JP2001503752A - 新規クネベナゲル縮合生成物、その製法及びその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規クネベナゲル縮合生成物、その製法及びその使用、特に医薬及び分析目的のための使用に関する。本発明は式（３）

Description

【発明の詳細な説明】 新規クネベナゲル縮合生成物、 その製法及びその使用 本発明は新規クネベナゲル縮合生成物、その製法及びその使用、特に医薬及び分 析目的のためのその使用に関する。更に、クネベナゲル縮合生成物と生体分子と の接合体を開示する。 ファィゲル（Feigl）による刊行物(Z.Anal.Chem.74(1928),380-386)中には銀 の検出のためのｐ−ジメチルアミノベンジリデンロダニンの使用が記載されてい る。Ｅ.ゴドイ及びＧ.ペレツ(Escorbar Godoy及びGuiraum Perez;Analyst 111(1 986),1297-1299)はピリドキサル類似物質、（Ｚ）−ピリドキシリデンロダニン の銀の分光法による定量のための使用を記載している。 本発明の課題は、特に医薬及び分析目的のために使用することのできる、新規 化合物を製造することである。この課題は、化合物（Ｚ）−５’−Ｏ−ホスホノ −ピリドキシリデンロダニン（３）の合成により解決する。この化合物はビタミ ンＢ６−補酵素のピリドキサル−５’−ホスフェート（１）の誘導体である。化 合物（３）の製造は、（１）を合成複素環化合物ロダニン（２）とクネベナゲル 縮合で反応させることによ り行なわれる（Kesel等,Tetrahedron 52(18.11.1996),14787-14800）。 化合物３は呼称として（Ｚ）−５［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４− チアゾリジノンを有する。この分子のロダニン部分は生体分子、例えば一本鎖核 酸に結合することができる。荷電を有するホスフェート基は良好な水溶性に働く 。化合物３は（Ｚ／Ｅ）−立体異性において（Ｅ）−異性体４になる。 このシス／トランス−転位は例えば波長２５４ｎｍ又は／及び３６６ｎｍを有す るＵＶ−照射により惹起する。 双極性中性溶剤、例えばピリジン又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で は、本来黄色の化合物３は遊離酸の形で赤色の３−ピリジノレート５として存在 する。 黄色化合物３は深赤色のモノナトリウム塩を形成し、その構造はレントゲン構 造分析により解明することができた。１７／２水和物（８.５水和物）としてこ れは結晶化し、（Ｚ）−立体異性体６として存在した。 モノナトリウム塩６はＵＶ照射により同様にシス／トランス−転位において、赤 色（Ｅ）−立体異性体７になる。 化合物３の誘導体はＯＨ基へのＣ₁₂−Ｃ₁₈−脂肪酸クロリドとの反応により得 られる。 更に、本発明は一般式（８）： ［式中： Ｘ¹、Ｘ²、及びＸ³はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＲ⁵から選択されたものを 表わし； ＹはＯ又はＳであり； ＺはＣＲ⁵又はＮであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して任意の置換基から選択されたも のを表わし； Ｒ⁶は置換又は非置換の炭化水素基及びＯから選択されたものを表わし、かつｎ は０又は１である］の化合物、その塩、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土 類属金属イオン又はアンモニウムイオンとの塩、その水和物及びその立体異性体 に関するが、但し該化合物 はピリドキシリデンロダニンではない。 一般式（８）の化合物中Ｘ¹は有利にＯである。Ｘ²は有利にＮＲ⁵、この際Ｒ⁵ は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、特に有利には水素である。Ｘ³は有利に Ｓである。Ｙは有利にＳである。Ｚは有利にＣＲ⁵であり、この際Ｒ⁵は水素又は Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルであり、特に有利には水素である。 置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴はこれらの基が全構造と相容性である限り、任意の置換基であ ってよい。場合により、Ｒ¹及びＲ²及び／又はＲ³及びＲ⁴は相互に架橋していて よい。置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の例としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン並 びに置換又は非置換アルキル基、例えばＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、アミノアルキル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシ等である。特に有利には置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の少な くとも１つが生理学的条件下にマイナスに荷電する基、例えば酸群、例えばホス フェート、カルボキシレート、スルホネート等を有する。 特に有利には一般式（８）の化合物は（Ｚ）−５−Ｏ−ホスホノピリドキシリ デンロダニン（３）、並びにその塩、水和物及び立体異性体である。 本発明の更なる課題は、一般式（８）の化合物の製法であり、式（９） の化合物を、式（１０）［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹〜Ｒ⁵及びＲ⁶は化合物８に関して定義した ものを表わす］の化合物とクネベナゲル縮合で反応させることを特徴とする。こ の反応は有利に９対１０のほぼ等量比で、好適な溶剤又は溶剤混合物中で実施す る。温度は有利に室温〜溶剤の還流温度である。 一般式（８）の化合物は意外にも薬学的に有効な作用を有する。こうして本願 の更なる課題は、作用物質として前記の（有利には請求項１中のディスクレーム を考慮しない）化合物並びに場合により薬学的に常用の添加物、助剤、担体及び 希釈剤を含有する医薬組成物である。 本発明による化合物の最も重要な適用は感染疾患の、例えばウイルス感染、寄 生虫病、真菌性疾患又は細菌性疾患の治療である。特に有利には、ウイルス感染 、特に外膜を有するウイルス、例えばヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス又は レトロウイルス、例えばＨＩＶ、に起因するウイルス感染のための治療への適用 である。本発明による化合物は、他のウイルス、例えばインフルエンザウイルス 又は乳頭腫ウイルスに起因する疾患の治療にも好適である。更に本発明の化合物 は寄生虫、例えばレーシュマニア属、マラリア原虫又はトリパノゾーマ属の寄生 虫の駆除のためにも好適である。最も有利であるのは、ＨＩＶ治療中への、例え ば他の薬剤、例えばＡＺＴ又はＤＤＩとの組合せ治療中への使用である。 更に、本発明による化合物は腫瘍疾患、例えば白血病、特にＴ−細胞−白血病 の、又は皮膚腫瘍、例えば悪性黒色腫又はカポシー肉腫の治療にも好適である。 意外にも、本発明による化合物は悪性細胞に対して選択的な細胞毒作用を示し、 正常な細胞に対してはこの作用は出現しない。 化合物８は免疫調節作用を有しており、従って、例えば自己免疫性疾患、例え ば多発性硬化症、アルツハイマー疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、慢性関節炎 、真性糖尿病Ｉ型等及び種々の神経退化性疾患の治療に好適である。 更に、本発明による化合物８はビタミンＢ６−物質代謝の障害との関連にある 疾患の治療のために、例えばビタミンＢ６−拮抗剤として好適である。 更なる適用は、酵素反応の障害との関連にある疾患である。本発明による化合 物はカスパセンシステム(Caspasensystem)の酵素反応に対する作用物質、例えば 活性化物質、抑制物質又は変性物質として、特に一酸化窒素合成酵素の抑制物質 として働く。 更に、化合物８はＴ−リンパ細胞中のＴＮＦαの分泌に影響を与えることが見 いだされた。更に、該化合物は細胞ＣＤ３８レセプターに結合することができ、 これによりＨＩＶｇｐ４１の結合の抑制が達せられる。このようにして、ＣＤ３ ８からシグナル伝達経路は外され、このことはシンシチウム形成の抑制、ＮＯ− 遊離、断片化によるＴ−細胞死滅、及び個々の細胞融解に導く。 本発明による化合物は治療目的のためにそのものとして使用することができる 。しかしながら、本発明による化合物は同様に多価金属イオンとのキレートとし て又は生体分子と、例えば核酸、タンパク質、リピド、脂肪酸等との非共有結合 及び／又は共有結合接合体として使用することができる。 本発明による医薬組成物は任意の形で、例えばクリーム、軟膏、注入可能な又 は経口適用可能な液体、リポソーム構造体、錠剤、糖衣錠、カプセル等として存 在してよい。投与は、例えば、局所的又は全身性、外用、経口又は注入により行 なうことができる。投与量は、広い範囲、例えば疾患及び適用の種類により、体 重１ｋｇあたり０.０１μｇ〜１ｍｇで変化させることができる。 更に、本発明による化合物は検出試薬としても好適である。一方では、この化 合物を放射性、例えば³Ｈ、¹⁴Ｃ、³²Ｐ又は³⁵Ｓ−標識誘導体の形で使用するこ とができる。しかしながら、その強力な着色特性もしくは蛍光特性のために生物 学的システム中での簡単な検出が可能であるために、未標識の形での使用が有利 である。従って、特に本発明による化合物は生体分子の検出のために、例えば診 断学的分析法において、例えば一本鎖核酸の検出のために好適である。構造解明 のためにも、例えばタンパク質又は核酸の配列決定のためにも、該化合物は好適 である。 更に、本発明による化合物はエレクトロクロミー(elektrochrome)適用のため にも、例えば分子デジタルスイッチ物質として、又はｐＨ−値、温度及び溶剤の ための指示薬として使用することができる。 更に、本発明よる化合物もしくは誘導体は、イオン、有機物質等のための吸収 剤として、又はその強力な色彩及び可逆的な変色により装飾的な適用にも好適で ある。特に、このこととの関連においては、ゲルの形で存在する該化合物のアル カリ土類金属塩、例えばＭｇ−又はＣａ塩を挙げることができる。 更に、他の適用分野はナノテクノロジーの分野であり、この際例えばレーザー システムで励起した個々の 蛍光性染料分子及び生体分子誘導体を、高感度の検出システム、例えばＣＣＤ− カメラ又はアバランシェ検出器及び光学技術により、薄層プレート上、膜、細胞 、液滴、キャピラル中で、検出及び位置決定を行なうことができる。個別分子位 置決定の更なる可能性はミニチップス上の光学的ラスター近フィールド顕微鏡、 ポリアクリルアミドゲル、例えば核酸の２次元又は多次元ゲル電気泳動中の共焦 点顕微鏡である。 最後に、本発明は化合物（８）の誘導体にも関し、この誘導体は加水分解によ り生じ、かつ例えば一般式１１、１２又は１３を示す： ［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は化合物８に関して定 義したものを表わす］。 更に、本発明を次の実施例及び図により詳細に説明する。 第１図は化合物（３）により調べたＨＩＶ−感染に対する細胞の保護を示す。 第２図は化合物（３）の合成の際に生じる加水分解副生成物の概略的な図を示 す。 実施例 １. 化合物３の製法 粗生成物の製造： 還流冷却器を備える５０ｍｌ丸底フラスコ中で、２−チオキソ−４−チアゾリ ジノン（ロダニン）３.８３ｇ（Ｍ＝１３３.１８ｇ／モル；ｎ＝２８.７６ミリ モル）を無水エタノール１５０ｍｌ中に溶かし、ピリドキサル−５’−ホスフェ ート−１水和物７.６３ｇ(Ｍ＝２６５.１６ｇ／モル；ｎ＝２８.７８ミリモル) を添加した。ピリドキサル−５’−ホスフェート−１水和物は冷時ほとんど溶け ない。 撹拌下に水浴中で還流煮沸する。ピリドキサル−５’−ホスフェート−１水和 物はゆっくりと溶けて、最初に黄色、次いで橙色、次に赤色懸濁液が生じる。２ ０分間の煮沸後に、該懸濁液が突沸を始めるので、冷却器を解して水１５０ｍｌ を添加する。更に１０分間加熱し、この際赤色反応生成物が析出し、突沸が始ま る。その後、２時間未満の間、冷凍棚で温度−１８℃に冷却する。 粗生成物の処理 橙色の生成物を吸引濾過し、母液で移し、氷冷無水エタノール１００ｍｌで洗 浄する。デシケータ中で無水塩化カルシウム上で真空乾燥する；収量：橙黄色粗 生成物（Ｚ）−５［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ） メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン９ .８５ｇ。生成物は出発物質、副生成物及び真空乾燥にも係わらずエタノール及 び水を含有する。 イオン交換−再沈殿による粗生成物の精製： 粗生成物９.８５ｇを２０００ｍｌ丸底フラスコ中で水６１０ｍｌ中に懸濁さ せる。撹拌下に、無水炭酸水素ナトリウム［ｎ（ＮａＨＣＯ₃）＝２３８.１０ミ リモル］の室温（２２℃）における飽和溶液［β(ＮａＨＣＯ₃)＝１００ｍｇ／ ｍｌ］２００ｍｌを多くの分割量で添加する。赤色となった溶液を１.０Ｍ塩酸 ２３８.１０ｍｌ（ＨＣｌ ２３８.１０ミリモル）で滴定 する。この生じた混合物を更に１５分間撹拌する。滴定の終了時（ｐＨ２）に赤 色が黄色に変わり、酸３が析出する。これを吸引濾過し、圧力４ミリバール及び 温度７０℃で２４時間乾燥させる。次いで、更に２４時間、室温でオイルポンプ による真空、０.００１ミリバールで乾燥させる。収量：黄色の非結晶性粉末（ Ｚ）−５［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メチル］ −４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン８.７０ｇ 、含有量ｗ＞９６％（¹Ｈ−ＮＭＲ）（全合成に対して、８３％）。 化合物３の分析は¹Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル分析、¹³Ｃ−ＮＭＲ−スペクトル 分析、³¹Ｐ−ＮＭＲ−スペクトル分析、ＲＰ−１８ＨＰＬＣ、高速度原子衝撃（ Fast Atom Bombardement）質量分析（ＦＡＢ ＭＳ）、ＩＲ−スペクトル分析、 ＵＶ−分光分析及び蛍光分析である。次に化合物３の典型的な分析値を示す。２. 化合物６の製法 ２.１ （Ｚ）−５［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メチ ル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（３） ３６３ｍｇ（１.０ミリモル）の塊を０.１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０.０ｍ ｌ（ＮａＯＨ２.００ミリモル）と混合する。無水エタノール１０.０ｍｌと混合 した後、該溶液を−１８℃で２４時間冷却する。微細な針状晶を吸引濾過する。 収量：赤色の（Ｚ）−５［［３−ヒドロキシ−２−メチル−５−［（ホスホノオ キシ）メチル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジ ノン−モノナトリウム塩−１７／２（８ １／２）水和物（６）３４０ｍｇ（６ ３％）。元素分析の前にこの生成物を乾燥ピストル中で、水流ポンプ真空０.１ ミリバールの圧力で７０℃で２日間乾燥する：深赤色の（Ｚ）−５［［５−ヒド ロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メチル］−４−ピリジニル］メ チレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン−モノナトリウム塩−５／２（２ １／２）水和物（６）。 ２.２ 乾燥化合物３８.７０ｇ（２４.００ミリモル）を０.１０Ｍナトリウムヒドロ キシド溶液２４０.００ｍｌ（ＮａＯＨ２４.００ミリモル）と混合し、引き続き エ タノール１２４.００ｍｌと混合する。該混合物を−１８℃の温度で２４時間保 存する。沈殿した赤色結晶を濾過する。化合物６７.５５ｇ（７３％）が得られ る。 融点２０５〜２０８℃（分解下、未補正）。 Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₂ＮａＯ₆ＰＳ₂・２１／２Ｈ₂Ｏ、Ｍ＝４２９.３３ｇ／モルに関し て計算；計算値Ｃ３０.７７％、Ｈ３.５２％、Ｎ６.５２％、実測値Ｃ３０.９７ ％、Ｈ３.４３％、Ｎ６.３５％。 ３. 一本鎖核酸の検出法 化合物３及び６を放射性標識した形、例えば、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³²Ｐ又は³⁵Ｓで標 識した形で、一本鎖核酸を検出するためのゾンデとして使用することができる。 更に、物質３／６を一本鎖ＤＮＡの蛍光検出のために使用することができる。 （Ｅ）−立体異性体４はＤＳＭＯ中で蛍光を発し、（Ｚ）−立体異性体は水中で 著しく少ない。（Ｅ）−立体異性体４の一本鎖ＤＮＡへの結合において、一本鎖 ＤＮＡはＤＭＳＯでの抽出の後に蛍光の検出の際に証明される。励起するために 使用した波長は４２０〜５００ｎｍの範囲であり、ＤＭＳＯ又はピリジン中での 発光は５７５ｎｍである。 化合物３、４及び６は一本鎖ＤＮＡへの非共有的会 合を示す。この非共有結合は波長２５４又は／及び３６６ｎｍのＵＶ光の照射に より光化学的に固定される。この際、３及び４はチミン−核塩基−メチル基とＨ₂ Ｓの脱離下に光化学的に反応する。 ４. 酵素−酸化窒素合成酵素のイソ型（Isoformen）の抑制 物質６は一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）のノイロン細胞性、内皮細胞性及び免 疫学的／免疫学的に誘発可能なイソ型を抑制する。ｎＮＯＳに関する抑制定数（ ＩＣ₅₀）は６１.２５μＭである。ｅＮＯＳ及びｉＮＯＳに関しては、抑制定数 （ＩＣ₅₀）は５０μＭである。この値は、ＣＨＯ細胞から単離された組換えヒト ＮＯＳイソ型の使用下に、（³Ｈ）アルギニンの（³Ｈ）シトルリンへの変換の測 定により決定される。 ５. 二次元核酸電気泳動 物質３を放射性標識又は非標識型で一本鎖核酸の二次元電気泳動による分離に 使用することができる。第一次元においては、電荷による分離を、第二次元にお いては分子の大きさによる分離を行なうことができる。化合物３は核酸に会合的 に又は共有的に結合していてよい。 ６. 治療的適用 化合物３及びその誘導体は治療剤として、特に感染性の病原体、例えば宿主中 で中間工程で一本鎖ＤＮＡとして現われるような、例えばレトロウイルス、ヘル ペスウイルス又は肝ウイルスの増殖器官への影響に有効である。 ６.１ ＨＩＶ−抑制 骨髄性ＨＵＴ７８−細胞を化合物３の不存在下に、又は化合物３１.８７ｍＭ 又は０.１８７ｍＭの存在下にＨＩＶでの感染に晒す。ＨＩＶ−検出はｐ２４− 抗原の測光法による測定により実施する。第１図から本発明により処置した細胞 中に仝くｐ２４が検出できず、一方対照においては７日目からｐ２４テストはプ ラスであったことがあきらかである。 ６.２ ヘルペスの治療 口唇水庖疹に罹患した患者（１７歳、男性）を化合物３のオリーブオイル−水 −エマルション（約１ｍｇ／ｍｌ）で処置する。罹病した皮膚部分に局所適用し た数時間後、全面的な軽減が見いだされる。 ６.３ インフルエンザの治療 ウイルス性インフルエンザに罹患した患者（５１歳、男性）を化合物３のＨ₂ Ｏ／ＤＭＳＯ溶液（約１μｇ／ｍｌ）数滴で経口治療する。一夜開けて、病気の 症状は消えていた。 ７. 温度／溶剤インジケータ 化合物３の（Ｚ／Ｅ）−立体異性体は温度に依存し（サーモクロミー）、かつ 溶剤に依存する（サルベートクロミー）。従って、化合物は熱インジケータ又は ／及び溶剤インジケータとして使用することができる 。 ８. デジタルスイッチ機能 化合物３及び４の（Ｚ／Ｅ）−立体異性体は電場をかけることに依存して生じ る（エレクトロクロミー）。従って、化合物３は４に対して、異なる蛍光スペク トル特性により、例えば波長４８０ｎｍを有するレザー光線による励起の際に、 デジタルスイッチ要素として使用することができる。この際、電場をかけること により、３は４に転位し、こうして４８０ｎｍでの励起により５７５ｎｍまでの 蛍光発光が生じる。 ９. ビタミンＢ６拮抗作用 化合物３は物質代謝において、補酵素ピリドキサル−５’−ホスフェートを必 要とする酵素に結合することによりこの補酵素の拮抗物質として働くことができ 、従って、腫瘍抑制特性を示す。 １０. 増殖制御 化合物３は皮膚腫瘍（悪性黒色腫、カポシー肉腫）に局所適用することにより 悪性腫瘍の増殖制御／化学治療／細胞性塞栓治療のために、場合によりＵＶ照射 との組合せにおいて使用するか、又は／及び細胞分割速度の上昇した他の皮膚疾 患（例えば乾癬）の増殖制御のために使用する。化合物３の自己複製活性の一本 鎖ＤＮＡ−領域への結合は、ＵＶ線照射により光化学的に固定され、局所に限定 された細胞毒性に導く。 １１. 構造解明 化合物３はその色−及び蛍光特性のために並びに生体分子、例えばタンパク質 への結合性のために、構造解明のために、例えばタンパク質のアミノ酸配列決定 、又はＤＮＡ配列決定のために使用される。 １２. 加水分解生成物の検出 化合物３の合成において生じる加水分解副生成物を質量分析で調べる。 生じた化合物を第２図に表記する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｇ０１Ｎ 33/52 Ｇ０１Ｎ 33/52 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １. 一般式（８）： ［式中： Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮＲ⁵から選択されたものを表 わし； ＹはＯ又はＳであり； ＺはＣＲ⁵又はＮであり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して任意の置換基から選択されたも のを表わし； Ｒ⁶は置換又は非置換の炭化水素基及びＯから選択されたものを表わし、かつｎ はＯ又は１である］の化合物並びにその塩、その水和物及びその立体異性体、但 し該化合物はピリドキシリデンロダニンではない。 ２. 式中、Ｘ¹はＯである、請求項１記載の化合物。 ３. 式中、Ｘ²はＮＲ⁵である、請求項１又は２記載の 化合物。 ４. 式中、Ｘ³はＳである、請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。 ５. 式中、ＹはＳである、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。 ６. 式中、ＺはＣＲ⁵である、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物 。 ７. 式中、置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の１つはマイナスに荷電する基を有する請求項１か ら６までのいずれか１項記載の化合物。 ８. 式（３） の（Ｚ）−５［［５−ヒドロキシ−６−メチル−３−［（ホスホノオキシ）メチ ル］−４−ピリジニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン並びに その塩、水和物及び立体異性体の群から選択された、請求項１から７までのいず れか１項記載の化合物。 ９. 一般式（８）の化合物の製法において、式（９） の化合物を、式（１０） ［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹〜Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１中で定義したもの を表わす］の化合物とクネベナゲル縮合で反応させることを特徴とする一般式（ ８）の化合物の製法。 １０. ピリドキサル−５′−ホスフェートをクネベナゲル縮合でロダニンと反 応させる請求項８記載の化合物の製法。 １１. 作用物質として、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物を 作用物質として、並びに場合により薬学的に常用の添加物、助剤、担体及び希釈 物質を含有することを特徴とする医薬組成物。 １２. 感染性疾患、腫瘍及び自己免疫性疾患を治療するための医薬組成物を製 造するための、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の使用。 １３. 抗ウイルス剤を製造するための請求項１２記載の使用。 １４. 肝ウイルス、ヘルペスウイルス又はレトロウイルスに起因するウイルス 性感染を治療するための薬剤を製造するための請求項１３記載の使用。 １５. ビタミンＢ物質代謝障害との関連にある疾患を治療するための医薬組成 物を製造するための請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の使用。 １６. 免疫システムの障害との関連にある、疾患を治療するための医薬組成物 を製造するための請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。 １７. 酵素反応の障害との関連にある疾患を治療するための医薬組成物を製造 するための請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。 １８. 一酸化窒素合成酵素の酵素活性の作用物質としての請求項１７記載の使 用。 １９. 検出試薬としての請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の使 用。 ２０. 生体分子を検出するための請求項１９記載の使用。 ２１. 一本鎖核酸を検出するための請求項２０記載の使用。 ２２. エレクトロクローム適用のための請求項１から８までのいずれか１項記 載の化合物の使用。 ２３. 生体分子と請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の接合体。 ２４. 一般式（１１）、（１２）又は（１３）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項１中で定義し たものを表わす］の請求項１から２３までのいずれか１項記載の化合物の誘導体 。