JP3459189B2 - フェブリフジンおよびイソフェブリフジンとその製造方法 - Google Patents

フェブリフジンおよびイソフェブリフジンとその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、フェブリ
フジンおよびイソフェブリフジンとその製造方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】中国産のアジサイより得られ
たフェブリフジン(febrifugine) およびイソフェブリフ
ジン(isofebrifugine)は、熱帯性マラリア原虫に対して
強い活性を示すことが知られている。そして、マラリア
原虫に対して強い活性を示すこのフェブリフジンとイソ
フェブリフジンの化学構造については次式（Ａ0 ）（Ｂ
0 ）で表わされるものとして報告されている。
【０００３】
【化１２】
【０００４】しかしながら、これらのフェブリフジン類
は古くから常山などの漢方薬の有効成分としてその活性
が知られていたものの、天然には極微量しか存在しない
ため、実際的に単離取得して利用することは難しく、そ
の合成法についても検討されたものの効率的で温和な条
件でそれらを製造することには成功していないのが実情
である。
【０００５】このため、フェブリフジン類については、
類縁体の合成を含めた効率的な合成法の開発や、生理活
性を可能とする立体化学の観点からの詳細な検討が求め
られていた。そこで、この出願の発明は、以上のとおり
の従来の状況を克服して、マラリア原虫に対する強い活
性の根拠を化学構造との関連において詳しく再検討し、
熱帯性マラリア原虫に対して極めて強い活性を有する物
質を特定するとともに、そしてこのことを可能とするた
めの、効率的な大量合成が可能とされる全合成ルートを
確立することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、上記
の課題を解決するものとして、第１には、次式（Ａ）
【０００７】
【化１３】
【０００８】で表わされるフェブリフジンを提供する。
また、第２には、次式（Ｂ）
【０００９】
【化１４】
【００１０】で表わされるイソフェブリフジンを提供す
る。そして第３には、抗マラリヤ活性を有する前記第１
または第２の発明のフェブリフジンまたはイソフェブリ
フジンを提供する。第４には、前記第１または第２の発
明のフェブリフジンまたはイソフェブリフジンを有効成
分とする抗マラリア剤も提供する。
【００１１】さらに、この出願の発明は、以下の製造方
法も提供する。すなわち、第５の発明として、次式
（Ｃ）
【００１２】
【化１５】
【００１３】（Ｒ1 はシリル基を、Ｒ2 は炭化水素基を
示す。）で表わされるＳ体アルデヒド化合物を、２−ア
ルコキシアニリン化合物および２−アルコキシプロパン
化合物と、希土類金属水系ルイス酸の存在下に水性溶媒
中でマンニッヒ型反応させて次式（Ｄ）
【００１４】
【化１６】
【００１５】（Ｒ1 およびＲ2 は前記のものを示し、Ｒ
3 は、前記２−アルコキシアニリンのアルコキシ基を形
成する炭化水素基を示す。）で表わされるβ−アミノケ
トン化合物のジアステレオマーの混合物を生成させ、こ
のジアステレオマーのａｎｔｉ体を環化反応させてピペ
リジン化合物に導き、キナゾリン化合物との反応を経由
して次式（Ａ）
【００１６】
【化１７】
【００１７】で表わされるフェブリフジンを得ることを
特徴とするフェブリフジンの製造方法を、第６の発明と
して、次式（Ｃ）
【００１８】
【化１８】
【００１９】（Ｒ1 はシリル基を、Ｒ2 は炭化水素基を
示す。）で表わされるＳ体アルデヒド化合物を、２−ア
ルコキシアニリンおよび２−アルコキシプロパンと、希
土類金属水系ルイス酸の存在下に水性溶媒中でマンニッ
ヒ型反応させて次式（Ｄ）
【００２０】
【化１９】
【００２１】（Ｒ1 およびＲ2 は前記のものを示し、Ｒ
3 は、前記２−アルコキシアニリンのアルコキシ基を形
成する炭化水素基を示す。）で表わされるβ−アミノケ
トン化合物のジアステレオマーの混合物を生成させ、こ
のジアステレオマーのｓｙｎ体を環化反応させてピペリ
ジン化合物に導き、キナゾリン化合物との反応を経由し
て次式（Ｂ）
【００２２】
【化２０】
【００２３】で表わされるイソフェブリフジンを得るこ
とを特徴とするイソフェブリフジンの製造方法を提供す
る。第７の発明として、第５または第６の発明の方法に
おいて、キラル錫（II）ルイス酸触媒の存在下に、次式
（Ｅ）
【００２４】
【化２１】
【００２５】（Ｒ1 はシリル基を示す。）で表わされる
シリルオキシプロパナールと、次式（Ｆ）
【００２６】
【化２２】
【００２７】（Ｒ2 およびＲ4 は炭化水素基を、Ｒ5 は
シリル基を示す。）で表わされるエテン化合物とを不斉
アルドール反応させて次式（Ｇ）
【００２８】
【化２３】
【００２９】（Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ4 は前記のものを示
す。）で表わされる付加反応化合物）を生成させ、脱ヒ
ドロキシ基反応および還元反応により式（Ｃ）のアルデ
ヒド化合物を生成させ、このものをマンニッヒ型反応さ
せることを特徴とするフェブリフジンまたはイソフェブ
リフジンの製造方法を提供する。
【００３０】さらに第８の発明として、前記第５まはた
第６の発明の方法において、式（Ｃ）のアルデヒド化合
物と２−アルコキシジアニリン化合物および２−アルコ
キシプロペン化合物との反応を、ルイス酸−界面活性剤
一体型触媒の存在下に水中でマンニッヒ型反応させて式
（Ｄ）のβ−アシケトン化合物を生成させるフェブリフ
ジンまたはイソフェブリフジンの製造方法も提供する。
【００３１】以上のとおりのこの出願の発明は、全く新
しい製造方法を確立することにともなって得られた生成
化合物について詳細に検討することにより、熱帯性マラ
リア原虫に対し強い活性を有するフェブリフジンおよび
イソフェブリフジンとして前記の式（Ａ）（Ｂ）で表わ
される新規物質を提供するものである。そして、この出
願の発明は、この新規物質を簡便に効率よく、大量合成
可能に提供することのできる製造法を提示するものであ
る。
【００３２】
【発明の実施の形態】この出願の発明は以上のとおりの
特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態におい
て説明する。まず、この発明のフェブリフジンおよびイ
ソフェブリフジンは、前記式（Ａ0）（Ｂ0 ）として表
される公知の化合物、つまりその絶対立体配置が（２′
Ｓ，３′Ｒ）および（２′Ｒ，３′Ｒ）のものとは異っ
て、式（Ａ）で表わされる（２′Ｒ，３′Ｓ）のフェブ
リフジンと、式（Ｂ）で表わされる（２′Ｓ，３′Ｓ）
のイソフェブリフジンとして特定される。
【００３３】そして、これらのこの発明の化合物の製造
においては、前記式（Ｃ）で表わされるＳ体アルデヒド
化合物が合成ルートの第１のキーとなる中間体である。
そして第２のキーとなる中間体は前記式（Ｄ）のβ−ア
ミノケトン化合物である。製造方法における前記式
（Ｃ）（Ｄ）（Ｅ）（Ｆ）（Ｇ）において示される符号
Ｒ1 はシリル基を示しており、同一または別異の炭化水
素基がＳｉ原子に結合したものでよい。たとえばトリア
ルキルシリル基として、ｔ−ブチルジメチルシリル、ト
リメチルシリル基等が例示される。Ｒ2 炭化水素基であ
って、保護基を構成する各種のものであってよい。たと
えばベンジル基である。Ｒ3 も炭化水素基であり、メチ
ル基、エチル基等のアルキル基をはじめ各種のものでよ
い。Ｒ4も炭化水素である。フェニル基等が例示され
る。Ｒ5 はシリル基で、Ｒ1 と同様に各種のものでよ
い。
【００３４】前記化合物（Ｃ）のアルデヒド化合物を導
くためのアルドール付加化合物（Ｇ）は、不斉アルドー
ル反応として製造されるが、この場合には、金属化合物
とキラル化合物とから得られるキラル金属化合物を触媒
として用いることができる。たとえば錫（II）を代表的
なものとするトリフレートや過塩素酸化合物と、キラル
アミン化合物とにより得られるキラル金属化合物触媒が
有効である。
【００３５】エーテル類、ニトリル類等の有機溶媒中で
反応を行うことができる。なかでもキラル錫（II）触媒
が有用である。また、前記化合物（Ｃ）を化合物（Ｄ）
に導くマンニッヒ型反応は、希土類金属の水系ルイス酸
触媒の存在下に行うことができる。たとえばイッテルビ
ウム（Ｙｂ）、スカンジウム（Ｓｃ）等の希土類金属の
トリフレートや過塩素酸化合物である。
【００３６】さらにまた、前記マンニッヒ型反応におい
ては、ルイス酸−界面活性剤一体型触媒を用いることも
有効である。これらは、たとえば塩化スカンジウムとド
デシル硫酸ナトリウムとの水中での混合により得られる
スカンジウムドデシルサルフェート（ＳＴＤＳ）や、ス
ルホン酸塩化合物をはじめとする遷移金属の界面活性剤
化合物との塩化合物として各種使用することができる。
反応は水中で行うことができ、その操作は非常に簡便で
ある。
【００３７】そこで以下に実施例に沿ってさらにこの発
明の実施の形態について説明する。もちろんこの発明は
以下の例により限定されることはない。従来公知の反応
方式が適宜な反応段階において採用されてよいことは言
うまでもない。
【００３８】
【実施例】実施例１ ＜アルデヒド化合物（Ｃ）の製造＞次の反応式に従って
アルデヒド化合物（Ｃ）を製造した。
【００３９】
【化２４】
【００４０】すなわち、錫（II) トリフレートおよびキ
ラルジアミン化合物から得られるキラル錫（II）ルイス
酸（２０ｍｏｌ％）の存在下に、３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシプロパナールを、２−ベンジルオキシ−
１−トリメチルシリルオキシ−１−フェノキシエタン
と、プロピオニトリル溶媒中において−７８℃の温度で
反応させ、７０％の収率で優れたジアステレオーおよび
エナンチオ選択性で対応するアルドール型付加反応生成
物を得た。
【００４１】得られたこの生成物について前記反応式の
ように２段階で、３位のヒドロキシ基を脱離させ、次い
でエステル基を還元してアルコール体とし、さらにＳｗ
ｅｒｍ酸化条件(Synthesis−１９７８，２９７）により
目的とするＳ体アルデヒド化合物（Ｃ）に変換した。な
お、前記のキラル錫（II）ルイス酸は、たとえば錫（I
I）トリフレートと各種のキラルジアミンとにより得ら
れるものであって、各種のものが同様にアルドール型付
加反応生成物の合成に有効であることが確認された。実施例２ ＜β−アミノケトン化合物（Ｄ）の製造＞次の反応式に
従ってβ−アミノケトン化合物（Ｄ）を製造した。
【００４２】
【化２５】
【００４３】すなわち、前記実施例１により得られたＳ
体アルデヒド化合物（Ｃ）を、２−メトキシアニリンお
よび２−メトキシプロペンと、イッテルビウムトリフレ
ート（Ｙｂ（ＯＴｆ）3 ）１０ｍｏｌ％の存在下に、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合物（ＴＨＦ／
Ｈ2 Ｏ＝９／１）からなる水性溶媒中において０〜５℃
の温度範囲にて反応させた。
【００４４】マンニッヒ反応型生成物としてのβ−アミ
ノケトン化合物を９２％収率（Ｓｙｎ／ａｎｔｉ＝６７
／３３）で得た。実施例３ ＜フェブリフジン（Ａ）の製造＞次の反応式に従ってフ
ェブリフジン（Ａ）を製造した。
【００４５】
【化２６】
【００４６】実施例２において得たマンニッヒ型反応生
成物としてのβ−アミノケトン化合物（Ｄ）のジアステ
レオマーのアンチ（ａｎｔｉ）体をＨＦで処理してＴＢ
Ｓ保護基を脱離させ、臭素化により環化させ、セリウム
アモニウムニトレート（ＣＡＮ）によりＮ−保護基とし
ての２−メトキシフェニル基を脱離させた。これにより
ピペリジン化合物を得た。
【００４７】次いでピペリジン化合物のＮ原子をＮ−Ｂ
ｏｃ基として保護し、リチウムヘキサメチルジシラジオ
（ＬＨＭＤＳ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣ
ｌ）により順次処理した。得られたシリルエノールエー
テルを酸化し、次いで臭素化してピペリジン臭素化アセ
トン化合物を得た。
【００４８】このものを、４−ヒドロキシキナゾリン
と、ＫＯＨ（７５％）を用いてカップリング反応させ、
得られた付加生成物を６Ｎ−ＨＣｌにより処理して保護
基を脱離させた。これにより定置的にフェブリフジン
（Ａ）を得た。エタノールから再結晶した後に、 1Ｈ及
び13ＣのＮＭＲスペクトルと融点（ＭＰ．）を測定し
た。
【００４９】1ＨＮＭＲおよび13ＣＮＨＲスペクトル
は、報告されているものと同じであり、また融点１３８
〜１４０℃も報告されているものの範囲であった。た
だ、optical rotationは、〔α〕D 24−２８．０°（Ｃ
＝０．２４，ＥｔＯＨ）とネガティブであり、すでに報
告されている〔α〕D 25＋２８°（ｃ＝０．５，ＥｔＯ
Ｈ）（Koepfly, J. B.; Mead, J. F.; Brockman, Jr.,
J. A.-J. Am.Chem. Soc. 1949, 71, 1048)のポジティブ
のものとは相違していた。
【００５０】以上のことから、前記式（Ａ）で表わされ
る（２′Ｒ，３′Ｒ）のフェブリフジンであることが同
定された。 実施例４ ＜イソフェブリフジン（Ｂ）の製造＞ 次の反応式に従って、実施例３と同様にしてイソフェブ
リフジン（Ｂ）を得た。
【００５１】
【化２７】
【００５２】このものは、前記式（Ｂ）で表わされる
（２′Ｓ，３′Ｓ）のイソフェブリフジンであると同定
された。 実施例５ ＜フェブリフジン（Ａ）の製造＞ 実施例２において用いた２−メトキシプロペンに代え
て、ｐ−メトキシベンジルオキシ基をもつ２−メトキシ
プロペンを用いて、また実施例２における希土類金属と
してのイッテルビウムのトリフラートに代えて、ルイス
酸−界面活性一体型触媒としてのスカンジウムトリスド
デシルサルフェート（ＳＴＤＳ）を用いて、水中で、次
式の反応式に従ってβ−アミノケトン化合物を製造し、
次いで実施例３と同様にしてフェブリフジン（Ａ）を製
造した。
【００５３】
【化２８】
【００５４】ほぼ定量的にフェブリフジン（Ａ）を得
た。実施例６ この発明の方法により得られた式（Ａ）（Ｂ）で表わさ
れるフェブリフジンおよびイソフェブリフジンについ
て、従来公知の前記式（Ａ0 ）（Ｂ0 ）で表わされる化
合物とともに、熱帯性マラリア原虫に対する活性を評価
した。 ＜熱帯熱マラリア原虫の培養検定試験＞実験では、熱帯
熱マラリア原虫としてP.falciparum FCR-3 strain(ATCC
30932) を用いた。また抗マラリア剤として市販されて
いるクロロキンの耐性株に対する効果を検証するために
P.falciparum K1 strainのクロロキン耐性マラリア原虫
を用いた。実験に用いた培地は、濾過滅菌したRPMI1640
培地で、ｐＨを７．４に合わせ、ヒト血清を１０％とな
るように添加した。マラリア原虫の培養はＯ2 濃度５
％、ＣＯ2 濃度４％、Ｎ2 濃度９０％、温度は３６．５
℃で行った。ヘマトクリット値（赤血球浮遊液中に占め
る赤血球の体積の割合）は５％にして用いた。培養開始
時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は０．１％とし
た。２４穴培養プレートを用いて培養し、培地は毎日交
換し、感染率４％で植え継ぎを行った。感染率は薄層沫
標本を作成し、ギムザ染色あるいはDiff-Qick 染色を行
った後、顕微鏡（油浸、１０００×）下で計測し、マラ
リア原虫感染率を下記式より算出した。
【００５５】マラリア原虫感染率（％）＝｛（感染赤血
球数）／（総赤血球数）｝×１００ ＜試験例１＞マラリア原虫増殖阻害スクリーニング試験 培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心で集め、血清を
含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、初期
感染率を０．３％とした。この時のヘマトクリット値は
３％である。実験に用いるサンプルは滅菌水、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）あるいはジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解し、所定濃度のサンプルとした。
【００５６】２４穴培養プレートにサンプルを５〜１０
μｌずつ加えた。サンプルはduplicate あるいはtripli
cateにとった。コントロールは滅菌水，ＤＭＦあるいは
ＤＭＳＯを１０μｌ／ウエル加えた。次に、あらかじめ
用意しておいた熱帯熱マラリア原虫培養液を９９０〜９
９５μｌずつ加え、静かにビベッティングを行い培地に
一様に懸濁させた。培養プレートはＣＯ2 −Ｏ2 −Ｎ2
（５％、５％、９０％）インキュベーター中で７２時間
培養した後、それぞれのウエルについて薄層塗沫標本を
作成し、染色した後、顕微鏡下で観察し、試薬を加えた
ものの感染率およびコントロールの感染率を算出した。
【００５７】上記で求めたマラリア原虫感染率から次の
式によって増殖率を算出することにより、マラリア原虫
に対する５０％増殖阻害濃度（ＥＣ50）を求めた。結果
を表１に示す。 増殖率（％）＝｛（〔ｂ〕−〔ａ〕）／（〔ｃ〕−
〔ａ〕）｝×１００ ａ：初期感染率 ｂ：サンプル添加時の感染率 ｃ：サンプル非添加時（コントロール）の感染率 ＜試験例２＞マウスＦＭ３Ａ細胞増殖阻害試験 マウス乳がん由来ＦＭ３Ａ細胞の野性株であるＦ２８−
７株を用いた。培地はＥＳ培地に非働化した胎児牛血清
を２％となるように添加し、ＣＯ2 濃度５％、３７℃で
培養した。この条件下でのＦＭ３Ａ細胞の倍加時間は約
１２時間であった。
【００５８】前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を
５×１０4 ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように培地で希釈し
た。サンプルはマラリア原虫の抗マラリア活性測定時調
製したものを用いた。２４穴培養プレートにサンプル溶
液を５〜１０μｌずつ加えた（培地等を加えると最終濃
度は１×１０-4〜１×１０-6）となった。化合物はdupl
icate あるいはtriplicateにとり、コントロールとして
滅菌水、ＤＭＦあるいはＤＭＳＯを１０μｌ加えたウエ
ルも同時に用意した。次に、用意しておいた培養細胞浮
遊液を９９０〜９９５μｌずつ加え、静かにビベッティ
ングを行い培地に一様に懸濁させた。４８時間培養した
後、それぞれのウエルについて細胞数をセルフコントロ
ーラー（ＣＣ−１０８、 Toa Medical Electrics社製）
で計数し、下記式より増殖率を算出した。
【００５９】増殖率（％）＝｛（〔Ｃ〕−〔Ａ〕）／
（〔Ｂ〕−〔Ａ〕）｝×１００ Ａ：初期細胞数 Ｂ：４８時間後のコントロールの細胞数 Ｃ：サンプル添加した４８時間後の細胞数 細胞増殖阻害活性は、サンプルを添加したウエルの細胞
数およびコントロールの細胞数から算出した。これによ
り、サンプルの細胞毒性を評価し、細胞増殖阻害濃度
（ＥＣ50）で示した。ＥＣ50値とはマラリア原虫、ある
いはＦＭ３Ａ細胞の培地にサンプルを添加していないコ
ントロールの増殖率、あるいはマラリア原虫感染率を１
００％として、サンプル添加によってコントロールの増
殖率を５０％阻害するサンプルの濃度のことである（モ
ル濃度で表示する）。結果を表１に示す。
【００６０】サンプルの抗マラリア作用は、ＦＭ３Ａ細
胞に対するマラリア原虫のサンプルのＥＣ50値の比（化
学療法係数、下記式参照）から評価し、薬効判定を行っ
た。結果を表１に示した。 化学療法係数＝（マウスＦＭ３Ａ細胞に対するサンプル
のＥＣ50値）÷（熱帯熱マラリア原虫に対するサンプル
のＥＣ50値）
【００６１】
【表１】
【００６２】表１からも明らかなように、この発明のフ
ェブリフジン（Ａ）およびイソフェブリフジン（Ｂ）
は、選択的なマラリア原虫増殖阻害活性を有し、従来公
知のものは極めて低レベルのものにすぎないことが判明
した。
【００６３】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明によって、熱帯性マラリア原虫に対する極めて強い
活性をもつ新規物質としてのフェブリフジンおよびイソ
フェブリフジンが提供される。また、この出願の発明に
よって、その全合成ルートを確立するための、効率的
で、大量合成可能な、新規な製造方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｂ０１Ｊ 31/18 Ｂ０１Ｊ 31/18 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 (56)参考文献 Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，（1998）, 61（６），ｐ．729−33 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，（1996），37（19），ｐ．3255− ８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（1973）, 38（10），ｐ．1937−40 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, （1998），46（１），ｐ．１−５ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 491/048 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ａ） 【化１】 で表わされるフェブリフジン。
  2. 【請求項２】 次式（Ｂ） 【化２】 で表わされるイソフェブリフジン。
  3. 【請求項３】 抗マラリヤ活性を有する請求項１または
    ２のフェブリフジンまたはイソフェブリフジン。
  4. 【請求項４】 請求項１または２のフェブリフジンまた
    はイソフェブリフジンを有効成分とする抗マラリア剤。
  5. 【請求項５】 次式（Ｃ） 【化３】 （Ｒ1はシリル基を、Ｒ2は炭化水素基を示す。）で表わ
    されるＳ体アルデヒド化合物を、２−アルコキシアニリ
    ン化合物および２−アルコキシプロパン化合物と、希土
    類金属水素ルイス酸の存在下に水性溶媒中でマンニッヒ
    型反応させて次式（Ｄ） 【化４】 （Ｒ1およびＲ2は前記のものを示し、Ｒ3は、前記２−
    アルコキシアニリンのアルコキシ基を形成する炭化水素
    基を示す。）で表わされるβ−アミノケトン化合物のジ
    アステレオマーの混合物を生成させ、このジアステレオ
    マーのａｎｔｉ体を環化反応させてピペリジン化合物に
    導き、キナゾリン化合物との反応を経由して次式（Ａ） 【化５】 で表わされるフェブリフジンを得ることを特徴とするフ
    ェブリフジンの製造方法。
  6. 【請求項６】 次式（Ｃ） 【化６】 （Ｒ1はシリル基を、Ｒ2は炭化水素基を示す。）で表わ
    されるＳ体アルデヒド化合物を、２−アルコキシアニリ
    ンおよび２−アルコキシプロパンと、希土類金属水素ル
    イス酸の存在下に水性溶媒中でマンニッヒ型反応させて
    次式（Ｄ） 【化７】 （Ｒ1およびＲ2は前記のものを示し、Ｒ3は、前記２−
    アルコキシアニリンのアルコキシ基を形成する炭化水素
    基を示す。）で表わされるβ−アミノケトン化合物のジ
    アステレオマーの混合物を生成させ、このジアステレオ
    マーのｓｙｎ体を環化反応させてピペリジン化合物に導
    き、キナゾリン化合物との反応を経由して次式（Ｂ） 【化８】 で表わされるイソフェブリフジンを得ることを特徴とす
    るイソフェブリフジンの製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項５または６の方法において、キラ
    ル錫（II）ルイス酸触媒の存在下に、次式（Ｅ） 【化９】 （Ｒ1はシリル基を示す。）で表わされるシリルオキシ
    プロパナールと、次式（Ｆ） 【化１０】 （Ｒ2およびＲ4は炭化水素基を、Ｒ5はシリル基を示
    す。）で表わされるエテン化合物とを不斉アルドール反
    応させて次式（Ｇ） 【化１１】 （Ｒ1，Ｒ2およびＲ4は前記のものを示す。）で表わさ
    れる付加反応化合物）を生成させ、脱ヒドロキシ基反応
    および還元反応により式（Ｃ）のアルデヒド化合物を生
    成させ、このものをマンニッヒ型反応させることを特徴
    とするフェブリフジンまたはイソフェブリフジンの製造
    方法。
  8. 【請求項８】 請求項５まはた６の方法において、式
    （Ｃ）のアルデヒド化合物と２−アルコキシジアニリン
    化合物および２−アルコキシプロペン化合物との反応
    を、ルイス酸−界面活性剤一体型触媒の存在下に水中で
    マンニッヒ型反応させて式（Ｄ）のβ−アシケトン化合
    物を生成させるフェブリフジンまたはイソフェブリフジ
    ンの製造方法。
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