WO1998020013A9 - Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung - Google Patents
Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendungInfo
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Definitions
- the present invention relates to new Knoevenagel condensation products, processes for their preparation and their use, in particular for pharmaceutical and analytical purposes. Furthermore, conjugates of Knoevenagel condensates with biomolecules are disclosed.
- the problem underlying the present invention was to provide novel compounds which can be used in particular for pharmaceutical and analytical purposes.
- This object is achieved by the synthesis of the compound (Z) - ⁇ '-O-phosphonopyridoxy-lidenrhodanine (3), which is a derivative of the vitamin B6 coenzyme pyridoxal-5'-phosphate (1).
- Compound (3) is prepared by reacting (1) with the synthetic heterocyclic compound rhodanine (2) in a Knoevenagel condensation (compare also Kesel et al., Tetrahedron 52 (18.1 1 .1996), 14787- 14800).
- Compound 3 is named (Z) -5 - [[5-hydroxy-6-methyl-3- [(phosphonooxy) methyl] -4-pyridinyl] methylene] -2-thioxo-4-thiazolidinone.
- the rhodanine portion of this molecule is capable of binding to biomolecules such as single-stranded nucleic acids.
- the charged phosphate group ensures good water solubility.
- Compound 3 undergoes a (Z / E) stereoisomerism to form the (E) isomer 4. This cis / trans rearrangement is triggered, for example, by UV irradiation at the wavelengths 254 nm and / or 366 nm.
- the originally yellow compound 3 is present as a red 3-pyridinolate 5 in the form of a free acid, e.g. in pyridine or dimethyl sulfoxide (DMSO).
- a free acid e.g. in pyridine or dimethyl sulfoxide (DMSO).
- the yellow compound 3 forms a deep red monosodium salt, the structure of which could be elucidated by X-ray structure analysis. It was crystallized as a hemiheptadecahydrate (8.5 hydrate) and exists as (Z) - stereoisomer 6.
- the monosodium salt 6 is likewise subject to the cis / trans rearrangement to the red (E) stereoisomer 7 in the case of UV irradiation.
- Derivatives of compound 3 can be obtained by reaction with C 12 -C 18 fatty acid chlorides on the OH group.
- the present invention relates to compounds of general formula (8).
- X 1 , X 2 and X 3 are each independently selected from O, S and NR 5 ;
- YO or S is; Z is CR 5 or N;
- R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from any substituents;
- R 6 is selected from optionally substituted hydrocarbon radicals and O and n is 0 or 1; and salts, for example salts with alkali metal, alkaline earth metal or ammonium ions, hydrates and stereoisomers thereof, with the proviso that the compound is not pyridoxylidene rhodanine.
- X 1 is preferably O.
- X 2 is preferably NR 5 , wherein R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl and most preferably hydrogen.
- X 3 is preferably S.
- Y is preferably S.
- Z is preferably CR 5 , wherein R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, and more preferably hydrogen.
- the substituents R 1 to R 4 may be any substituents per se, as long as they are compatible with the overall structure.
- R 1 and R 2 or / and R 3 and R 4 may be bridged together.
- the substituents R 1 to R 4 are hydrogen, halogen, hydroxyl, amine and optionally substituted alkyl radicals, for example C 1 -C 6 -alkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, etc.
- at least one of the substituents R 1 to R 4 contains a group negatively charged under physiological conditions, eg an acid group such as phosphate, carboxylate, sulfonate etc.
- the compounds of the general formula (8) are particularly preferably the (Z) -5-O-phosphonopyridoxylidenhodanine (3), as well as salts, hydrates and stereoisomers thereof.
- Another object of the present invention is a process for preparing a compound of general formula (8), characterized in that a compound of formula (9)
- X 1 , X 2 , X 3 , Y, Z, R 1 -R 5 and R 6 are as defined for the compounds 8.
- the reaction is preferably carried out in a substantially equimolar ratio of 9 to 10 in a suitable solvent or solvent mixture.
- the temperature is preferably room temperature to reflux temperature of the solvent.
- the compounds of general formula (8) surprisingly have pharmaceutical activity.
- Another object of the invention is thus a pharmaceutical composition containing as active ingredient a compound as indicated above (preferably without taking into account the disclaimer in claim 1) and optionally pharmaceutically customary additives, excipients, carriers and diluents.
- a first important application of the compounds according to the invention is the treatment of infectious diseases, for example of viral infections, parasitic diseases, fungal diseases or bacterial diseases.
- infectious diseases for example of viral infections, parasitic diseases, fungal diseases or bacterial diseases.
- viral infections in particular of those viral infections caused by enveloped viruses, such as hepadnaviruses, herpesviruses or retroviruses, e.g. HIV, caused.
- enveloped viruses such as hepadnaviruses, herpesviruses or retroviruses, e.g. HIV
- the compounds of the invention have also been shown to be useful in the treatment of diseases caused by other viruses, such as influenza or papillomaviruses.
- the compounds of the invention have proven to be well suited for controlling parasites such as Leishmania, Plasmodia or trypanosomes.
- the compounds are used in HIV therapy, for example, in combination therapy with other agents such as AZT or DDI.
- the compounds according to the invention are also suitable for combating tumor diseases, for example leukemias, in particular T cell leukemias, or skin tumors such as malignant tumors
- Melanoma or Kaposi's sarcoma suitable. Surprisingly, they show a selective cytotoxic effect on malignant cells that does not occur in normal cells.
- the compounds 8 also have immunomodulatory effects and are therefore suitable, for example, for the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease, lupus erythematosus, myasthenia gravis, chronic arthritis, diabetes mellitus type I etc. and various neurodegenerative diseases.
- autoimmune diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease, lupus erythematosus, myasthenia gravis, chronic arthritis, diabetes mellitus type I etc. and various neurodegenerative diseases.
- the compounds 8 are useful in the treatment of disorders related to disorders of vitamin B metabolism, e.g. as a vitamin B6 antagonist.
- the compounds of the invention act as effectors, e.g. Activators, inhibitors or modifiers, on enzymatic reactions of the caspase system, and in particular as inhibitors of nitric oxide synthases.
- compounds 8 can affect the secretion of TNF ⁇ in T lymphocytes.
- they are able to bind to the cellular CD38 receptor, achieving inhibition of HIV gp41 binding.
- the signal transduction pathway is decoupled from CD38, resulting in inhibition of syncytium formation, NO release, T-cell death by apoptosis, and single cell lysis.
- the compounds of the invention can be used as such for therapeutic purposes. However, they can also be used as chelates with polyvalent metal ions or as noncovalent and / or covalent conjugates with biomolecules, for example nucleic acids, proteins, lipids, fatty acids, etc.
- the pharmaceutical compositions according to the invention can be present in any form, for example as creams, ointments, injectable or orally administrable liquids, liposomal formulations, tablets, dragees, capsules, etc. Administration can be effected, for example, locally or systemically, topically, orally or by injection. The dosage can be varied over a wide range, for example from 0.01 ⁇ g to 1 mg per kg of body weight, depending on the nature of the disease and application.
- the compounds of the invention are also suitable as detection reagents.
- they can be used in the form of radioactive, for example with 3 H, 14 C, 32 P or 35 S-labeled derivatives.
- the use in unlabeled form is preferred, since a simple detection in biological systems is possible due to their strong coloring or fluorescent properties.
- the compounds according to the invention are therefore suitable for the detection of biomolecules, for example in diagnostic analysis methods, for example for the detection of single-stranded nucleic acids.
- the compounds are suitable for the structure elucidation, eg for the sequencing of proteins or nucleic acids.
- the compounds of the invention may also be used for electrochromic applications, e.g. used as molecular-digital switch substances or indicators for pH, temperature and solvent.
- the compounds according to the invention or derivatives thereof are suitable as absorbers for ions, organic substances, etc. or, due to their intense colors and reversible color changes, for decorative applications.
- the alkaline earth metal salts for example Mg or Ca salts of the compounds, which are present in the form of gels.
- nanotechnology wherein, for example, excited with laser systems single fluorescent dye molecules and biomolecule derivatives by sensitive detection systems, eg CCD cameras or avalanche detectors and optical techniques on thin-layer plates, in membranes, cells, drops, capillaries, etc. detected and can be located.
- Other possibilities of single-molecule localization are optical scanning near-field microscopy on mini-chips, confocal microscopy in polyacrylamide gels, for example the 2- or multidimensional gel electrophoresis of nucleic acids.
- the present invention also relates to derivatives of the compounds (8) which are formed by hydrolytic degradation and have, for example, the general formulas 11, 12 or 13:
- Fig. 1 the protection of cells against HIV infection mediated by compound (3).
- Fig.2 a schematic representation of hydrolysis by-products, which arise in the synthesis of the compound (3);
- the orange product is filtered off, transferred with the mother liquor and with 1 00 ml of ice-cold abs. Washed ethanol. Vacuum drying in a desiccator over anhydrous calcium chloride; Yield: 9.85 g of orange-yellow crude product (Z) -5 - [[5-hydroxy-6-methyl-3-phosphonooxy) methyl] -4-pyridinyl] -methylene] -2-thioxo-4-thiazolidinone.
- the product contains educts, by-products and, despite vacuum drying, ethanol and water.
- Analysis of compound 3 includes 1 H NMR spectroscopy, 13 C NMR spectroscopy, 31 P NMR spectroscopy, RP-18 HPLC, fast atom bombardment mass spectrometry (FAB MS), IR spectroscopy, UV spectrophotometry and fluorescence spectrophotometry.
- FAB MS fast atom bombardment mass spectrometry
- IR spectroscopy UV spectrophotometry
- fluorescence spectrophotometry fluorescence spectrophotometry. The following are typical analytical data of compound 3.
- CiiHnNaO ß PS 2 362.31 g / mol.
- the compounds 3 and 6 can be used in radiolabeled form, for example labeled with 3 H, 14 C, 32 P or 35 S as probes for the detection of single-stranded nucleic acids.
- the substances 3/6 can also be used for the fluorescence detection of single-stranded DNA.
- the (E) stereoisomer 4 fluoresces significantly less in DSMO, the (Z) stereosomer in water. Upon binding of the (E) stereoisomer 4 to single-stranded DNA, single-stranded DNA can be detected when fluorescence occurs after extraction with DMSO.
- the wavelength used for the excitation is in the range of 420 to 500 nm, the emission in DMSO or pyridine is 575 nm.
- Compounds 3, 4 and 6 show non-covalent association with single-stranded DNA. This non-covalent bond can be photochemically fixed by irradiation of the UV light of the wavelengths 254 or / and 366 nm. 3 and 4 react photochemically with a thymine nucleobase methyl group with elimination of H 2 S.
- the substance 6 inhibits the neuronal, endothelial and immunologically / inducible isoforms of nitric oxide synthase (NOS).
- the inhibition constant (IC 50 ) for nNOS is 61, 25 ⁇ M.
- the inhibition constant (IC 50 ) is 50 ⁇ M.
- the substance 3 can be used in radiolabelled or unlabeled form for the two-dimensional electrophoretic separation of single-stranded nucleic acids. In the first dimension a separation according to the charge and in the second dimension a separation according to the molecule size can be made.
- the compound 3 can be associatively or covalently coupled to the nucleic acid.
- the substance 3 and derivatives thereof are effective as therapeutic agents, in particular for influencing proliferation processes of infectious agents, e.g. those that occur in the host with intermediates as single-stranded DNA such as retroviruses, herpesviruses or hepatoviruses.
- Myeloid HUT78 cells are exposed to HIV infection in the absence or presence of 1.87 mM or 0.117 mM compound 3. HIV detection is by photometric determination of the p24 antigen. From Figure 1 it can be seen that no p24 was detectable in the cells treated according to the invention, while in the control from the seventh day the p24 test was positive.
- a patient (1 7 years, male) with herpes labialis is having a
- the compound 3 can act in metabolism as an antagonist of the coenzyme pyridoxal 5'-phosphate by binding to the enzyme requiring this coenzyme and therefore have tumor-inhibiting properties. - 17 -
- Compound 3 can be used for proliferation control / chemotherapy / cytostasis therapy of malignant tumors in local application to skin tumors (malignant melanoma, Karposi's sarcoma) optionally in conjunction with UV irradiation or / and for proliferation control of other skin diseases with increased cell division rate (eg Psoriaris) can be used.
- the binding of compound 3 to replication-active single-stranded DNA regions can be photochemically fixed by UV irradiation and leads to locally limited cytotoxicity.
- Compound 3 because of its color and fluorescence properties as well as its ability to couple to biomolecules, e.g. Proteins are used for structure determination, e.g. for amino acid sequence determination of proteins or for DNA sequencing.
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Knoevenagel-Kondensationsprodukte, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung insbesondere für pharmazeutische und analytische Zwecke. Weiterhin werden Konjugate der Knoevenagel-Kondensate mit Biomolekülen offenbart. Typisch für die Erfindung ist die Verbindung der Formel (3).
Description
Neue Knoevenagel-Kondensationsprodukte, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Knoevenagel-Kondensations- produkte, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung insbesondere für pharmazeutische und analytische Zwecke. Weiterhin werden Konjugate der Knoevenagel-Kondensate mit Biomolekülen offenbart.
In einer Publikation von Feigl (Z. Anal. Chem. 74 (1928), 380-386) ist die Verwendung von p-Dimethylaminobenzylidenrhodanin zum Nachweis von Silber beschrieben. Escobar Godoy und Guiraum Perez (Analyst 1 1 1 (1986), 1297-1299) beschreiben die Verwendung des Pyridoxalanalogs (Z)- Pyridoxylidenrhodanin zur spektroskopischen Quantifizierung von Silber.
Das der vorliegenden Erfindung zugrundliegende Problem bestand darin, neue Verbindungen bereitzustellen, die insbesondere für pharmazeutische und analytische Zwecke eingesetzt werden können. Diese Aufgabe wird gelöst durch die Synthese der Verbindung (Z)-δ'-O-Phosphono-pyridoxy- lidenrhodanin (3), bei der es sich um ein Derivat des Vitamin B6-Coenzyms Pyridoxal-5'-phosphat (1 ) handelt. Die Herstellung der Verbindung (3) erfolgt durch Umsetzung von (1 ) mit der synthetischen heterozyklischen Ver- bindung Rhodanin (2) in einer Knoevenagel-Kondensation (vgl. auch Kesel et al., Tetrahedron 52 (18.1 1 .1996), 14787-14800).
Die Verbindung 3 trägt den Namen (Z)-5-[[5-Hydroxy-6-methyl-3- [(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon. Der Rhodanin-Teil dieses Moleküls ist in der Lage, an Biomoleküle wie etwa einzelsträngige Nukleinsäuren zu binden. Die geladene Phosphat-Gruppe sorgt für eine gute Wasserlöslichkeit.
Die Verbindung 3 unterliegt einer (Z/E)-Stereoisomerie zum (E)-Isomeren 4. Diese Cis/Trans-Umlagerung wird z.B. durch UV-Bestrahlung mit den Wellenlängen 254 nm oder/und 366 nm ausgelöst.
In dipolar-aprotischen Lösungsmitteln liegt die ursprünglich gelbe Verbindung 3 als rotes 3-Pyridinolat 5 in Form einer freien Säure vor, z.B. in Pyridin oder Dimethylsulfoxid (DMSO) .
1 2 3
Pyridoxal-5'-Phosphat Rhodanin (Z)-5'-0-Phosphono-pyridoxylidenrhodanin
Die gelbe Verbindung 3 bildet ein tiefrotes Mononatriumsalz, dessen Struktur durch Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden konnte. Es wurde als Hemiheptadecahydrat (8,5 Hydrat) kristallisiert und liegt als (Z)- Stereoisomer 6 vor. Das Mononatriumsalz 6 unterliegt bei einer UV- Bestrahlung ebenfalls der Cis/Trans-Umlagerung zum roten (E)-Stereoisome- ren 7.
Derivate der Verbindung 3 können durch Reaktion mit C12-C18-Fettsäure- chloriden an der OH-Gruppe erhalten werden.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (8) .
worin: X1, X2 und X3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus O, S und NR5;
Y O oder S ist; Z CR5 oder N ist;
R\ R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus beliebigen Substituenten; R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten und O und n 0 oder 1 ist; sowie Salze, z.B. Salze mit Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumionen, Hydrate und Stereoisomere davon, mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht Pyridoxylidenrhodanin ist.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (8) ist X1 vorzugweise O. X2 ist vorzugsweise NR5, wobei R5 Wasserstoff oder C^C^-AIkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff ist. X3 ist vorzugsweise S. Y ist vorzugsweise S. Z ist vorzugsweise CR5, wobei R5 Wasserstoff oder C^C^AIkyl und besonders bevorzugt Wasserstoff ist.
ERSATZBLÄΠ" (REGEL 26)
Die Substituenten R1 bis R4 können an sich beliebige Substituenten sein, sofern sie mit der Gesamtstruktur kompatibel sind. Gegebenenfalls können R1 und R2 oder/und R3 und R4 miteinander verbrückt sein. Beispiele für die Substituenten R1 bis R4 sind Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amin sowie gegebenenfalls substituierte Alkylreste, z.B. C^ bis C6-Alkyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy etc. Besonders bevorzugt enthält mindestens einer der Substituenten R1 bis R4 eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe, z.B. eine Säuregruppe wie etwa Phosphat, Carboxylat, Sulfonat etc.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (8) um das (Z)-5-O-Phosphonopyridoxylidenrhodanin (3), sowie Salze, Hydrate und Stereoisomere davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (9)
in einer Knoevenagel-Kondensation umsetzt mit einer Verbindung der Formel ( 1 0)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (8) besitzen überraschenderweise pharmazeutische Wirksamkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung wie zuvor angegeben (vorzugsweise ohne Berücksichtigung des Disclaimers in Anspruch 1 ) sowie gegebenenfalls pharmazeutisch übliche Zusatz-, Hilfs-, Träger- und Verdünnungsstoffe enthält.
Eine erste wichtige Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Behandlung von Infektionskrankheiten, beispielsweise von viralen Infektionen, parasitären Erkrankungen, Pilzerkrankungen oder bakteriellen Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere von solchen viralen Infektionen, die durch behüllte Viren, wie etwa Hepadnaviren, Herpesviren oder Retroviren, z.B. HIV, verursacht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich jedoch auch geeignet für die Behandlung von Krankheiten erwiesen, die durch andere Viren, wie etwa Influenza- oder Papillomaviren hervorgerufen werden. Weiterhin haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als gut geeignet zur Bekämpfung von Parasiten wie etwa Leishmanien, Plasmodien oder Trypanosomen erwiesen. Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen in der HIV-Therapie, beispielsweise in der Kombinationstherapie mit anderen Mitteln wie etwa AZT oder DDI eingesetzt.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen, bespielsweise von Leukämien, insbesondere von T-Zell-Leukämien, oder von Hauttumoren wie malignes
Melanom oder Kaposi-Sarkom, geeignet. Überraschenderweise zeigen sie
gegenüber malignen Zellen eine selektive zytotoxische Wirkung, die bei normalen Zellen nicht auftritt.
Die Verbindungen 8 weisen auch immunmodulatorische Wirkungen auf und sind daher beispielsweise zur Behandlung von Automimmunerkrankungen wie etwa Multiple Sklerose, Alzheimer'sche Krankheit, Lupus erythemato- sus, Myasthenia gravis, chronische Arthritis, Diabetes mellitus Typ I etc. und verschiedene neurodegenerative Erkrankungen geeignet.
Weiterhin sind die Verbindungen 8 zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die im Zusammenhang mit Störungen des Vitamin B-Stoffwechsels bestehen, z.B. als Vitamin B6-Antagonisten.
Noch eine weitere Anwendung sind Erkrankungen, die im Zusammenhang mit Störungen enzymatischer Reaktionen stehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Effektoren, z.B. Aktivatoren, Inhibitoren oder Modifikatoren, auf enzymatische Reaktionen des Caspasensystems, und insbesondere als Inhibitoren von Stickstoffmonoxid-Synthasen.
Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Verbindungen 8 die Sekretion von TNFσ in T-Lymphozyten beeinflussen können. Außerdem sind sie der Lage, an den zellulären CD38 Rezeptor zu binden, wobei eine Hemmung der Bindung des HIV gp41 erreicht wird. Auf diese Weise wird der Signalübertragungsweg von CD38 entkoppelt, was zu einer Hemmung der Syn- cytienbildung, der NO-Freisetzung, dem T-Zelltod durch Apoptose, und der Einzelzellysis führt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche für therapeutische Zwecke eingesetzt werden. Sie können jedoch ebenfalls als Chelate mit mehrwertigen Metallionen oder als nichtkovalente oder/und kovalente Konjugate mit Biomolekülen, z.B. Nukleinsäuren, Proteinen, Lipiden, Fettsäuren etc. eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in beliebiger Form vorliegen, z.B. als Cremes, Salben, injizierbare oder oral applizierbare Flüssigkeiten, liposomale Formulierungen, Tabletten, Dragees, Kapseln etc. Die Applikation kann z.B. lokal oder systemisch, topisch, oral oder per Injektion erfolgen. Die Dosierung kann in weiten Bereichen, z.B. 0,01 μg bis 1 mg pro kg Körpergewicht je nach Art der Erkrankung und Applikation variiert werden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Nachweisreagenzien geeignet. Einerseits können sie in Form von radioaktiv, z.B. mit 3H, 14C, 32P oder 35S-markierten Derivaten eingesetzt werden. Bevorzugt ist jedoch der Einsatz in unmarkierter Form, da aufgrund ihrer starken farbgebenden bzw. fluoreszenten Eigenschaften ein einfacher Nachweis in biologischen Systemen möglich ist. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen daher zum Nachweis von Biomolekülen, z.B. in diagnostischen Analyseverfahren, beispielsweise zum Nachweis einzelsträngiger Nukleinsäuren geeignet. Auch zur Strukturaufklärung, z.B. zur Sequenzierung von Proteinen oder Nukleinsäuren, sind die Verbindungen geeignet.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für elektrochrome Anwendungen, z.B. als molekulardigitale Schaltersubstanzen oder Indikatoren für pH-Wert, Temperatur und Lösungsmittel eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate davon als Absorber für Ionen, organische Substanzen etc. oder aufgrund ihrer intensiven Farben und reversiblen Farbänderungen für dekorative Anwendungen geeignet. Insbesondere sind in diesem Zusammenhang die Erd- alkalimetallsalze, z.B. Mg- oder Ca-Salze der Verbindungen zu nennen, die in Form von Gelen vorliegen.
Noch ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Nanotechnologie, wobei beispielsweise mit Lasersysteme angegeregte einzelne fluoreszierende Farbstoffmoleküle und Biomolekülderivate durch empfindliche Detektions- systeme, z.B. CCD-Kameras oder Avalanche-Detektoren und optischen Techniken auf Dünnschichtplatten, in Membranen, Zellen, Tropfen, Kapillaren usw. detektiert und lokalisiert werden können. Weitere Möglichkeiten der Einzelmolekül-Lokalisierung sind die optische Raster-Nahfeld- Mikroskopie auf Minichips, die konfokale Mikroskopie in Polyacrylamidgelen, beispielsweise die 2- oder mehrdimensionale Gelelektophorese von Nukleinsäuren.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch Derivate der Verbindungen (8), die durch hydrolytischen Abbau entstehen und beispielsweise die allgemeinen Formeln 1 1 , 12 oder 13 aufweisen:
ERSÄTZBLATT (REGEL 26)
worin X1, X2, X3, Y, Z, R1-R4, R5 und R6 wie für die Verbindungen 8 definiert sind.
Weiterhin wird die Erfindung durch die nachfolgenden Beispiele und Abbildungen erläutert. Es zeigen:
Abb. 1 : die durch Verbindung (3) vermittelte Protektion von Zellen gegenüber einer HIV-Infektion. Abb.2: eine schematische Darstellung von Hydrolysenebenprodukten, die bei der Synthese der Verbindung (3) entstehen;
Beispiele
1. Herstellungsverfahren von 3
Herstellung des Rohproduktes:
Man löst 3,83 g 2-Thioxo-4-thiazolidinon (Rhodanin) (M = 133, 18 g/mol; n = 28,76 mmol) in 150 ml absolutem Ethanol in einem 50 ml Rundkolben mit Rückflußkühler und gibt 7,63 g Pyridoxal-5'-phosphat-monohydrat (M = 265,16 g/mol; n = 28,78 mmol) hinzu. Das Pyridoxal-5'-phosρhat- monohydrat löst sich in der Kälte fast nicht.
Man kocht auf dem Wasserbad unter Rühren am Rückfluß. Das Pyridoxal-5'- phosphat-monohydrat geht nun langsam in Lösung und eine zunächst gelbe, dann orange, dann rote Suspension entsteht. Nach 20 min Sieden gibt man durch den Kühler 1 50 ml Wasser zu, weil die Suspension aufzustoßen beginnt. Man erwärmt noch 1 0 min, wobei das rote Reaktionsprodukt ausfällt und zum Aufstoßen führt. Danach kühlt man nicht mehr als 2 Stunden im Gefrierfach bei einer Temperatur von - 1 8°C.
Aufarbeitung des Rohproduktes
Das orange Produkt wird abgesaugt, mit der Mutterlauge überführt und mit 1 00 ml eiskaltem abs. Ethanol gewaschen. Vakuumtrocknung im Exsikkator über wasserfreiem Calciumchlorid; Ausbeute: 9,85 g orangegelbes Rohprodukt (Z)-5-[[5-Hydroxy-6-methyl-3-[phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyI]- methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon. Das Produkt enthält Edukte, Nebenprodukte und trotz Vakuumtrocknung Ethanol und Wasser.
Reinigung des Rohprodukts durch lonentausch-Umfällung:
9,85 g Rohprodukt werden in 610 ml Wasser in einem 2000 ml Rundkolben suspendiert. Unter Rühren werden 200 ml einer bei Raumtemperatur (22°C) gesättigten Lösung [ß(NaHCO3) = 100 mg/ml] von wasserfreiem Natrium- hydrogencarbonat [n(NaHCO3) = 238, 10 mmol] in mehreren Portionen hinzugefügt. Diese nunmehr rote Lösung wird mit 238, 10 ml (238, 10 mmol HCI) einer 1 ,0 M Salzsäure titriert. Die resultierende Mischung wird weitere 1 5 min gerührt. Am Ende der Titration (pH 2) schlägt die Farbe von rot nach gelb um und die Säure 3 fällt aus. Sie wird abgesaugt und 24 h bei einem Druck von 4 mbar und einer Temperatur von 70°C getrocknet. Dann wird sie noch 24 h bei einem Druck von 0,001 mbar im Ölpumpenvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 8,70 g (83%, bezogen auf die Gesamtsynthese) gelbes, amorphes Pulver (Z)-5-[[5-Hydroxy-6-methyI-3-
[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon, Gehalt w > 96% (1H-NMR).
Die Analytik der Verbindung 3 umfaßt 1H-NMR-Spektroskopie, 13C-NMR- Spektroskopie, 31P-NMR-Spektroskopie, RP-18 HPLC, Fast Atom Bombardement Massenspektrometrie (FAB MS), IR-Spektroskopie, UV-Spek- trophotometrie und Fluoreszenzspektrophotometrie. Es folgen typische analytische Daten der Verbindung 3.
CiiHnNaOßP S2, M = 362.31 g/mol.
F.198°C - 201 °C (unter Zersetzung, unkorrigiert).
FABMS(MH+ berechnet für m/z 362.99): /τ?/z (rel. Int.) 363.0(12.0%, MH + ),
227.4(18.1%), 270.4(8.7%), 171.2 (8.3%), 282.4 (7.1%), 267.1 (2.8%),
283.4 (2.1%), 265.1 (1.5%).
1H NMR(TFA-rJ): δ 2.91 (s, 3 H, 2'-CH3), 5.42 (d, 13J(31P,1H) | =8.0 Hz, 2 H,
5'-CH2-OPO3H2), 7.76 (s, 1 H, 4'-CH), 8.47 (s, 1 H, 6-CH).
1H NMR (DMSO-ri6): δ 2.42 (s, 3 H, 2'-CH3), 4.89 [d, \ 3 (3 P,1H) | = 8.0 Hz,
2 H, 5'-CH2-OPO3H2), 7.55 (s, 1 H, 4'-CH), 7.84 (s, 1 H, 6-CH).
1 H NMR (Pyridin-</5): δ 2.72 (s, 3 H, 2'-CH3), 5.62 (d, 13J(31P,1H) | = 7.5 Hz,
2 H, 5'CH2-OPO3H2), 8,36 (s, 1 H, 4'CH), 8,53 (s, 1 H, 6-CH).
13C NMR, BB-entkoppelt (TFA-cf): δ 16.83 (s, 2'-CH3), 65.75 (s, 5'-CH2-
OPO3H2), 121.04, 122.13 (2 s, C-4'), 133.34 (s, C-6), 136.85, 136.91 (2 s,
RR'C-SR"), 138,54 (s, C-5), 142.05 (s, C-4), 147.64 (s, C-2), 153.03 (s,
C-3), 171.93 (s, C = O), 193.39 (s, C = S).
31 P NMR (TFA-c : rJ-4.24 (s, R-OPO3H2).
FT IR (KBr): 3430 (v N-H, m), 1713 (v HN-C = O, s), 1213 (v P = O in
/?O(HO)PO2-, s), 1046(vC = SinS-CS-N, s), 1024 (v P = O in r?O(HO)PO2 ", s).
UV/VIS (H2O): Λmax1 = 232 nm L (1%/1 cm) = 373], Λmax,2 = 308 nm
[A (1%/1 cm) = 271], ^maX/3 = 353 nm [A (1%/1 cm) = 413], λmaxA =
454 nm [A (1%/1 cm) = 227].
US/VIS (MeOH): ΛmaX/1 = 291 nm [A (1%/1 cm) = 245], Λmax,2 = 347 nm
11a
[A (1%/1 cm) =489].
UV/VIS (DMSO):Λmax = 518 nm [A (1%/1 cm) = 98].
Fluoreszenz Exzitationsspektrum (ex) und Emissionsspektrum (em) (DMSO): Λem = 575 nm:Λex max, , = 355 m, Λex, max, 2 = 397 nm, Λex max 3 = 451 nm, Λex_ max_ 4 = 467 nm, Λex, max, 5 = 483 nm, Λex, max, 6 = 493 nm, Λex, max, 7 = 518 nm; Λex = 490nm:Λem,max = 575 nm.
Fluoreszenz Exzitationsspektrum (ex) und Emissionsspektrum (em) (Pyridin):
Λem = 575 nm:Λex max 1 = 451 nm, Λex, max, 2 = 467 nm, Λex, max, 3 = 471 nm,
Λeχ, max, A = 483 nm< ^ex, max, 5 = 93 nm' ^ex, max, 6 = 5 "> 8 n ; λm = 490 nm: Λem, max = 575 nm.
ERSATZBLÄTT (REGEL 26)
- 1 2 - 2. Herstellungsverfahren von 6
2.1
Eine Masse von 363 mg (Z)-5-[[5-hydroxy-6-methyl-3-[(phosphonooxy)me- thyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon (3) ( 1 ,0 mmol) wird mit 20,0 ml 0, 10 M Natronlauge gemischt (2,00 mmol NaOH) . Nach der Vermischung mit 10,0 ml abs. Ethanol wird die Lösung 24 h bei einer Temperatur von -1 8°C gekühlt. Die feinkristallinen Nadeln werden abgesaugt. Ausbeute: 340 mg (63%) rotes (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5- [(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon- mononatriumsalz-hemiheptadeca (8 1 /2) hydrat (6) . Vor einer Elementaranalyse wurde dieses Produkt bei einem Druck von 0, 1 mbar im Wasserstrahlpumpenvakuum bei einer Temperatur von 70°C zwei Tage in einer Trockenpistole getrocknet: tiefrotes (Z)-5-[[5-Hydroxy-6-methyl-3-[(phospho- nooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon-mononatrium- salz-hemipenta (2 1 /2) hydrat (6) .
2.2
8,70 g trockene Verbindung 3 (24,00 mmol) werden mit 240,00 ml einer 0, 10 M Natriumhydroxidlösung (24,00 mmol NAOH) vermischt und anschließend mit 1 24,00 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wird für 24 h bei einer Temperatur von -1 8°C aufbewahrt. Die präzipitierten roten Kristalle werden filtiert. Es werden 7,55 g (73%) der Verbindung 6 erhalten.
F.205 °C-208°C (unter Zersetzung, unkorrigiert) .
Berechnet für C„ H10 N2 Na O6 P S2 o 2 1 /2 H2O, M = 429,33 g/mol; C 30,77% H 3,52% N 6,52 %, gefunden C 30,97% H 3,43% N 6,35% . FT IF (KBr) : 3277 (v O-H Wasser, m, breit), 1 700 (v HN-C = O, w), 1 229 (v P = O in RP(HO)PO2 ', s), 1 1 98 (v HN-C = S, s), 1 090 (v C = S in S-CS-N, s), 973 (v P-O-C in P-O-CH2-aryl,2) .
- 13 - 3. Nachweisverfahren für einzelsträngige Nukleinsäuren
Die Verbindungen 3 und 6 können in radioaktiv markierter Form, z.B. markiert mit 3H, 14C, 32P oder 35S als Sonden zum Nachweis einzelsträngiger Nukleinsäuren eingesetzt werden.
Die Substanzen 3/6 können außerdem für die Fluoreszenzdetektion einzelsträngiger DNA eingesetzt werden. Das (E)-Stereoisomere 4 fluoresziert in DSMO, das (Z)-Stereosisomere in Wasser erheblich weniger. Bei Bindung des (E)-Stereoisomeren 4 an einzelsträngige DNA kann bei Auftreten der Fluoreszenz nach Extraktion mit DMSO einzelsträngige DNA nachgewiesen werden. Die zur Anregung verwendete Wellenlänge liegt im Bereich von 420 bis 500 nm, die Emission im DMSO oder Pyridin liegt bei 575 nm.
Die Verbindungen 3, 4 und 6 zeigen eine nichtkovalente Assoziation an einzelsträngige DNA. Diese nichtkovalente Bindung kann durch Bestrahlung der UV-Licht der Wellenlängen 254 oder/und 366 nm photochemisch fixiert werden. Dabei reagieren 3 und 4 mit einer Thymin-Nukleobasen-Methyl- gruppe photochemisch unter Abspaltung von H2S.
14
4. Hemmung von Isoformen des Enzyms Stickstoffmonoxydsynthase
Die Substanz 6 hemmt die neuronalen, endothelialen und immunologisch/- induzierbaren Isoformen der Stickstoffmonoxydsynthase (NOS). Die Hemmkonstante (IC50) für nNOS ist 61 ,25 μM. Für eNOS und iNOS ist die Hemmkonstante (IC50) 50μM. Diese Werte werden durch Messung der Umwandlung von (3H) Arginin zu (3H) Citrullin unter Verwendung von rekombinanten humanen NOS Isoformen isoliert aus CHO Zellen bestimmt.
- 1 5 - 5. Zweidimensionale Nukleinsäureelektrophorese
Die Substanz 3 kann in radioaktiv markierter oder unmarkierter Form für die zweidimensionale elektrophoretische Auftrennung einzelsträngiger Nukleinsäuren eingesetzt werden. In der ersten Dimension kann eine Trennung nach der Ladung und in der zweiten Dimension eine Trennung nach der Molekülgröße erfolgen. Die Verbindung 3 kann assoziativ oder kovalent an die Nukleinsäure gekoppelt werden.
6. Therapeutische Anwendung
Die Substanz 3 und Derivate davon sind als therapeutische Mittel insbesondere für die Beeinflussung von Vermehrungsvorgängen von infektiösen Erregern wirksam, z.B. von solchen, die im Wirt mit Zwischenstufen als einzelsträngige DNA vorkommen wie etwa Retroviren, Herpesviren oder Hepatoviren.
6.1 HIV-Inhibition
Myeloische HUT78-Zellen werden einer Infektion mit HIV ausgesetzt in Abwesenheit bzw. in Gegenwart von 1 ,87 mM oder 0, 1 87 mM Verbindung 3. Der HIV-Nachweis erfolgt durch photometrische Bestimmung des p24-Antigens. Aus Abbildung 1 ist ersichtlich, daß in den erfindungsgemäß behandelten Zellen kein p24 nachweisbar war, während in der Kontrolle ab dem siebten Tag der p24 Test positiv war.
6.2 Behandlung von Herpes
Ein Patient ( 1 7 Jahre, männlich) mit Herpes labialis wird mit einer
Olivenöl-Wasser-Emulsion der Verbindung 3 (ca. 1 mg/ml) behandelt.
- 1 6 -
Wenige Stunden nach lokaler Applikation auf die befallenen Hautpartien wird eine totale Remission gefunden.
6.3 Behandlung von Influenza
Ein Patient (51 Jahre, männlich) mit Virusgrippe wird mit einigen Tropfen einer H2O/DMSO Lösung der Verbindung 3 (ca. 1 μg/ml) oral behandelt. Über Nacht sind die Krankheitssympthome verschwunden.
7. Temperatur/Lösungsmittelindikator
Die (Z/E)-Stereosisomerie der Verbindung 3 tritt abhängig von der Temperatur (Thermochromie) und abhängig vom Lösungsmittel (Solvatochromie) auf. Daher kann 3 als Temperaturindikator oder/und Lösungsmittelindikator eingesetzt werden.
8. Digitale Schaltfunktion
Die (Z/E)-Stereoisomerie der Verbindungen 3 und 4 tritt abhängig vom Anlegen eines elektrischen Felds auf (Elektrochromie). Daher kann 3 als digitales Schaltelement aufgrund der unterschiedlichen fluoreszenzspek- troskopischen Eigenschaften gegenüber 4 z.B. bei Anregung durch Laserlicht mit der Wellenlängen von 480 nm eingesetzt werden. Dabei tritt nach Anlegen eines elektrischen Felds an 3 Umlagerung in 4 und damit Fluoreszenzemission bis 575 nm nach Anregung bei 480 nm auf.
9. Vitamin B6 Antagonismus
Die Verbindung 3 kann im Stoffwechsel als Antagonist des Coenzyms Pyridoxal-5'-Phosphat durch Bindung an die dieses Coenzym benötigende Enzyme wirken und deshalb tumorhemmende Eigenschaften aufweisen.
- 17 -
10. Proliferationskontrolle
Die Verbindung 3 kann zur Proliferationskontrolle/Chemotherapie/Cytosta- setherapie von malignen Tumoren in lokaler Applikation auf Hauttumore (malignes Melanom, Karposi-Sarkom) gegebenenfalls in Verbindung mit UV- Bestrahlung eingesetzt werden oder/und zur Proliferationskontrolle von anderen Hautkrankheiten mit erhöhter Zellteilungsrate (z.B. Psoriaris) eingesetzt werden. Die Bindung der Verbindung 3 an replikationsaktive einzelstängige DNA-Bereiche kann durch UV-Bestrahlung photochemisch fixiert werden und führt zur lokal begrenzter Cytotoxizität.
1 1 . Strukturaufklärung
Die Verbindung 3 kann aufgrund ihrer Färb- und Fluoreszenzeigenschaften sowie ihrer Fähigkeit zur Kopplung an Biomoleküle, z.B. Proteine zur Strukturaufklärung eingesetzt werden, z.B. zur Aminosäuresequenzbestimmung von Proteinen oder zur DNA-Sequenzierung.
12. Nachweis von Hydrolysenebenprodukten
Die Hydrolysenebenprodukte, die bei der Synthese der Verbindung 3 entstehen, werden massenspektroskopisch untersucht.
Die entsprechenden Verbindungen sind in Abb. 2 aufgelistet.
Claims
18
Ansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (8)
worin:
X1, X2 und X3 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus O, S, und NR5;
Y O oder S ist;
Z CR5 oder N ist;
R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus beliebigen Substituenten;
R6 ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffresten und O und n 0 oder 1 ist; sowie Salze, Hydrate und Stereoisomere davon, mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht Pyridoxylidenrhodanin ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin X1 0 ist.
ERSÄTZBLÄTT (REGEL 26)
- 1 9 -
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin X2 NR5 ist.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X3 S ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y S ist.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Z CR5 ist.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin einer der Substituenten R1-R4 eine negativ geladene Gruppe enthält.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus (Z)-5[[5-Hydroxy-6-methyl-3-[(phosphonooxy)me- thyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4-thiazolidinon der Formel (3)
sowie Salze, Hydrate und Stereoisomere davon.
- 20 -
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(8), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (9)
in einer Knoevenagel-Kondensation umsetzt mit einer Verbindung der Formel (10)
worin X1, X2, X3, Y, Z, R >1^ DR55 und R° wie in Anspruch 1 definiert sind.
- 21 - 0. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridoxal-5'-phosphat in einer Knoevenagel-Kondensation umsetzt mit Rhodanin.
1 . Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie gegebenenfalls pharmazeutisch übliche Zusatz-, Hilfs-, Träger- und Verdünnungsstoffe enthält.
2. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Infektionskrankheiten, Tumoren und Autoimmun- krankheiten.
3. Verwendung nach Anspruch 1 2 zur Herstellung eines Antivirusmittels.
4. Verwendung nach Anspruch 1 3, zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von viralen Infektionen verursacht durch Hepatoviren, Herpesviren oder Retroviren.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die
Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit Störungen des Vitamin-B-Stoffwechsels stehen.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die
Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit Störungen des Immunsystems stehen.
- 22 -
1 7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit Störungen enzymatischer Reaktionen stehen.
1 8. Verwendung nach Anspruch 1 7 als Effektor der enzymatische Aktivität von Stickstoffmonoxid-Synthasen.
1 9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Nachweisreagenzien.
20. Verwendung nach Anspruch 1 9 zum Nachweis von Biomolekülen.
21 . Verwendung nach Anspruch 20 zum Nachweis einzelsträngiger Nucleinsäuren.
22. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für elektrochrome Anwendungen.
23. Konjugate von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit Biomolekülen.
24. Derivate von Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der allgemeinen Formeln (1 1 ), (1 2) oder (1 3) :
worin X1, X2, X3, Y, Z, R1-R4, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind.
Priority Applications (11)
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|---|---|---|---|
| IL12982697A IL129826A0 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-07 | New knoevenagel condensation products method for their production and their use |
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| SK617-99A SK61799A3 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-07 | New knoevenagel condensation products, method for their production and their use |
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| PL97333128A PL333128A1 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-07 | New products of knoevenagel's condensation, method of manufacturing of them and their applications |
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| HU9904289A HUP9904289A3 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-07 | Pyridines substituted by heterocyclic groups, method for their production and pharmaceutical compositions containing the same |
| NO992209A NO992209L (no) | 1996-11-07 | 1999-05-06 | Nye Knoevenagel-kondensasjonsprodukter, fremgangsmÕte for deres fremstilling samt anvendelse derav |
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