), (1H,d,J=7,9Hz), 6,49 (1H,d,J=7,9Hz), 4,0 (1H, pi), (1H, d,J=8,lHz), 3,49 (1H, dd) , J=16.1, 8.2Hz),

6, 85 3,73 3,16 (1H, d, J=16.1Hz), 2,79 (1H, septetas, J=6.8Hz), 1,61 (3H, s), 1,19 (6H, d, J=6.8Hz).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetillindeno

I1,2-b|indolas

Bevandenėje aplinkoje 76 ,g (0,29 mmol) 4b,5,9b,10tetrahidro-2-1,3-dimetilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml sauso dichlormetano (DCHM), į kurį pridėtas nedidelis etanolio kiekis. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir į jį pridedama 0,2 ml 1 M boro tribromo tirpalo DCHM. Reakcijos mišinys lėtai pašildomas iki kambario temperatūros, reakcijai vykstant 0°C temperatūroje. 30 minučių reakcija vykdoma 10°C temperarūroj e, o po to atsargiai pridedama 1 ml vandens ir reakcijos mišinys 15 min. maišomas. Didesnė kietos medžiagos dalis ekstrahuojama DCHM ir sočiu natrio bikarbonato tirpalu, o DCHM sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄ ir filtruojamas per ką tik pagaminto silicio dioksido sluoksnį, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 73 mg (100%), lyd. temp. 178-189°C (suskyl.).

*Η BMR (CDC1₃) 5: 7,16 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,99 (1H, ddm) , 6,94 (1H, s), 6,73 (1H, ddm) , J=7,3 1,1Hz), 6,60 (1H, d, J=7,7Hz), 5,20 (1H, J=8,4Hz), 4,4 (2H, pi),

4,15 (1H, ddm), 3,38 (1H, dd, J=16,1,8,3Hz) , 3,09 (1H, dd, J=16,2Hz), 2,21 (3H, s), 2,12 (3H, s).

pavyzdys cis-5-acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l, 3dimetilindeno|1,2-b|indolas

140 mg (0,53 mmol) 4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-metoksi-l, 3dimetilindeno|1,2-b|indolo 5 minutes maišoma 2 ml acto anhidrido. Po to į mišinį pripilama 5 ml vandens ir maišoma dar 30 minučių. Tirpalas neutralizuojamas kietu bikarbonatu ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Organinė medžiaga džiovinama MgSO₄, koncentruojama, o dichlormetano perteklius azeotropiniame mišinyje su 60-80°C petrolio eteriu nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 170 mg, 100%, lyd. temp. 201°C.

¹H BMR (CDCI3) δ: (E/Z izomerų mišinys), 8,10 (1/2H, d,J=7,9 Hz), 8/4-7,0 (4.1/2H,m), 6,24 ir 5,75 (1H, d,

J=8,2 ir 7,7Hz), 4,23 ir 4,13 (1H, ddd, J=7,5 ir 8,3

Hz), 3,64 (3H, s), 3,4 (1H, m), 3,13 (1H, 2 x dd, J=15,5Hz), 2,59 ir 2,50 (3H, s), 2,53 ir 2,22 (3H, s), 2,16 ir 2,14 (3H, s) .

pavyzdys cis-5-acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-oksil,3-dimetilindeno|1,2-b|indolas

109 mg (0,35 mmol) 5-metil-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-3,3-dimetilindeno|1,2-b|indolo tirpalo 1 ml dichlormetano bevandenėse sąlygose atšaldoma iki -78°C ir pridedama 0,7 ml 1M boro tribromido tirpalo dichlormetane. Reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperarūros, 90 minučių maišomas, o po to atsargiai pridedama 5 ml vandens. Mišinys papildomai maišomas 10 minučių, praskiedžiamas ir ekstrahuojamas dichlormetanu. Sujungti dichlormetano ekstraktai džiovinami Na₂SO₄ filtruojami per ką tik paruošto silicio dioksido sluoksny. 30% EtOAc/60-80° petrolio eterio mišiniu. Tirpiklis pašalinamas, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 96 mg, 94%, lyd. temp. 205°C (susk.).

^XH BMR (CDC1₃) δ: |E/Z izomerų mišinys | 8,06 (1/2H, d,

J=7,lHz), 8,05-7,00 (4 1/2H, m), 4,23 ir 5,75 (1H, d, J=8,l ir 7,5 Hz), 4,6-(lH, pi), 4,22-4,08 (1H, 2x ddd) , 3,45-3,26 (1H, m), 3,25-3,05 (1H, 2 x dd), 2,63 ir 2,52 (3H, s), 2,20 ir 2,17 (3H, s), 2,13 ir 2,11 (3H, s).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas

1,68 g (5,5 mmol) 5,10-Dihidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8izopropilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 10 ml trifluoracto rūgšties ir intensyviai maišoma. Į tirpalą pridedama 1 ml (1,1 ekv.) trietilsilano ir maišymas tęsiamas 4 valandas. Reakcijos mišinys išpilamas į vandenį, 15 minučių maišomas ir neutralizuojamas 2M NaOH. Visi organiniai produktai ekstrahuojami etilacetatu, praplaunami vandeniu ir džiovinami Na₂SO₄. Tirpikliai pašalinami, o kieta medžiaga perkristalizuojama iš 6080°C petrolio eterio, gaunant baltos spalvos adatų pavidalo kristalų kietą medžiagą. Išeiga: 1,18 g, 70%, lyd. temp. 106°C.

^XH BMR (CDCI3) δ:	7,05	(1H, s), 6,97 (1H, s), 6,88 (1H,
dd, J=8,6	Hz) ,	6, 55	(1H, d, J=8,l Hz), 5,19 (1H, d,
J=8,4 Hz),	4,18	(1H,	ddd), 3,8 (1H, pi.), 3,64 (3H, s),
3,36 (1H,	dd,	J=16,5 , 8,3Hz), 3,08 (1H, d(pl)
J=16,5Hz),	2,81	(1H	septetas, J=7,0Hz), 2,25 (3H, s),

2,15 (3H, s), 1,20 (6H, d, J=7,0 Hz).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-oksi-l,3-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas mg (0,32 mmol) 4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l,3dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolo tirpalas 1 ml dichlormetano (DCHM), į kurį pridėtas nedidelis kiekis etanolio dujų, atšaldomas iki -78°C. Į tirpalą pridedama 0,4 ml boro tribromido (1M tirpalo DCHM) ir reakcijos mišinys pašildomas iki kambario temperatūros. Po to atsargiai pripilama 1 ml vandens ir reakcijos mišinys padalijamas DCHM ir natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄ ir filtruojamas per ką tik paruošto dioksido sluoksnį, išplaunant DCHM. Tirpiklis pašalinamas, gaunant baltą kietą medžiagą. Išeiga: 88 mg, 94%, lyd. temp. 165°C (suskyl.).

^XH BMR (CDC1₃) δ: 7,04(lH, s), 6,95 (lh, s), 6,87 (1H, dd) , 6,56 (1H, d, J=8,lHz), 5,20 (1H, d, J=8,6Hz), 4,16 (1H, ddm) , 4,6-4,0 (2h, pi), 3,36 (1H, dd) , 3,06 (1H, dd) , 2,81 (1H, septetas, J=7,0 Hz), 2,20 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,19 (6H, d, J=7,9 Hz).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2,8-dimetoksi-l, 3-dimetilindeno|1,2-b|indolas

1,04 g (3,55 mmol) 5,10-Dihidro-2,8-dimetoksi-l,3-dimetilindeno-|1,2-b|indolo ištirpinama 5 ml trifluoracto rūgšties ir energingai maišant pridedama 0,6 ml trietilsilano. Maišoma 4 valandas ir PCS (plono sluoksnio chromatografija) būdu nustatoma, kad yra priemaišų. Tirpalas išpilamas į vandenį, maišomas, o tirpalo pH kietu natrio bikarbonatu sureguliuojamas iki 7,0. Organinis produktas ekstrahuojamas DCHM, praplautu natrio bikarbonato tirpalu, ir filtruojamas per atskiriantį fazes filtravimo popierių. Produktas ir pradinė medžiaga atskiriami chromatografiškai per kolonėlę, išplaunant 20% EtOAc/60-80°C petrolio eterio mišinį, gaunant 0,06 g (6%) pradinio indolo ir bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,57 g (58%), lyd. temp. 149-150°C (iš EtOAc/petrolio eterio).

*Η BMR (CDC1₃) δ: 6,99 (1H, s), 6,79 (1H, m), 6,57 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=8,5Hz), 4,18 (1H, dd(pl)), 3,74 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=8,4Hz), 3,06 (1H, d(d)), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s).

pavyzdys cis-5-Acetil-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolas

0,2 g (0,85 mmol) 4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml acto anhidrido ir tirpalas 16 valandų maišomas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas į sotų bikarbonato tirpalą ir papildomai maišomas 0,5 valandos. Po to mišinys ekstrahuojamas eteriu (3 x 15 ml), o sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinami, gaunant riebalinį skystį. Skystis išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, išplaunant 5-7% etilacetato/60-80°C petrolio eterio mišiniu, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,15 g (64%), lyd. temp. 81°C.

^XH BMR (CDC1₃) δ: 7,82 (1H, s), 6,99-7,29 (7H, m), 3,26 (1H, d, J=15,9Hz), 2,97 (1H, d, J=15,9Hz), 2,42 (3H, s) , 1,77 (3H, s), 1,25 (3H, s) .

pavyzdys eis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,8,9b-trimetiiindėno|1,2-b| indolas

Į liepsna išdžiovintą kolbą su 5,05 g (0,022 mol) 9b,10-dihidro-8,9b-dimetilindeno11,2-b|indolo tirpalą 100 ml sauso tetrahidrofurano -78°C azoto atmosferoje sulašinama 23,2 ml (0,032 mol) 1,4M metilličio tirpalo eteryje. Mišinys 2 valandas maišomas -78°C temperatūroje, o po to 15°C temperatūroje 1 valandą. Po to į mišinį pridedama 3 ml sotaus amonio chlorido ir mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Reakcijos mišinys padalijamas eteriu ir sočiu amonio chlorido tirpalu, ir sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė ekstrahuojama 2 kartus etilo eteriu (x 25 ml) , o sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinami, gaunant baltos spalvos kietą junginį. Junginys išvalomas didelio efektyvuno chromatografijos metodu per silikagelį, išplaunant 3-10% etilo acetato/60-80°C petrolio mišiniu, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 2,73 g (51%), lyd. temp. 208212°C.

BMR (CDC1₃) δ: 7,1-7,3 (4H, m), 6,94 (1H, m), 6,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,46 (1H, d, J=7,8Hz), 3,35 (1H, d,

J=15,9Hz), 3,06 (1H, d, J=15,9Hz), 2,22 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,34 (3H, s) .

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,9b,10-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas

Į išdžiovintą liepsna kolbą su 14,5 ml (12,4 mmol) 1,4M metilličio tirpalo eteryje 20 ml sauso tetrahidrofurano -78°C temperatūroje azoto atmosferoje per 1 valandą sulašinamas 1,62 g, (6,20 mmol) 9b,10-dihidro-9b-metil8-izopropilindeno|1,2-b|indolo tirpalas 30 ml sauso tetrahidrofurano. Po to mišinys 0,5 valandos maišomas -78°C temperatūroje, į jį pridedama 2 ml sotaus amonio chlorido tirpalo ir jis paliekamas sušilti iki kambario temperatūros. Po to reakcijos mišinys padalijamas 50 ml etilo eteriu ir 25 ml sotaus amonio chlorido tirpalu ir sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė ekstrahuojama 2 kartus etilo eteriu (x 10 ml), sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinami. Gauta nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, išplaunant 3-10% etilacetato/60-80°C petrolio mišiniu, gaunant gelsvos spalvos dervą. Išeiga: 0,77 g, 45%.

^XH BMR (CDCI3) δ: 7,1-7,3 (4H, m), 6,98 (1H6 d,

J=l,8Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,8Hz ir 7,9Hz), 6,47 (1H, d, J=7,9Hz), 3,36 (1H, d, J=15,9Hz), 3,06 (1H, d, J=15,9Hz), 2,78 (1H, sept., J=6,8Hz), 1,45 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,18 (6H, dd, J=l,3Hz ir 6,9Hz).

pavyzdys cis-5-Acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,8,9btrimetilindeno-|1,2-b|indolas

0,25 g (1,00 mmol) 4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,8-9b-trimetilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml acto anhidrido ir 16 valandų maišoma kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i 25 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir 0,5 valandos maišomas. Mišinys 3 kartus ekstrahuojamas ( x 10 ml) etilo eterio, o sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinami. Nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, išplaunant 4% etilacetato/60-80°C petrolio mišiniu. Gaunama gelsva derva. Išeiga: 0,15 g (53%).

³H BMR (CDC1₃) δ: 7.84 (1H, s), 6, 90-7,23 (6H, m), 3,26 (1H, d, J=15,9Hz), 2,96 (1H, d, J=15,9 Hz), 2,40 (3H,

s), 2,31 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,32 (3H, s).

pavyzdys cis-5-Acetil-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,9b-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas

0,24 g (0,87 mmol) 4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b,9b-dimetil8-izopropilindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 1 ml acto rūgšties ir 16 valandų maišoma kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas i 25 ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir 0,5 valandos maišoma. Mišinys 3 kartus ekstrahuojamas (x 25 ml) eterio. Sujungti organiniai ekstraktai praplaunami sūrymu, džiovinami Na₂SO₄ir nugarinami. Nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikageli, išplaunant 4% etilacetatu/60-80° petrolio mišiniu. Gaunama gelsva derva. Išeiga: 0,25 g (89%).

^XH BMR (CDC1₃) δ: 7.84 (1H, s), 6, 90-7,24 (6H, m), 3,27 (1H, d, J=15,9Hz), 2,97 (1H, d, J=15,9Hz), 2,88 (1H, sept., J=6,8Hz), 2,40 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,33 (3H, s), 1,23 (6H, dd), J=0,73 Hz ir 6,8 Hz).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-5-etil-indeno|1,2-b|indolas

60,0 g (0,29M) 5,10-Dihidroindeno energingai maišoma

1000 ml ledinės acto rūgšties ir porcijomis per 40 minučių pridedama 79 g (1,25 M) natrio cianoborohidrido. Reakcijos mišinys 3 valandas maišomas ir išpilamas i 2000 ml ledo/vandens mišinio. Susidariusi želatinos pavidalo kieta medžiaga atskiriama ir maišoma su 75 ml etilacetato ir 100 ml vandens mišinio. Rasta, kad likusi bespalvė kieta medžiaga (19,0 g) - tai nesureagavusi pradinė medžiaga. Pradinis filtratas ekstrahuojamas 2 kartus 75 ml etilacetato, o sujungtos organinės fazės džiovinamos ir nugarinamos. Po to liekana dalimis ištirpinama 60-80°C 20 ml petrolio eterio ir 40 ml etilacetato mišinyje. Likusi kieta medžiaga pašalinama it joje rasta 2,5 g pradinės medžiagos priemaišų. Filtratas ekstrahuojamas 2M druskos rūgštimi (8 x 25 ml), o sujungti rūgštiniai ekstraktai praplaunami 2 kartus etilacetatu ( x 15 ml) , o po to pašarminama 0,89 amoniaku. Išsiskyręs skystis ekstrahuojamas etilacetatu (6 x 25 ml), 0 sujungti organiniai sluoksniai džiovinami ir nugarinami, gaunant bespalvį riebalinį skystį. Išeiga: 34 g, 75%.

^XH BMR (CDCI3) δ: 1,20	(3H,	t, J=7,0Hz), 3,05 (1H, dd,
H=16,5 ir 5,0Hz), 3,38	(2H,	q, J=7,0Hz), 3,40 (1H, dd,
J=16,5 ir 9,0Hz), 4,12	(1H	ddd, J=9,0, 5,0 ir 5,0Hz),
5,11 (1H, d, J=9,0Hz),	6, 33	(1H, d, J=7,0Hz), 6,57 (1H,
dt, J=7,5 ir 1,0 Hz),	7,02	(1H, t, J=8,0Hz), 7,08 (1H,
d, J=8,0Hz), 7,14-7,20	(3H,	m) , 7,34-7,40 (1H, m) .

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-2-(N,N-Dietilamino)indėno|1,2-b|indolas

180 mg (0,65 mM) 5,10-Dihidro-2-(N,N-dietilamino)-indėno- |1,2-b|indolo ištirpinama 3 ml trifluoracto rūgšties, turinčios 0,5 ml trietilsilano ir tirpalas 3 valandas maišomas kambario temperatūroje. Po to jis veikiamas 15 ml vandens ir 5 ml 0,89 amoniako ir papildomai maišomas 0,5 valandos. Mišinys 3 kartus ekstrahuojamas dichlormetanu (x 5 ml), o sujungti ekstraktai filtruojami per fazes atskirianti filtravimo popierių ir nugarinami, gaunant 280 mg gelsvo riebalinio skysčio. Riebalinis skystis išvalomas chromatografiškai (silikagelis, 7,5% EtOAc 60-80° petrolio eteris), gaunant bespalvi adatų pavidalo kristalų junginį. Išeiga: 65 mg, (35%), lyd. temp. 116-118°C. Šis produktas perkristalizuojamas iš etilo eterio - 60-80°C petrolio eterio, gaunant bespalvius ilgus adatų pavidalo kristalus. lyd. temp. 118°C.

*H BMR	(CDC1₃) δ: 1,08 (6H, t, J=7,0Hz),	3,10	(1H, dd,
J=16,0	ir 2,0Hz), 3,25 (4H, q, J=7,0Hz),	3,42	: (1H, dd,
J= 16,0	ir 8,5 Hz), 3,55 (1H, pi. s),	4,10	(1H, ddd,
J=8,5,	8,5 ir 2,0Hz), 5,13 (1H, d,) J	=8, 5	Hz) , 6,46
(1H, d,	J=2,0Hz), 6,50-6,60 (2H, m),	6, 70	(1H, ddd,
J=7,0,	7,0 ir 1,0 Hz), 6,95 (1H, ddd,	J=7,i	0, 7,0 ir

1,0Hz) , 7,06-7,13 (2H, m) .

pavyzdys eis-(E)- ir (Z)-4b,5, 9,10-Tetrahidro-5-acetil-8- (N,Ndietilamino)-indėno|1,2-b|indolas

1,0 g (E)- ir (Z)-4b,5,9b, 10-Tetrahidro-5-acetil-8-aminoindeno|1,2-b|indolo, lg natrio karbonato ir 2,0 ml etilo jodido maišant virinama su grįžtamu šaldytuvu 80 ml tetrahidrofurano ir 15 ml vandens mišinyje 24 valandas. Po to papildomai pridedama 0,5 ml etilo jodido ir virinama dar 3 valandas. Tirpikliai nugarinami, o į liekaną pridedama dichlormetano. Kietos medžiagos nufiltruojamos ir po to praplaunamos, etilo eteriu. Filtratas ir praplovimo skysčiai sujungiami ir nugarinami iki apytiksliai 15 ml tūrio. Tirpalas šaldomas, išsiskiriant gelsviems prizmių pavidalo kristalams. Išeiga: 0,75 g (62%), lyd. temp. 176-178°C.

^ΧΗ BMR (CDC1₃) δ: 1,1 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,13 (6H, t,

J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,21 (lH,d,

J=16Hz), 3,29 (10Hz, m), 4,06 (1H, dd, J=J=8Hz),

4,16(1H, dd, J=J=7,5Hz), 5,56 (1H, d, J=2Hz), 5,72 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,27 (1H, d, J=8Hz) , 6,47 (2H, ddd,

J=7,5, J=2Hz), 6,63 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (1H, d,

J=9Hz) , 7,15-7,23 (6H, m), 7,41 (1H, m), 7,60 (1H, m),

7,89 (1H, d, J=9Hz).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-etil-8-(Ν,Ν-dietilamino)-indėno |1,2-b|indolas

0,32 g (lmM) eis (E)- ir (Z)-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5acetil-8-(Ν,Ν-dietilamino)-indėno|1,2-b|indolo 60 ml sauso tetrahidrofurano per 30 minučių apdirbama porcijomis 0,38 g (10 mM) ličio aliuminio hidrido. Po to reakcijos mišinys 3 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to reagento perteklius suardomas 30% natrio amonio tartratu. Organinis tirpiklis dekantuojamas, o liekana 3 kartus ekstrahuojama tetrahidrofuranu (x 10 ml) . Tirpiklis ir ekstraktai sujungiami, džiovinami ir nugarinami, gaunant riebalinį skystį, kuris absorbuojamas lg silicio dioksido ir užnešamas ant kolonėlės su 5 g silicio dioksido. Išplaunama 10%LT 3675 B niu etilacetatu 60-80°C petrolio eteryje. Kolonėlė nusidažo tamsiai mėlyna spalva, o junginys išskiriamas bespalvio riebalinio skysčio pavidalo. Išeiga: 0,2 g (65%) . Junginys nepatvarus ore, pamėlynuoja, o po to pasidaro tamsiai raudonas.

^XH BMR (CDC1₃) δ: 1,09 (6H, t, J=7,0 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,1-3,3 (5H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 4,18 (1H, pi. s), 5,07 (1H, pi. s), 6,40 (1H, d, J=7,0Hz), 6,57 (1H, d, J=7,0Hz), 6,74 (1H, s), 7,22 (3H, s), 7,43 (1H, m).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-8-tret-butilindeno|1,2-b| indolas

0,57 g (2,2 mM) 5,l-dihidro-8-tret-butilindeno11,2blindolo tirpalo 5 ml trifluoracto rūgšties energingai maišoma ir į jį viena porcija pridedama 0,7 ml (2 ekv.) trietilsilano. Reakcijos mišinys maišomas per naktį, išpilamas į 10 ml vandens ir neutralizuojamas natrio hidridu. Produktas 2 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 5 ml) , o sujungti ekstraktai praplaunami vandeniu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinami, gaunant rožinės spalvos kietą medžiagą. Medžiaga praplaunama karštu petrolio eteriu (60-80°C), o po to kristalizuojama iš petrolio eterio, gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,47 g (81%), lyd. temp. 103-105°C.

^XH BMR (CDCI3) δ: 7,4-6,9 (6H, m), 6,58 (1H, d, J=8Hz) ,

5,25 (1H, d, J=8,5Hz), 4,15 (2H, pi. m), 3,5 (1H, dd,

J=16,0 ir 9Hz), 3,2 (1H, d, J=16Hz), 1,2 (9Hz, s).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-metil-8-tret-butilindeno

I1,2-b|-indolas

Į liepsna išdžiovintą kolbą sudedama 309 mg (1,17 mM) 4b,5,9b,10-tetrahidro-8-tret-butilindeno11,2-b|indolo ir 2,3 ml tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir į ji sulašinama 0,75 ml 1,6M n-butilličio tirpalo heksane (1,1 ekv.). Reakcijos mišinys 1 valandą virinamas -78°C temperatūroje ir pridedama 0,1 ml (1,3 ekv.) jodometano. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir pridedama sotaus amonio chlorido. Organinis produktas ekstrahuojamas etilo eteriu, organinė fazė praplaunama sūrymu ir džiovinama (MgSO₄) . Tirpiklis nugarinamas, gaunant šviesiai

rudą riebalinį	skystį,	kuris sukietėja	. Gaunama	smėlio
spalvos kieta temp. 7 4°C.	medžiaga, išeiga: 311	mg (96%)	, lyd.
^ΧΗ BMR (CDC1₃)	1 8: 7,	5-7,0 (6H, m),	6,32 (1H, d,
J=8,3Hz), 4,91	(1H, d,	J=8,8Hz), 4,16	(1H, ddd,	J=9,0,

8,8 ir 5,3Hz), 3,44 (1H, dd, J=16,3 ir 9,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J=16,3 ir 5,3Hz), 2,95 (3H, s), 1,29 (9H, s).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-4b-metil-8-tret-butilindeno |1,2-b|indolas

Į išdžiovintą liepsna ir prapūstą azotu kolbą pridedama 240 mg (0,91 mM) 4b,5,9b,10 tetrahidro-8-tret-butilindeno | 1,2-b | indolo ir 3 ml ką tik nudistiliuoto tetrahidrofurano. Tirpalas atšaldomas iki -78°C ir į jį sulašinama 0,6 ml 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane (1,1 ekv.). Gelsvas tirpalas paliekamas sušilti iki kambario temperatūros, o po to tirpalą praleidžiame sauso anglies dioksido dujos, kol jis tampa bespalvis. Tirpiklis atsargiai pašalinamas pažemintme slėgyje ir Įvedama azoto atmosfera. Bespalvė liekana dar kartą ištirpinama 3 ml sauso tetrahidrofurano, tirpalas atšaldomas iki -78°C ir pridedama 1,1 ekv. n-butilličio.

Reakcijos mišinys 2 valandas virinamas -78°C, o po to veikiamas 0,06 ml (1,1 ekv.) jodometano. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, o po to pašalinami tirpikliai ir pridedama 20 ml 2M HC1 tirpalo. Pasibaigus dujų išsiskyrimui (apytiksliai po 20 minučių), tirpalas neutralizuojamas kietu natrio karbonatu. Organinė medžiaga 3 kartus ekstrahuojama dichlormetanu (x 5 ml) , o sujungti ekstraktai praplaunami sūrymu ir džiovinami Na₂SO₄. Tirpiklis pašalinamas, o likusi kieta medžiaga išvaloma efektyvumo chromatografijos būdu |R_f=0,4 (10% EtOAc/60-80°C petrolio eteris) |, ir plaunant 10%-niu etilo acetatu/60-80°C petrolio eterio mišiniu. Gaunamas gelsvas riebalinis skystis, kuris sukietėja -20°C temperatūroje, susidarant pastos pavidalo medžiagai. Išeiga: 0,86 mg (34°), lyd. temp. 82-84°C.

^ΤΗ BMR (CDC1₃) δ: 7,-7,0 (6H, m), 6,49 (1H, d, J=9,0Hz), 4,15(1H, PI. m), 3,71 (1H, pi. m), 3,51 (2H, dd, J=16,0 ir 9,0Hz, 3,17 (1H, dd, J=16,0 ir 5Hz) , 1,61 (3H, s),

1,27 (9H, s) .

pavyzdys cis-4b, 5, 9b,10-Tetrahidro-8-fluoroindeno11,2-b|indolas

0.8 g (3,6 mM) 5-10-dihidro-8-fluoro-indeno|1,2-b(indolo tirpalas 5 ml trifluoracto rūgšties energingai maišomas ir į jį viena porcija pridedama 0,86 ml (1,5 ekv.) trietilsilano. Reakcijos mišinys maišomas 4 valandas, o tirfluoracto rūgšties perteklius pašalinamas vakuume. Į kietą liekaną pridedama 10 ml vandens ir suspensija neutralizuojama natrio hidroksidu. Produktas ekstrahuojamas etilo eteriu, praplautu vandeniu, džiovinamas ir nugarinamas, gaunant baltos spalvos kietą junginį. Junginys kristalizuojamas iš etilo acetatopetrolio eterio mišinio (60-80°C) , gaunant bespalvę kietą medžiagą. Išeiga: 0,53 g (81%), lyd. temp. 9294°C.

⁴H BĮ	MR (CDCI3) δ: 7,34	(1H,	m) ,	7,8-7,2 (3H, m),	6, 87
(1H,	m), 6,69 (1H, m),	6, 52	(1H,	dd, J=8,4 ir 4,4	Hz) ,
5, 27	(1H, d, J=8,8Hz),	4,16	(1H,	ddm, J=8,8 ir 8,	3Hz) ,
4,1	(1H, pi. s) , 3,51	(1H,	dd, J^:	=16,5 ir 8,3 Hz) ,	3,18
(1H,	dd, J=16,5 ir 2,0	Hz) .

pavyzdys cis-4b, 5,9b,10-Tetrahidro-3, 7-dinitroindeno11,2-b|indolas

1,0 g (4,8 mM) cis-4b,5,9b,10-tetrahidroindeno|1,2-b| indolo tirpalas 20 ml koncentruotos sieros rūgšties 45 minutes energingai maišomas, po to atšaldomas iki 0°C ir per 15 minučių apdirbamas nedidelėmis 0,7 g (6,9 mM) kalio nitrato porcijomis. Vyšninės spalvos tirpalas maišomas 15 minučių 0°C temperatūroje, o po to išpilamas į ledą. Susidaręs geltonos spalvos kietas produktas nufiltruojamas ir pradžioje praplaunamas vandeniu, o po to 30 ml karšto 25% etanolio-vandens tirpalu. Paskutinio praplovimo filtratas paliekamas atšalti. Susidaro tamsiai geltoni plokštelių pavidalo kristalai. Išeiga: 0,45 g (31,5%), lyd. temp. 17417 6°C.

⁴Η BMR (CDC1₃) δ: 3,30 (1H, dd, J=17,5 ir 1,0Hz), 3,65 (1H, dd, J=17,5 ir 8,5 Hz), 4,20 (1H, pi. s), 4,33 (1H, t, J=8,5Hz), 5,41 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, dd,

J=8,0 ir 1,0Hz), 7,28 (1H, d, J=2,0Hz), 7,38 (1H, d,

J=8,5Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,0 ir 2,0Hz), 8,17 (1H, dd, J=8,5 ir 2,0Hz), 8,40 (1H, d, J=2,0 Hz).

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-dinitroindeno |1,2-b|indolas

0,4 g (1,35 mM) cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-3,7-dinitroindeno |1,2-b|indolo ir 1,5 ml acto anhidrido 1 valandą virinama 90°C temperatūroje, atšaldoma ir išpilama į 7 ml ledinio vandens ir mišinys 30 minučių virinamas. Susidaręs kietas produktas surenkamas filtruojant ir ištirpinamas karštame etanolyje. Vykdomas karštas filtravimas, iš šalto filtrato gaunant prizmių pavidalo kristalus. Išeiga: 0,42 g (92%), lyd. temp. 264-266°C.

pavyzdys eis-(E) ir (Z)-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-diaminoindeno|1,2-b|indolas.

0,4 g (1,2 mM) cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7dinitroindeno|1,2-b|indolo maišoma 30 ml ledinės acto rūgšties ir 5 ml vandens. Į šį mišinį per 5 minutes pridedama 3 ml titano trichlorido tirpalo vandeninėje 24% druskos rūgšties. Po 2 valandų reakcijos mišinys pasidaro bespalvis ir pridedama dar viena 0,5 ml titano trichlorido reagento porcija. Nufiltruojama 0,13 g nesureagavusios pradinės medžiagos ir filtratas išpilamas į susmulkintą ledą. Susidariusio tirpalo pH pakeliama iki 6, pridedant 15 ml 0,89 amoniako, ir produktas ekstrahuojamas 8 kartus etilacetatu (x 50 ml) . Ekstrahavimas vyko labai lėtai dėl emulsijų susidarymo ir tęsėsi 3 dienas. Ekstraktai sujungiami ir nugarinami, gaunant žalsvos spalvos kietą produktą, kuris sutrinamas su etilo eteriu, bespalvius mikroprizmių kristalus. Išeiga: 0,13 g (58%), lyd. temp. 254-256°C.

pavyzdys cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-di(-N,N-dietilamino)indėno-|1,2-b|indolas

0,13 g cis-4b,5,9b,10-Tetrahidro-5-acetil-3,7-diaminoindeno|1,2-b|indolo ištirpinama 18 ml tetrahidrofurano, turinčio 3,5 ml vandens, 0,3 g natrio karbonato, 0,8 ml etilo jodido ir 24 valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po to į mišinį papildomai pridedama 0,8 ml etilo jodido ir virinama dar 4 valandas. Tirpikliai ir reagento perteklius pašalinami, o liekana ekstrahuojama 6 kartus etilo eteriu (x 10 ml). Sujungti ekstraktai nugarinami, gaunant 0,33 g rudos spalvos dervos, kuri išvaloma chromatografiškai per silicio dioksidą (4 g) , išplaunant 20% etilacetato 60-80°C petrolio, eteryje. Susidaro bespalviai prizmių pavidalo kristalai. Išeiga: 0,023 g (12,5%). lyd. temp. 137-138°C.

^XH BMR (CDC1₃) δ: 4 x |1,12 (6H, t, J=7,0Hz)|, 2,50 ir 2,57 2 x 13H, s) 1,3,05 (1H, d, J=l,5Hz), 3,10 (1H, d, J=16,0Hz), 3,26 ir 3,30 4 χ | (4H, q, J=7,0Hz)|, 3,98 (1H, dd, J=7,5 ir 7,5 Hz), 4,07 (1H, dd, J=7,5 ir 7,0Hz), 5,70 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,23 (1H, d, J=7,0Hz), 6, 32-6, 40 (2H, m), 6,59 (2H, ddd, J=8,0, 8,0, 1,5Hz),

6,96 (2H, d, J=l,0Hz), 6,95-7,10 (5H, m), 7,61 (1H, d,

J=l,5 Hz).

pavyzdys cis-5,5a,5,10b-Tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|indolas

0,56 g 5,6-Dihidro-9-metoksiindeno suspensijos 25 ml ledinės acto rūgšties 16°C apdirbama mažomis 1,9 g natrio cianoborohidrido porcijomis 6 valandas. Gautas tirpalas 1 valandą maišomas, o po to išpilamas į 100 ml ledinio vandens. Atskiriamas nedidelis kiekis dervos pavidalo junginio, o filtratas veikiamas nedidelėmis porcijomis 2,5 g natrio karbonato, energingai maišant. Surenkama išsiskyrusi bespalvė kieta medžiaga ir kristalizuojama iš etanolio, gaunant adatų pavidalo kristalus. Išeiga: 0,31 (55%), lyd. temp. 129-130°C.

²H BMR (CDC1₃) δ: 3,06 (1H, dd, J=16,5 ir 1,5 Hz), 3,23,8 (1H, pi. s), 3,31 (1H, d, J=16,5 ir 6,0Hz ir

6,0Hz), 3,76 (3H, s), 4,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,80 (1H, ddd, J=8,0, 6,0 ir 2,0 Hz), 6,5 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J=8,5 ir 2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,15-7,24 (3H, m), 7,33-7,36 (1H, m).

pavyzdys cis-5-5a,6,10b-Tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-b|indolas ir cis-5, 5a,6,10b-Tetrahidro-6-etil-9-izopropilindeno |2,1-b|indolas

Į 2,3 g (9,3 mmol) 5,6-dihidro-9-izopropilindeno|2,1-b | indolo suspensiją 30 ml ledinės acto rūgšties per 30 minučių nedidelėmis porcijomis pridedama 2 g natrio cianoborohidrido. Mišinys 3 valandas maišomas, o gautas tirpalas išpilamas į 50 ml ledo/vandens mišinį ir 1 valandą maišomas. Skaidrus tirpalas atsargiai neutralizuojamas natrio hidroksidu, susidarant baltos spalsvos nuosėdoms. Tirpalas 3 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 10 ml) , o sujungti ekstraktai gausiai praplaunami vandeniu, džiovinami Na₂SO₄ ir nugarinami. Liekana analizuojama plono sluoksnio chromatografijos metodu, kuris parodė, kad susidarė du produktai. Tie produktai atskiriami chromatografiškai, išplaunant 10% etilacetato/petrolio eterio (60-80°C) mišiniu, gaunant 0,07 g (3%) pirmo cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-6-etil-9-izopropilindeno|2,1-b|indolo, o, po to 0,93 g (40%) junginio pagal pavadinimą, abu - bespalviai riebaliniai skysčiai) . Toliau pastarasis produktas valomas distiliuoj ant.

^JH BMR (CDC1₃) δ: 7,4-7,1 (5H, m), 6,87 (1H, dd, J=8,l ,

1,8 Hz), 6,50 (1H, d, J=8,lHz), 4,81 (1H, ddd, J=8,l,

6,2 ir 2,0 Hz), 4,73 (1H, d, J=8,lHz), 3,32 (1H, dd, J=16,6 ir 6,2), 3,08 (1H, dd, J=16,6 ir 2,0Hz), 2,83 (1H, septetas, J=6,9Hz), 1,23 (6H, d, 6,9Hz).

pavyzdys cis-5,5a,6,10b-Tetrahidro-9-fluorindeno|2,1-b Įindolas 0,55 g (2,5 mM) 5,6-Dihidro-9-fluorindeno 25 ml ledinės acto rūgšties maišoma ir 1) valandų veikiama 2,1 g (36,5 nM) , cianoborohidroksido mažomis porcijomis, palaikant temperatūrą žemiau 18°C. Redukuojančios medžiagos kiekis yra kritinis dydis, nes, pridėjus didesnius kiekius, susidaro mišiniai. Po to reakcijos mišinys išpilamas į 100 ml ledo-vandens mišinio, o susidaręs geltonos spalvos riebalinis skystis atskiriamas nuo vandeninės fazės. Vandeninės fazės pH pakeliamas iki 6, pridedant 30 g natrio karbonato, o susidaręs bespalvis riebalinis skystis 4 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 20 ml) . Sujungti ekstraktai išdžiovinami ir nugarinami, gaunant riebalinį skystį, kuris ekstrahuojamas karštu 60-80°C petrolio eteriu (6 x 10 ml), o liekana sutrinama su 1 ml etanolio. Toks apdirbimas sukėlė junginio kristalizavimąsi, susidarant bespalviams prizmių pavidalo kristalams. Junginys perkristalizuojamas iš etanolio. Išeiga: 60 mg (11%), lyd. temp. 116-117°C.

*Η BMR (CDCI3) δ: 3,06 (1H, dd, J=16,5 ir 1,5Hz), 3,31 (1H, dd, J=16,5 ir 6,0Hz), 3,67 (1H, pi. s), 4,70 (1H, d, J=8,0Hz), 4,82 (1H, ddd, J=8,0, 6,0 ir 1,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J=8,5 ir 4,0Hz), 6,70 (1H, ddd, J=8,5, 8,5 ir

2,5Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,5 ir 2,5Hz), 7,16-7,25 (3H,

m), 7,33 (1H, m),.

pavyzdys cis-9-tret-butil-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolas

0,16 mg (0,6 mM) 9-Tret-butil-5,6-dihidroindeno|2,1-b| indolo 25 ml ledinės acto rūgšties maišoma ir 3 valandas apdirbama 0,7 g (11 mM) natrio cianoborohidro mažomis porcijomis, palaikant temperatūrą žemiau 18°C. Po to reakcijos mišinys išpilamas į 80 ml ledo-vandens mišinį, o susidaręs riebalinis skystis atskiriamas nuo vandeninės fazės. Vandeninės fazės pH sureguliuojamas iki 6, pridedant 25 g natrio karbonato, o išsiskyręs riebalinis skystis 6 kartus ekstrahuojamas etilo eteriu (x 10 ml) . Sujungti ekstraktai džiovinami ir nugarinami, gaunant riebalinį skystį, kuris išvalomas chromatografiškai per silicio dioksidą, išplaunant 5% etilacetatu 60-80°C petrolio eteryje. Gaunamas bespalvių prizmių kristalų junginys. Išeiga: 0,11 g (7%), lyd. temp. 92°C.

¹H BMR (CDC1₃) δ: 1,30 (9H, s), 3,05 (1H, d, J=16,5 Hz),

3,28 (1H, dd, J=16,5 ir 6,0Hz), 3,79 (1H, s), 4,70 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,75 (1H, ddd, J=8,0, 6,60 ir 2,0Hz),

6,48 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,0 ir 2,0 Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2,0Hz).

pavyzdys

9b,10-Dihidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolas.

į liepsna išdžiovintą kolbą pridedama 1,47 g (6,22 mol) 2-metil-l-indanono fenilhidrido tirpalo 30 ml DCHM. Tirpalas 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, atšaldomas, o po to išpilamas į sotų natrio hidrokarbonato tirpalą. Tirpalas 1 valandą maišomas, o organinė medžiaga ekstrahuojama papildomu DCHM kiekiu. Šarminiai komponentai vėl ekstrahuojami 2M druskos rūgštimi. Vandeninis tirpalas pašalinamas ir perekstrahuojamas DCHM. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana išvaloma chromatografiškai (20% EtOAc/petrolio eterio mišinys (60-80°C)), gaunant skaidrią dervą (R_f | 10% EtOAc/petrolio eteris| 0,1), kuri toliau perkondensuojama. Išeiga: 0,4 g (30%), virimo taškas 170°C (0,2 mm HG).

^ΧΗ BMR (CDC1₃) : 1,39 (3H, s), 2,84 (1H, d,), 3,11 (1H, d, ) , 6,4, 8,4 (8H, m,) .

pavyzdys cis-9b,10-Dihidro-8,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolas.

Į 9,73 g (0,06 mmol) 4-metilfenilhidrazino hidrochlorido tirpalą 240 ml abs. etanolio sulašinama 8,14 g (0,056 mmol) 2-metil-l-indanono, o po to 3 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 2 valandas virinamas, po to pašalinami tirpikliai, liekana padalijama etilo eteriu ir vandeniu, o sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė 3 kartus ekstrahuojama etilo eteriu (x 50 ml) . Sujungtos organinės fazės praplaunamos sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, džiovinamos Na₂SO₄ ir nugarinamos. Susidariusi nešvari medžiaga išvaloma didelio efektyvumo chromatografijos metodu per silikagelį, išplaunant 7-12% etilacetato/60-80°C petrolio eterio mišiniu, gaunant 5,05 g (39%) kietos medžiagos.

^XH BMR (CDC1₃) δ: 7.87 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz),

7,39 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=8,0Hz), 3,07 (1H, d, J=14,7Hz), 2,81 (1H, d, J=14,7Hz), 2,81 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,41 (3H, s), 7,37(3H, s).

pavyzdys

9b,10-Dihidro-9b-metil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas.

6,50 g (0,035 mmol) 4-izopropilfenilhidrazino hidrochlorido tirpalą 140 ml abs. etanolio sulašinama 4,6 (0.032 mmol) 2-metil-l-indanono, o po to 2,5 ml kone. druskos rūgšties. Mišinys 2 valandas virinamas su grįžtamu šaldytuvu, o po to nugarinamas etanolis. Liekana padalijama 100 ml etilo eterio ir 100 ml vandens ir sluoksniai atskiriami. Vandeninė fazė ekstrahuojama kartus etilo eteriu (x 30 ml) , o organiniai sluoksniai praplaunami sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu, o po to džiovinami Na₂SO₄. Tirpiklis pašalinamas, gaunant junginį, kuris išvalomas didelio efektyvumo chromatografijos būdu per silikagelį, išplaunant 10% etilacetato /60-80°C petrolio eterio mišiniu, gaunant 1,62 g (25%) geltonos spalvos dervos.

^XH BMR (CDC1₃) δ: 7,88 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,lHz),

7,41 (3H, m), 7,30 (1H, d, J=l,8Hz), 7,23 (1H, dd J=l,8 Hz ir 7,1Hz), 3,10 (1H, d, J=14,7 Hz), 2,98 (1H, septetas, J=7,0Hz), 2,85 (1H, d, J=14,7 Hz), 1,39 (3H,

s) , 1,30 (6H, d, J=7,0Hz) .

Pradinės medžiagos - DHJJ ir izo-DHJJ dariniai toliau iliustruojami kitoje paraiškoje.

pavyzdys eis-(E)- ir (Z)-5-Acetil-8-amino-4b,5,9b-10-tetrahidroindeno-|1,2-b|indolas

4,2 g (E)- ir (Z)-5-Acetil-8-nitro-4b,5,9b,10-tetrahidro-indeno|1,2-b|indolo 250 ml ledinės acto rūgšties ir 25 ml vandens maišoma ir 5 minutes veikiama 42 ml 30% vandeninio titano trichlorido. Vėliau, po 15 minučių, reakcijos mišinys išpilamas į 800 ml ledo ir vandens mišinį, o tirpalo pH amonio hidroksidu sureguliuojamas iki 4,5. Po to produktas kiek galima greičiau ekstrahuojamas dichlormetanu (6 x 75 ml) . Sujungti ekstraktai džiovinami ir nugarinami, gaunant kietą medžiagą, kuri sutrinama su etilo eteriu, gaunant 2,9 g (77%) bespalvio kieto junginio, lyd. temp. 196-198°C.

⁴Η BMR (CDC1₃) δ: 2,42	(3H, s), 2,55	(3H) ,	3,16 (1H, d,
J=16Hz), 3,22 (1H, d,	J=16Hz), 3,45	(2H,	m) , 3, 65 (4H,
keitėsi su D₂O), 4,01	(1H, dd, J==:	8Hz) ,	4,13 (1H, dd,
J==7,5Hz), 5,72 (1H,	d,), 6,26 (1H, d,	J-8Hz), 6,46
(2H, d, J=8Hz), 6,57	(1H, s) , 6,64	(1H,) ,	6,82 (1H, d,
J=8,5 Hz), 7,16-7,25	(6H, m) , 7,38	(1H,	d, J=7,5 Hz) ,

7,64 (1H, d, J=J=7,5Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5Hz).

Panašios išeigos junginiams pagal pavadinimą galima gauti, katalitiškai hidrinant izomerinių nitrojunginių mišinį 10% paladžio ant anglies katalizatoriumi, tirpikliu naudojant chloroformą.

pavyzdys eis-(E)- ir (Z)-5-Acetil-8-(N-acetilamino)-4b,5,9b,10tetradidroindeno|1,2-b|indolas eis-(E)- ir (Z)-5-Acetil-8-amino-4b,5,9b,10-Tetrahidroindeno|1,2-b|indolo mišinys iš 52 pavyzdžio įprastu būdu acetilinamas, gaunant junginį pagal pavadinimą.

| Rasta: C 7 4,1; H 5,8; N 9,0; C₁₉H₁₈N₂O₂. Reikia: C 74,5; H 5,9; N 9,2% | .

pavyzdys cis-4b,59b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno |1,2-b|indolas

1) 4-Hidrazino-3-metilanizolo hidrochloridas g (0,19 mol) 4-metoksi-2-metilanilino hidrochlorido suspenduojama 100 ml 6M druskos rūgšties argono atmosferoje. Mišinys atšaldomas iki +5°C ir i ji sulašinama 13,1 g (0,19 mol) NaN0₂ tirpalo 35 ml vandens tokiu greičiu, kad mišinio temperatūra būtų žemiau +5°C. Po to tirpalas 30 minučių maišomas +5°C temperatūroje. 101,7 g (0,58 mol) Na₂S2O₄ ištirpinama 500 ml vandens +5°C temperatūroje, tirpalas išpilamas i reakcijos mišinį ir 30 minučių maišomas. Pridedama 250 ml etilo eterio ir jis pašarminamas 10M NaOH, kol pH tampa 9. Fazės atskiriamos ir vandeninė fazė ekstrahuojama etilo eteriu. Sujungtos organinės fazės praplaunamos vandeniniu NaCl ir džiovinamos Na₂SO₄. Eterio fazė filtruojama per celitą. 1 tirpalą su produktu pridedama sotaus HC1 (dujos) tirpalo eteryje ir iškrenta hidrazino hidrochlorido nuosėdos. Kristalai atskiriami filtravimu ir praplaunami etilo eteriu ir chloroformu. Išskiriama 29,5 (82%) produkto.

2) 5,10-Dihidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno|1,2-b|indolas

Į kolbą sudedama 130 ml etanolio, sotaus HC1 (dujos) tirpalo 130 ml eterio, 5,8 g (31 mmol) 4-hidrazino-3metilanizolo hidrochlorido ir 4,8 g (31 mmol) 7-metil-lindanono. Tirpalas kambario temperatūroje maišomas per naktį. Nedidelis 7-metil-l-indanono kiekis lieka reakcijos mišinyje. Į jį pridedama 0,6 g 4-hidrazino-3metilanizolo hidrochlorido pertekliaus ir tirpalas maišomas per naktį. Tirpiklis nugarinamas, o nešvarus produktas ištirpinamas eteryje, 2 kartus praplaunamas NaOH (1M) ir vandeniu. Organinė fazė džiovinama Na₂SO₄, filtruojama ir nugarinama. Likęs riebalinis skystis išvalomas chromatografiškai ir išplaunamas dichlormetanu. Išskiriama 1,3 g (16%) produkto.

3) cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno | 1,2-b|indolas ml dioksano, 1,3 g (4,9 mmol) 5,10-dihidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno|1,2-b|indolo ir 1,98 g (19,6 mmol) morfolinoborano sudedama į apvalią kolbą. 1 maišomą tirpalą sulašinama 4 ml druskos rūgšties (kone.). Reakcijos mišinys 1 valandą virinamas su grįžtamu šaldytuvu, po to pridedama 8 ml 6M druskos rūgšties ir tirpalas 30 minučių virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir pridedama 50 ml vandens. Mišinys pašarminamas vandeniniu NaOH iki pH 9. Produktas 2 kartus ekstrahuojamas dichlormetanu, o organinė fazė džiovinama Na₂SO₄ ir tirpiklis nugarinamas. Produktas chromatografuoj amas dichlormetanu. Išskirtas produktas ištirpinamas acetonitrile, pridedamas sotus HC1 (dujų) tirpalas eteryje, o susidariusios hidrochlorido druskos nuosėdos pašalinamos filtravimu. Išskiriama 1,2 g (82%) produkto.

³H BMR (CDC1₃) : 2,33 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,95 (1H, dd,), 3,56 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 4,44 (1H, ddd), 5,71 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,11-7,17 (2H, m), 7,30 (1H, d).

pavyzdys cis-5,5a, 6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b| indolas

1) 4-hidrazino-3-metilanizolas

Į atšaldytą ir maišomą 33 g (0,19 mol) 2-metil-4metoksianilino hidrochlorido suspensiją 100 ml 6N druskos rūgšties argono atmosferoje sulašinama 13,1 g (0,19 mol) natrio nitrito, ištirpinto 35 ml vandens, tirpalo. Lašinama tokiu greičiu, kad temperatūra nepakiltų aukščiau +5°C. Po to gautas mišinys 30 minučių maišomas toje pačioje temperatūroje. Reakcijos mišinys supilamas argono atmosferoje į maišomą, atšaldytą iki + 5°C, 101,7 g (0,58 mol) Na₂S₂O₄, ištirpinto 500 ml vandens, tirpalą. Reakcijos mišinys 20 minučių maišomas toje temperatūroje, pridedama 250 ml eterio, o po to pašarminama iki pH 9 10N natrio hidroksido tirpalų.

Organinė fazė atskiriama ir praplaunama natrio chlorido tirpalu. Tirpalas džiovinamas Na₂SO₄, apdirbamas aktyvuota anglimi ir filtruojamas. Pridedama HC1 (dujinio) eterio mišinio (iki pH 3), o iškritęs hidrochlorido produktas filtruojamas ir praplaunamas eteriu ir chloroformu, gaunant 29,6 g (69%) produkto, lyd. temp. 105°C.

2) 5,6-dihidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b|indolas

1,9 g (0,01 mol) 4-hidrozino-3-metilanizolo hidrochlorido ir 1,3 g (0,01 mol) 1-indanono 25 ml acto rūgšties mišinys 6 valandas virinamas argono atmosferoje su grįžtamu šaldytuvu. Gautas mišinys praskiedžianas vandeniu ir 3 kartus ekstrahuojamas metilo chloridu. Sujungtos organinės fazės 2 kartus praplaunamos 1M NaOH tirpalu, džiovinamos Na₂SO₄, apdirbamos aktyvuota anglimi ir nugarinamos, gaunant nešvarų produktą. Išvaloma per silicio dioksidą, išplaunant metileno chloridu. Gaunama 0,85 g (34%) produkto, lyd. temp. 208°C.

3) cis-5a,5,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno |2,1-b|indolas

Į maišomą 0.74 g (0,00296 mol) 5,6-dihidro-7-metil-9metoksiindeno|2,1-b|indolo suspensiją 25 ml acto rūgšties pridedama 0,93 g (0,0148 mol), NaCNBH₃ porcijomis per 5 minutes. Mišinys 3 valandas maišomas kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas vandeniu ir dar vieną valandą maišomas. Gautas mišinys pašarminamas 10M NaOH tirpalu iki pH 9, o po to 2 kartus ekstrahuojamas eteriu. Sujungtos organinės fazės du kartus praplaunamos vandeniniu NaCl tirpalu ir džiovinamos Na₂SO₄. Tirpalas nugarinamas, o liekana išvaloma chromatografiškai per silicio dioksidą, išplaunant metileno chloridu. Gaunama 0,61 g (24%) produkto, lyd. temp. 104°C.

^XH BMR (CDC1₃) : 2,2 (3H, s), 3,0-3,4 (2H, dd) , 3,4-3,5 (1H, bs), 3,75 (3H, s), 4,65-4,80 (2H, m), 6,4-7,4 (6H, m), taip pat 6,45 (1H, dd), 6,75 (1H, dd) .

4) 3 pakopoje gautas raceminis mišinys išskiriamas, o gautų enantiomerų fizikocheminės savybės tokios:

(-) Cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno I2,1-b|indolas [ a] = -14,5° (C=l, CH₂C1₂)

Lyd. temp. 93,5°C (+) Cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno |2,1-b|indolas [ a] = +14,5° (C=1,CH₂C1₂)

Lyd. temp. 93,5°C pavyzdys

Cis-4b, 5, 9b,10-tetrahidro-8-metoksi-4b,6,9b-trimetilindeno|1,2-b|indolas

1) 2-metil-l-indanono 2-metil-4-metoksifenilhidrazolas.

14,9 g (0,08 mol) 4-hidrazino-3-metilanizolo (gauto pagal 55 pavyzdį (1)) ir 20 g (0,24 mol) natrio acetato 60 ml vandens mišinys gerai maišomas, o po to filtruojamas. Į maišomą filtratą pridedama 9,3 g (0,06 mol) 2-metil-l-indanono 10 ml etanolio, gaunant rausvos spalvos riebalinį skystį. Mišinys atšaldomas, o riebalinis skystis išsikristalizuoja. Kristalai surenkami ir perkristalizuojami iš etanolio, gaunant 5,0 g (30%) produkto.

2) 9b,10-dihidro-8-metoksi-6,9b-dimetil-indeno11,2-b| indolas

Į aukščiau gautą maišomą hidrazino tirpalą 100 ml etanolio per 15 minučių pridedama 75 ml HC1 - sotaus eterio mišinio 35°C temperatūroje. Mišinys virinamas 10 minučių 35-45°C temperatūroje, o po to atšaldomas. Tirpiklis nugarinamas, o liekana ištirpinama metileno chloride, praplaunama praskiestu vandeniniu natrio chlorido tirpalu, džiovinama Na₂SO₄ ir nugarinama, gaunant 1,7 g (35%) rudo riebalinio skysčio. Skystis tiesiai naudojamas tolimesnėje pakopoje be valymo.

3) Cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-4b,69b-trimetilindeno|1,2-b|indolas

1,7 g (0,006 mol) nešvarios aukščiau gautos medžiagos, ištirpinama 20 ml sauso tetrahidrofurano ir argono atmosferoje atšaldomas iki -78°C. Į šį maišomą tirpalą pridedama 10 ml 1,6 M metilličio tirpalo eteryje, o po to paliekama sušilti iki kambario temperatūros (3 vai.). Reakcijos eiga sustabdoma, pridedant eterio ir sotaus amonio chlorido tirpalo mišinį. Organinė fazė atskiriama, praplaunama vandeniu, džiovinama Na₂SO₄ ir nugarinama. Liekana išvaloma chromatografiškai per silikaLT 3675 B geli, išplaunant etilacetato/izocianato (2/8) mišiniu. Gautas riebalinis skystis praplaunamas izooktanu, gaunant 0,4 g (24%) bespalvių kristalų pavidalo junginio.

BMR (CDC1₃) : 1,35 (3H, s), 1,5 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,08 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,7 (3H, s), 6,44 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,1-7,28 (3H, m), 7,35 (1H, d).

Aprašyti šiame išradime indenoindolai - tai hidrofobinės ir stabilios struktūros, kurios ekstrahuojant sudaro katijonus, stabilius katijon-radikalus ir radikalus. Jie yra potencialūs antioksidantai, o tai nustatoma pagal Fe²⁺-askorbato sukelto lipidų peroksidavimosi in vitro inhibavimą (IC_5Ū mažiau už ΙΟηΜ). (IA) ir (IB) formulių junginiai efektyviai stabdo lipoproteinų oksidavimąsi žmogaus plazmoje, esant triušio raumenų ląstelėms arba pelių pilvaplėvės makrofagoms. Taipogi jie užkerta kelią izoliuotos perfuzinės žiurkės širdies išeminiam (reperfuziniam pažeidimui ir apsaugo pelių kepenis arba izoliuotus žiurkių hepatocitus nuo pažeidimų, atsirandančių dėl anglies tetrachlorido, acetamidofeno, metilmetansulfonato, menadiono, tretbutilhidroperoksido ir N-metil- N'-nitro-N -nitrozoguanidino.

Šios savybės leidžia numatyti, kad (IA) ir (IB) formulių struktūros junginius galima taikyti apsaugant arba gydant išeminę arba reperfuzinę ligą, ypatingai cerebralini arba širdies išemiją/infarktą, aterosklerozę, trombozę, embolizmą, Parkinsono ligą, senėjimą, Alcgeimerio ligą, navikų susidarymą ir preparatų prieš auglius toksiškumą, imuninę sistemą slopinančias medžiagas, ir uždegiminius procesus, iškaitant alergines/uždegimines būsenas, kaip bronchinė astma arba reumatoidinis artritas. Kitas potencialus pritaikymas tai cheminė apsauga nuo chemikalų toksiškumo arba radiacinių pažeidimų. Indenoindolo junginiai nesuaktyvėja didesniu laipsniu UV spinduliuose, todėl juos galima taikyti odos priežiūrai. Kita Įdomi ir svarbi indenoindolo junginių savybė yra jų sugebėjimas stabilizuoti membranas.

Svarbiausia išradimo junginių savybė yra ta, kad jie veikia kaip žabangai laisvus radikalus arba antioksidantus. Taikoma tokia bandymų sistema, kur matuojama (IA) ir (IB) formulės junginių koncentracija, kuri yra būtina inhibuojant lipidų peroksidavimosi procesą 50% (IC₅₀) . Žemiau aprašomas lipidų peroksidavimosi tyrimai, o duomenys pateikiami 1 lentelėje. Kiti bandymai yra skirti raudonųjų kraujo kūnelių atsparumo tyrimui, matuojant membranos stabilizavimą indenoindolais (2 lentelė) ir apsaugant membranos stabilizavimą indenoindolais (2 lentelė) ir apsaugant indenoindolais nuo N-metil-N'-nitro-N-nitrozoguanidino (MNNG) sukelto citotoksiškumo žiurkės hepatituose (3 lentelė). MNNG yra citotoksinė medžiaga, kurios veikimo mechanizmas susijęs su membranos destabilizavimu, dalyvaujant radikalams .

1. Askorbat/Fe -priklausomas lipidų peroksidavimasis.

Peroksiduoj ant lipidus geležies/askorbato sistema, i

112,5 mg išdžiovintų fosfolipidų iš sojos pupelių pridedama 6,25 ml 0,1 M kalio fosfato buferio (KP), pH 7,4. 2 minutes per suspensiją pučiamos argono dujos, o po to užlipdoma penkiais Parafilm plėvelės sluoksniais ir veikiama ultragarsu tol, kol suspensija tampa pusiau permatoma. Galutinį reakcijos mišinį sudaro 200 mg/ml fosfolipido, 10 μΜ FeNH₄(SO₄) arba Fe (NH₄) ₂ (SO₄) ₂ir 100 μΜ askorbininės rūgšties 0,1 M KP_£ (pH 7,4) o taip pat tiriamas antioksidantas acetone arba DMSO. Tirpiklio tūris neviršija 1% viso tūrio. Reakcija inicijuojama, pridedant askorbininės rūgšties ir geležies. Reakcija tęsiama kambario temperatūroje purtomoje vandens vonioje 30 minučių, o po to nutraukiama, pridedant 10 μΜ 0,5 M butilinto hidroksitoluolo DMSO. Aukščiau pateikta procedūra ir medžiagos, reaguojančios su 2-tiobarbitūrine rūgštimi nustatymas aprašomas

Shertzer. H. G. et ai, Biochem Pharmacol. 37, 333 (1988) . 1 lentelėje pateikiamas indenoindolų ir a-tokoferolo įtaka askorbat/Fe -priklausomam lipidų peroksidavimuisi.

1 lentelė

Junginys pIC₅₀

2.8- Diemtoksi-l,3-dimetil-THII 8, 1

8-Metoksi-6-metil-THII 8,0

2-Hidroksi-l,3-dimetil-THII 7,9

8-1zopropil-4b,9b-dimetil-THII 7,7

8- Izopropil-4b-metil-THII 7,7

9- Metoksi-izo-THII 7,7

4b,8,9b-Trimetil-THII 7,6

8- Fluoro-THII 7,5

4b,68,9b-Tetrametil-THII 7,4

9- Izopropil-izo-THII 7,4

6.8- Dimetil-THII 7,3

8-Izopropil-THII 7,3

4b,9b-Dimetil-THII 7,2

2-Metoksi-l,3-dimetil-THII 7,2

2-Dimetilamino-THII 7,2

8-Metil-RHII 7,1

4b-Metil-THII 7,1

8-Dietilamin-5-etil-THII 7,1 lentelė (tęsinys)

Junginys	PIC_5O
8-Metoksi-5-metil-THII	7,0
9b-Metil-THII	7,0
THII	6,9
izo-THII	6,9
10,10-Dimetil-THII	6,9
4b,8,9b-Tetrametil-THII	6, 8
5,8-Dimetil-THII	6,4
6-Metil-izo-THII	6,1
5-Metil-THII	6,1
a-Tokoferolis (Vitaminas E)	5, 0

2. Raudonųjų kraujo kūnelių membranų stabilizavimas.

Indenoindolų įtaka membranų stabilizavimui tiriama pagal raudonų kraujo kūnelių atsparumą. Žiurkės anestezuojamos 65 mg/kg kūno svorio pentobarbitalio injekcijomis. Kraujo pavyzdžiai imami heparinu apdirbtais švirkštais iš kairiojo skilvelio ir 20 kartų praskiedžiami buferiniu tirpalu iš 140 mM NaCl, 10 mM natrio citrato ir 5 mM gliukozės (pH 7,4), esant 0°C. Praskiestas kraujas laikomas ledo vonioje. 0,75 ml kraujo dalys supilamos į 4 ml kiuvetę, kurioje yra 10 μΐ; DMSO arba 10 ųL antioksidanto, ištirpinto DMSO. Kiuvetė 1 minutę lengvai sukama, o po to į ją įvedama 0,75 ml 0,9% NaCl arba H₂O, energingai lašinant iš pipetės. Optinis tankis, esant 656 nm registruojamas spektrofotometru Beckman-DU-70. Nesant stabilizuojančios me-

džiagos ir pripilant vandens, optinis kundžių sumažėja iki 0,8. Pridėjus optinis tankis - 2,2, nepriklausomai

tankis per 15 se- NaCl vietoj H₂O, nuo laiko. Didė-

jant stabilizuojančių cheminių medžiagų koncentracijai, optinio tankio mažėjimas, pridėjus vandens, susilpnėja. Procentinė apsauga nuo osmolizės gaunama iš lygties |E(2,2-0,8) - A/2,2-0,8)| x 100%, kur A=2,2 minus optinio tankio sumažėjimas, pridėjus vandens, esant žinomoms cheminės medžiagos koncentracijoms. Procentinė apsauga po to pažymima grafike, kelių cheminės medžiagos, kuria apdirbama, koncentracijų atžvilgiu.

Raudonųjų kraujo kūnelių apsauginio indekso reikšmė (AI- RKK) yra linijinės regresijos kreivės nuolydis, išreiškiamas kaip procentinė apsauga nuo osmolizės μΜ apsauginės medžiagos. 2 lentelėje pateikiamos skirtingos AI- RKK reikšmės skirtingiems indenoindolams ir α-tokoferoliui.

lentelė

Junginys	AI - RKK (% M)
8-metoksi-THII	0,21
izo-THII	0,38
THII	0,41
9-Metil-THII	0,48
5-Metil-THII	0,64
a-Tokoferolis	0, 10

3. Hepatocidų apsauga nuo citotoksinų MNNG efektų.

Apsauginis indenoindolų efektas prieš MNNG sukeltą citotoksiškumą tiriamas žiurkių hepatocitams. Hepatocitai gaunami iš žiurkių patinų Sprague-Dawley, apdirbant kolagenaze pagal Zahlten ir Stratman originalų aprašymą (Zahlten, R. N. ir Stratman, F. W., Arch Biochem. Biophys. 163, 600 (1988) ir modifikuotą Reitman et ai (Reitman, F.A., Shertzer, H. G. ir

Berger, M.L., Biochem. Pharmacol, 37, 31 83 (1988).

Ląstelių gyvybingumui padidinti centrifūguojama 0,508 g/ml Percoll (Pharmacia AB. Uppsala, Švedija) 137 mM NaCl, 8,1 mM Na₂HPO₄ ir 1,5 mM KH₂PO₄ (pH 7,4) tirpale. Numatomos apsauginės medžiagos i ląsteles supilamos DMSO tirpaluose, be to galutinė DMSO koncentracija neviršija 5 μΐ/ml ląstelių suspensijos. MNNG pridedamas iki 0,5 mM koncentracijos, etanolio tirpale, kur galutinė etanolio koncentracija 1%, atskirai etanolis neveikia. Gyvybingumas nustatomas ląstelių, kurios neįsileido 0,2% tripano mėlynojo, procentu. Apsauginė indenoindolų ir α-tokoferilacetato Įtaka citotoksiškumui pateikiama 3 lentelėje. Dydžiai yra junginių koncentracijos per 1 valandą, kuri reikalinga MHHG užmušti 50% gyvybingų ląstelių.

lentelė

Junginys	IC₅₀ (μΜ)
izo-THII	2,0
THII	2,0
5-Metil-THII	2,0
α-Tokoferil-acetatas	161

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS Indenoindolo junginys, kurio formulė IA arba IB kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR15, R1, R2, R11 ir R12 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės, R3, R4, R5 ir R6 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo grupės arba žemesnio alkoksi grupės, mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH2 arba NR13COR14, 7 8 9 10 R , R , R ir R nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkoksi grupės, mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH2 arba NR13COR14, R13, R14 ir R15 nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės, su sąlyga, jei:

1 2 mono- arba di- žemesnio alkilamino grupe, o R, R , R , 11 12

R ir R yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkami 5-acil-THII arba 6-acil-izo-THII nitrojunginiai redukuojami, o po to N-alkilinami ir pasirinktinai hidrolizuojami rūgštimi,

j) gauna THII arba izo-THII, kur R³-R⁶ ir/arba R⁷-R¹⁰ pakaitai yra hidroksilas, o R, R¹, R², R¹¹ ir R¹² yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai vykdomas eterinis atitinkamų alkoksi- pakeistų THII arba izo-THII junginių dealkilinimas,

k) gauna THII ir izo-THII, kur R yra žemesnio alkilo grupė, o R, R¹-R¹¹ tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkami 4b-nepakeisti analogai metalinami, o po to alkilinami R¹²-halogenidu arba R¹²-sulfatu ir pabaigoje hidrolizuojami.

21. Kompozicija besiskirianti tuo, kad jos sudėtyje yra jautrus oksidavimui junginys ir IA arba IB formulės junginys, arba kurioje R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵; R¹, R², R¹¹ ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnės alkilo grupės, R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo, žemesnio alkoksi grupės, mono13 14 arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR COR ,

R , R , R ir R nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkoksi grupės arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,

R¹³, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės, su sąlyga, jei R yra COR¹⁵, tai bent vienas iš R³ - R¹⁰pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupė, arba jo enantiomerai ir druskos.

22. Kompozicija pagal 21 punktą, besiskiriant i tuo, kad jos sudėtyje yra IA arba IB formulės junginys pagal bet kuri iš 1-9 punktų.

1) R IA formulėje yra metilas, tai bent vienas iš R¹ ir 12

R radikalų nėra vandenilis,

2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bent vienas iš R³, R⁵, R⁷, R⁹, R^u ir R¹² pakaitų yra žemesnė alkilo grupė, geriau metilas, etilas arba izopropilas.

2) R yra vandenilis, o R¹¹ yra etilas IA formulėje, tai bent vienas iš R¹ - R¹⁰ radikalų nėra vandenilis; ir jo enentiomerai ir druskos.

3. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriant i s tuo, kad jame bent vienas iš R ir R pakaitų yra mono- arba di- žemesnė aįkilamino grupė, geriau etilamino arba dietilamino grupė.

4. Junginys pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriant i s tuo, kad jame bent vienas iš R ir R pakaitų yra hidroksilas arba žemesnė alkoksigrupė, geriau metoksilas.

5. Junginys pagal bet kurį iš ankstesnių punktų, besiskiriantis tuo, kad jame R, R¹, R², R⁴, R⁶ir R¹⁰ yra vandenilis.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra cis-4b,5,9b,10-tetrahidroindeno Į1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-6,8-dimetilindeno|1,2-b|indolas cis-4b, 5,9b,10-tetrahidro-5,8-dimetilindeno11,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,6,8,9b-tetrametilindeno

I1,2-b|-indolas eis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-izopropilindėno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-5-metilindeno11,2-b i indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksiindeno)1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-10,10-dimetilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-9b-metilindeno|1,2-b|indolas eis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,9b-dimetilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,5,9b-trimetilindeno11,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-metoksi-l,3-dimetil-8-izopropil|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b-metilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-hidroksi-l,3-dimetil-8-izopropilindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-hidroksi-l,3-dimetilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,8,9b-trimetilindeno|1,2-b| indolas cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-8-izopropil-4b, 9b-dimetilindeno | 1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-izopropil-4b-metilindeno |1,2-b|indolas cis-4b, 5, 9b, 10-tetrahidro-2, 8-dimetoksi-l, 3-dimetilindeno

I1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4b,5,8,9b-tetrametilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-tret-butilindėno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-7,9-dimetilindeno

I1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-6-metilindeno|1,2b|indolas eis-4b,5, 9b,10-tetrahidro-8-dietilamino-5-etilindeno |1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-2-dietilaminoindeno|1,2-b|indolas cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-tret-butil-4b-metilindeno

I1,2-b|indolas cis-4b,5, 9b,10-tetrahidro-8-fluoroindeno|1,2-b|indolas cis-5,5a,6, lOb-tetrahidroindeno|2, 1-b|indolas cis-5, 5a,6,10b-tetrahidro-9-metoksiindeno|2,1-b|indolas arba cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-9-izopropilindeno|2,1-b|indolas .

7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-4,6-dimetil-8-metoksiindeno |1,2-b|indenolas cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno|2,1-b| indenolas arba cis-4b,5,9b,10-tetrahidro-8-metoksi-4b,6,9b-trimetilindeno|1,2-b|indolas.

8. (-)Cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindeno |2,1-b|indolas.

9. (+)Cis-5,5a,6,10b-tetrahidro-7-metil-9-metoksiindėno |2,1-b|indolas.

10. Junginys, kurio formulė IA arba IB arba kur R yra vandenilis, alkilo grupė arba COR¹⁵,

R¹, R², R¹¹ ir R¹² nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio arba žemesnės alkilo grupės,

R³, R⁴, R⁵ ir R⁶ nepriklausomai pasirinkti iš vandenilio, hidroksilo, halogeno, žemesnio alkilo grupės, žemesnio alkilo grupės, mono- arba di- žemesnio alkilamino grupės, NH₂ arba NR¹³COR¹⁴,

R¹³, R¹⁴ ir R¹⁵ nepriklausomai pasirinkta iš vandenilio arba žemesnio alkilo grupės, su sąlyga, jei R yra COR¹⁵, tai bent vienas iš R³-R¹⁰pakaitų yra hidroksilas arba mono- arba di- žemesnio alkilamino grupė, jo enantiomerai ir farmaciškai tinkamos jo druskos, skirti žmogaus arba gyvūno gydymui.

11. Junginys pagal 10 punktą, skirtas išeminės arba reperfuzinės ligų, trombozės ir embolizmo gydymui.

12. Junginys pagal 10 punktą, skirtas navikų gydymui arba profilaktikai.

13. Junginys pagal 10 punktą, skirtas Parkinsono ligos, Alcheimerio ligos arba senėjimo gydymui.

14. Junginys pagal 10 punktą, skirtas aterosklerozės gydymui.

15. Junginys pagal 10 punktą, skirtas alerginių/uždegiminių procesų gydymui, tokių kaip bronchinė astma ir reumatinis artritas.

16. Junginys pagal 10 punktą, skirtas pažeidimų, sukeltų chemikalų, radiacijos, priešnavikinių arba imuninę sistemą slopinančių medžiagų, gydymui.

17. Junginys pagal bet kurį iš 10-16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo IA ir IB formulė pažymėta bet kuriame iš 1-9 punktų.

18. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir nešiklio arba inertinio skiediklio, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas yra junginys pagal bet kurį iš 1-9 punktų, jo enantiomeras arba farmaciškai tinkama druska.

19. Junginio, kurio formulė IA arba IB pagal bet kurį iš 1-9 punktų panaudojimas gamyboje medikamentų išeminės arba reperfuzinės ligų, trombozių, embolizmo, aterosklerozės, Parkinsono ligos, Alcgeimerio ligos, senėjimo, navikų susidarymo, alerginių arba uždegiminių būsenų, kaip bronchinė astma ir reumatinis artritas ir pažeidimų, sukeltų chemikalų, radiacijos, priešnavikinių ir imuninę sistemą slopinančių medžiagų, gydymui.

20. Junginio, kurio formulė IA arba IB pagal bet kurį iš 1-9 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad

a) redukuoja 5,10-dihidroindeno|1,2-b|indolą (DHII), kurio formulė XI, kurioje R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ ir R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti IA formulėje, jeigu būtina, iki redukavimo N-alkilinant izo-DHII, arba po to Nalkilinant izo-THII R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra pažymėtas I formulėje,

b) vykdo II formulės fenilhidrazino ir III formulės 2pakeisto-l-indanono indolizavimo reakciją pagal Fišerį, po to redukuojant indoleninus (IV)

IV

V kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R® tokie, kaip pažymėti IA formulėje, to N-alkilinant R-halogenidu arba toks, kaip pažymėtas IA formulėje, „11 ir R yra būtina, po kur R yra ir, jeigu R-sulfatu,

c) (IV) (R¹²Li) formulės indoleninai reaguoja su alkilličiu kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R®, R⁹, R¹⁰, R¹¹ ir R¹² yra tokie, kaip pažymėti IA formulėje, ir, jeigu būtina, po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IA formulėje,

d) redukuoja 5,6-dihidroindeno|2,1-b|indolą (izo-DHII) ir, jeigu būtina, prieš redukavimą N-alkilina izo-DHII, arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas I formulėje,

e) gauna 10b-pakeistus-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b| indolus (IX) ir analogus, (II) formulės fenilhidrazinams reaguojant su indan-2-onais, turinčiais C-3 padėtyje pakeistas grupes pagal Fišerio indolizavimo reakciją, o po to tarpiniam junginiui reaguojant su redukuojančia medžiaga kur R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ ir R¹¹ yra tokie, kaip pažymėti IB formulėje, arba, jei būtina, po to N-alkilinant R-halogenu arba R-sulfatu, kur R yra toks, kaip pažymėtas IB formulėje,

f) gauna 5a,10b-pakeistus-5,5a,6,lOb-tetrahidroindeno|2,1-b|indolus ir analogus, (VIII) formulės indo12 leninams reaguojant su alkilličiu R Li

VIII

IB ,io ,11 kur R\ R‘, R', R\ R⁵, R⁶, R', R“, R\ R^iV, R ir tokie, kaip pažymėti IB formulėje, arba, jeigu po to N-alkilinant R-halogenidu arba R-sulfatu, yra toks, kaip pažymėtas IB formulėje,

R yra būtina, kur R

g) gauna 5-alkil THII arba 6-alkil izo-THII, kur R, R¹,

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai atitinkamas 5-alkil-DHII arba β-alkil-izo-DHII N-alkilinamas R-halogenidu arba Rsulfatu,

h) gauna 5-alkil-THII arba 6-alkil-izo-THII, kur R, R¹,

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ yra tokie, kaip pažymėti I formulėje, kai redukuojamas atitinkamas 5acil-THII arba 6-acil-izo-THII,

i) gauna THII arba izo-THII, kur R³-R⁶ ir/arba R⁷-R¹⁰ yra

5 23. Jautraus oksidavimui junginio stabilizavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad minėtam junginiui sudaro kontaktą su IA arba IB formulės junginiu pagal 21 punktą arba 22 punktą.