JPH0327381A - オレフィン系１Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＩ　Ｈ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン
化合物に関する。特に本発明は抗ウィルスＩＨ−イξダ
ゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン化合物、そのよ
うな化合物の合或中間体、そのような化合物を含む製薬
配合物、及びそのような化合物を用いる薬理学的方法に
関する。

〔従来の技術〕

バックマン（１３ａｃｋｍａｎ）らによるＪ．　Ｏｒｇ
．　Ｃｈｅｅｐ．第１５巻第ｌ２７８乃至１２８４頁（
１９５０年）記載のｌＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノ
リン環系に関する最初の確実な報文には、抗マラリア剤
としての用途の可能性がある１−（６−メトキシー８ー
キノリニル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−
ｃ）キノリンの合或が記載されている。

次いで、種々の置換ＩＨ−イミダゾ〔４．５−ｃ）キノ
リンの合或が報告された。たとえば、ジェイン（Ｊａｉ
ｎ）らはＪ．　Ｍｅｄ，　Ｃｈｅｍ．第１）巻第８７乃
至９２頁（１　９　６　８年）において鎮痙薬及び心臓
血管剤としての用途の可能性がある化合物である１−　
（２−　（４−ビペリジル）エチル〕一１Ｈ−イミダゾ
（４．５−ｃ）キノリンを合成した。また、バラノフ（
Ｂａｒａｎｏｖ）らはＣｈｅｌｗ．　Ａｂｓ．第８５巻
第９４３６２頁（１　９　７　６年）において数種の２
−オキソイミダゾ（４，５−ｃ〕キノリンを、ベレニイ
　（Ｂｅｒｅｎｙｉ）らはＪ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ　ＣｈｅＩＩ１．第１８巻第１５３７乃至１５４０
頁（１　９　８　１年）においてある種の２−オキソイ
ミダゾ（４，　　５−ｃ）キノリンを報告した。

ある種のＩＨ−イミダゾ〔４，５−ｃ）キノリン−４−
アξンが米国特許第４．６８９，３３８号に記載されて
いる。これらの化合物は１一位がアルキル、ヒドロキシ
アルキル、アシロキシアルキル、ベンジル、フェニルエ
チル又は置換フェニルエチルにより置換されており、抗
ウィルス剤として有用である。更に、これらの化合物は
インターフェロンの生合或をひきおこすことが知られて
いる。

本発明は以下の構造式の化合物を提供する。

ＮＨ． Ｒ（ｒＩ）　　　　　　　　　　Ｉ 但し、式中のＲ１は２乃至約ＩＯ個の炭素原子を含む直
鎮状又は分岐状アルケニル及び２乃至約ｌＯ個の炭素原
子を含む直鎮状又は分岐状置換アルケニルを含む群から
選択されるが、置換基は１乃至約４個の炭素原子を含む
直鎮状又は分岐状アルキル、３乃至約６個の炭素原子を
含むシクロアルキル及び１乃至約４個の炭素原子を含む
直鎮状又は分岐状のアルキルにより置換された３乃至約
６個の炭素原子を含むシクロアルキルを含む群から選択
され、 Ｒ２は水素、１乃至約８個の炭素原子を含む直鎖状又は
分岐状アルキル、ベンジル、（フエニル〉エチル及びフ
ェニルを含む群から選択されるが、ベンシル、（フェニ
ル）エチル又はフェニル置換基は１乃至約４個の炭素原
子を含む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至約４個の炭
素原子を含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロゲ
ンを含む群から独立して選択されたｌ又は２個の部分に
よりベンゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環が
そのような２個の部分で置換される場合にはそれらの部
分は合わせて６個を越えない炭素原子を含むという条件
であり、 各Ｒは１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状
アルコキシ、ハロゲン、及び１乃至約４個の炭素原子を
含む直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して選
択され、ｎはＯ乃至２の整数であるが、ｎが２の場合に
は前記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含むと
いう条件である。あるいは本発明は構造弐Ｉの化合物の
製薬学的に許容しうる酸添加塩を提供する。構造式Ｉの
化合物は抗ウィルス剤として有用である。

本明細書において“低級”という用語は“アルキル”又
は“アルコキシ”と関連して使用する場合、１乃至約４
個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状の置換基を示す。

Ｒ．は好ましくは２乃至約１０個の炭素原子を含む。，
更に好ましくはＲ．は２乃至約８個の炭素原子を含む。

最も好まし《は、ＲＩはエテニル、ｌ−プロペニル、２
−プロペニル、又は低級アルキルで置換されたエテニル
又は２−プロペニルである。

Ｒｚは好ましくはベンジル、フェニルエチル、低級アル
キル、又は水素であり、最も好ましくは低級アルキル又
は水素である。

アルキル基を含むその他の置換基（たとえば、Ｒがアル
コキシ又はアルキルであるＲ、又はＲ，上の低級アルキ
ル又は低級アルコキシ置換基）は好ましくは２個の炭素
原子を含む。あるいは更に好ましくは各アルキル基に１
個の炭素原子を含む。

ハロゲン置換基は沸素、塩素及び臭素から選択される。

好ましいハロゲン置換基は沸素及び塩素である。

構造式■のｎはＯ又は１であるのが好ましい。

構造式■のｎは０であるのが最も好ましい。

好ましい化合物は、１−（２−メチル−２−プロペニル
）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ）キノリン−４−アミ
ン；１−（２−メチル−■−プロペニル”）　−１Ｈ−
イミダゾ〔４，５−Ｃ）キノリン−４−アミン：及び１
−（２−プロペニル）−１）−■−イミダゾ（４，　　
５−ｃ）キノリン−４−アミンである。

構造式■の本発明の化合物は以下のスキームＩに記載さ
れているようにして調製しうる。但し、スキーム中のＲ
ＳＲ．　、Ｒ２及びｎは前述のとおりであり、ＲＯＭは
潜伏したＲ，置換基であって、たとえばヒドロキシアル
キル又は、離脱反応、脱水、又は当業者に公知の同様な
反応により除去されて前述のような置換基Ｒ，を提供す
る脱離基を含む同様な置換基である。そのようなＲ。Ｈ
置換基には２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２
メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
及び２，２−ジメチル−２−ヒドロキシプロビル等が含
まれる。除去されやすいので第三ヒドロキシ基が好まし
い。

構造式■のキノリンの多くは公知の化合物である（たと
えば、米国特許第３，７００．６７４号及び本明細書に
引用されている参考文献を参照）。公知でない化合物は
、たとえばスキーム■の工程（１）に示されている４−
ヒドロキシ−３−ニトロキノリンから公知の方法により
調製しうる。工程（１）は構造式■の４−ヒドロキシ−
３−ニトロキノリンをオキシ塩化燐と反応させることに
より実施しうる。反応は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中で実施され、好ましくは加熱を伴なう。

好ましくは大過剰のオキシ塩化燐は回避されるべきであ
る。構造式Ｈの４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン１
モル当り約１乃至２モルのオキシ塩化燐を用いるのが特
に好ましいことが見い出された。

工程（２）においては、構造式■の３−二トロ−４−ク
ロロキノリンを水、ジクロロメタン、又はテトラヒドロ
フランのような適する溶媒中で加熱することにより構造
式Ｒ。ＨＮＨｚ　　（但し、式中のＲ。Ｈは前述のとお
りである）のアミノアルコールと反応させて、構造式■
のキノリンを提供する．構造式■の化合物は新規のもの
もある。

工程〈１）及び（２〉は、構造式Ｒ。ＮＮＨ．の化合物
との反応の前に３−二トロ−４−クロロキノリンを単離
する必要がないように結合することができる。そのよう
な反応は米国特許第４，６８９．３３８号の実施例１３
４及び実施例１８８（工程Ａ）に示されている。

構造式■の化合物は、好ましくは木炭に支持させた白金
のよ・うな触媒を用いて工程（３）において還元され、
構造式■の化合物を提供する。還元はトルエン又は低級
アルカノールのような不活性溶媒中で便宜上パール（Ｐ
ａａｒ）の装置で実施しうる。構造式Ｖの化合物は新規
のものもある。

工程（４）においては構造式■の中間体化合物を（ｉ）
ジエトキシメチルアセテートのような１．１−ジアルコ
キシアルキルアルカノエート、又は（　ｉｉ　）望まし
いＲ２基を導入する構造式Ｒ，Ｃｏ！Ｈのカルボン酸、
又は（市）構造式Ｒ！　Ｃ　（Ｏアルキル），のトリア
ルキルオルトエステル（但し、式中の“アルキル”は１
乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基である）、又は（ｉｖ）前述のようなカルボン酸と
前述のようなトリアルキルオルトエステルの組合せと反
応させて構造式■の化合物を提供する．反応は酸の存在
下、好ましくは構造式 Ｒ２　Ｃｏ．Ｈのカルボン酸の存在下で加熱により、た
とえば約１３０℃において実施しうる．構造式■の化合
物は新規のものもある． 工程（５）は、Ｎ−オキシドを形威しうるがＲＯＭ上の
ヒドロキシ基を酸化しないような従来の酸化剤を用いて
構造式■の化合物を酸化することにより構造式■の中間
体を提供する。しかしながら、ＲＯＭが酸化されなけれ
ば幅広い範囲の従来の酸化剤が有用である。好ましい酸
化剤には過酸及び過酸化水素が含まれる．酸化反応は好
ましくは氷酢酸中で実施する。反応速度を加速させるた
めに一般的には加熱する． 工程（５）及び／又は（６）及び／又は（７）において
たとえばアセトキシのようなアルカノイロキシ基又はベ
ンゾイロキシ基を用いてヒドロキシ基を保護し、次いで
保護基を除去して構造式■の化合物を形戒するのが有用
な場合が時々ある。

そのような保護基及びそれらの導入及び除去のための反
応は当業者には公知である。たとえば米国特許第４．６
８９．３３８号の実施例１）５乃至１２３参照． スキームに示したように工程（６）は、ＲＯＭがヒドロ
キシアルキル基であって、その中のヒドロキシル基脱離
してＲＩＷ換基を形戒しうる構造式■の化合物に特に適
する工程である。

工程（６）においては構造式■のＮ−オキシドがオキシ
塩化燐のような適する着色剤の存在下で加熱されて構造
式■の中間体を提供する。２つの反応がおこる．すなわ
ち（１）Ｎ−オキシドが４一位の塩素化に伴なって除去
され、（２）ヒドロキシル基が脱離してＲ，のオレフィ
ン系二重結合を形或する．実際には、この脱離反応は特
に大規模な反応においては加熱することなく種々の溶媒
中でおこる．これは局所的な過熱の結果と考えられる。

構造式■の化合物を希釈していないオキシ塩化燐中で還
流することにより最良の合或結果が得られる。ＲｏＨが
ヒドロキシル以外の脱離基を含む構造式■の化合物に有
用な工程（６）に代わる工程は、たとえばまず脱離基を
除去してＲ＋のオレフィン系二重結合を形威し、次いで
得られた化合物を工程（６）に関して前述した塩素化条
件下において構造式■の化合物を形威することを含む．
工程（７）においては、４−クロロ基を４−アミノ基で
置換して構造式Ｉの化合物を提供する．反応は水酸化ア
ンモニウム又は、好ましくはアンモニアの存在下で実施
する。好ましくは構造式■の中間体は加圧下で６乃至２
４時間１２５乃至１７５℃に加熱する。好ましくは反応
は水酸化アンモニウム又はアンモニアのアルカノール溶
液（たとえば、好ましくはアンモニアの約１５％メタノ
ール溶液）のいずれかの存在下で密閉容器中で実施する
。

構造式■の化合物は、以下のスキーム■及び■に示され
る構造式ｘ■のＩＨ−イミダゾ〔４．５−Ｃ）キノリン
−４−アミンを経て調製されうるものもある。但し、式
中のＲｒ　、Ｒｚ及びｎは前述のとおりであり、Ｒ，／
は脱離反応又は同様な反応を受けてＩＨ−イミダゾ（４
，　　５−ｃ）キノリン−４−アξンを提供しうるよう
な置換基である。Ｒ，ｌは除去されうる置換基であれば
いずれでもよい。一般的な種類のＲ，／の例には、酸水
溶液で処理したときに安定なカチオンを生或するような
基（たとえば第三置換基）、１一窒素に結合した炭素原
子が十分に電子供与性基（たとえばヒドロキシ、アルコ
キシ、アシロキシ、ハロゲン、アルキル、及びフエニル
等）で置換されている置換基及びＩＨ−イミダゾ（４．
５−ｃ）キノリン−４−アξンが除去されうる置換基（
たとえば２一ヒドロキシアルキル基）が含まれる。その
ようなＲｌ　　’置換基には１，１−ジメチルエチル（
すなわちｔ−ブチル）、１．１−ジメチル−２一巳ドロ
キシエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルー１−メチ
ルエチル、及び１，１−ジメチル−２一ヒドロキシブロ
ビル等が含まれる。

スキーム■の工程（１）においては、構造式■の３−ニ
トロー４−クロロキノリンをジクロロメタン、水又はテ
トラヒドロフランのような適する溶媒中で加熱すること
により構造式Ｒｌ　　’ＮＨ，のアミノアルコール〈但
し、式中のＲ，Ｉは前述のとおりである）と反応させて
構造式Ｘのキノリンを提供する。

工程（２）及び（３）は、Ｒｌ　　’Ｎ｝Ｉ．との反応
の前に３−二トロ−４−クロロキノリンを単離する必要
がないように結合することができる．そのような反応は
米国特許第４，６８９．３３８号の実施例１３４及び実
施例１８８　（工程Ａ）に示されている．構造式Ｘの化
合物は、好ましくは木炭に支持させた白金のような触媒
を用いて工程（２）において還元され、構造弐ＸＩの化
合物を提供する．還元はトルエン又は低級アルカノール
のような不活性溶媒中で便宜上パールの装置で実施しう
る．工程（３）においては構造弐ＸＩの中間体化合物を
（ｉ）ジエトキシメチルアセテートのような１．１−ジ
アルコキシアルキルアルカノエート、又は（ｉｉ）望ま
しいＲ２基を導入するカルボン酸、又は（　ｉｉｉ　）
構造式Ｒ！　Ｃ　（Ｏアルキル），のトリアルキルオル
トエステル（但し、式中の“アルキル”は１乃至約４個
の炭素原子を含むアルキル基である）、又は（　ｉｖ　
）前述のようなカルボン酸と前述のようなトリアルキル
オルトエステルの組合せと反応させて構造式Ｘ■の化合
物を提供する。反応は酸の存在下、好ましくはＲ２より
１個以上多い炭素原子を有するカルボン酸の存在下で加
熱により、例えば約１３０℃において実施しうる。

工程（４）は構造式ｘｍの中間体を提供する．最初に、
Ｒ，／中にヒドロキシ基が存在すればそれをたとえばア
セトキシのようなアルカノイロキシ又はペンゾイロキシ
で保護する。そのような保護基及びそれらの導入及び除
去のための反応は当業者には公知である．たとえば米国
特許第４．６８９，３３８号の実施例１）５乃至１２３
参照。次いで得られた保護された化合物を、Ｎ−オキシ
ド基を形或しうる従来の酸化剤を用いて酸化する。好ま
しい酸化剤には過酸及び過酸化水素が含まれる。酸化反
応は好ましくは氷酢酸中で実施する。反応速度を加速さ
せるために一般的には加熱する。

工程（５）においては構造式Ｘ■のＮ−オキシドをオキ
シ塩化燐のような適する塩素化剤の存在下でまず加熱し
て構造式ＸＩＶ’の中間体を提供する。従来の塩素化剤
に対して不活性な溶媒（たとえば、ジクロロメタン）と
組合せてオキシ塩化燐を使用するのが好ましい。触媒量
のＮ，　Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応を実
施することも可能である。工程（５）の第二の役割は、
存在するとすれば保護基を当業者に公知の方法で除去す
ることを含む。保護基がアセチルの場合、アンモニアの
メタノール溶液で加水分解するのが好ましい。

工程（６）においては、４−クロロ基を４−アミノ基で
置換して構造式ＸＶの化合物を提供する。反応は水酸化
アンモニウム又は、好ましくはアンモニアの存在下で実
施する。好ましくは構造式ＸｒＶの中間体は加圧下で６
乃至２４時間１２５乃至１７５℃に加熱する。好ましく
は反応は水酸化アンモニウム又はアンモニアのアルカノ
ール溶液（たとえば、好ましくはアンモニアの約１５％
メタノール溶液）のいずれかの存在下で密閉容器中で実
施する。

工程（７）においては、構造式ＸＶの化合物をＲｌ’基
の脱アミノ化のために酸水溶液の存在下で加熱し、構造
式ＸＶＩＯＩＨ−イミダゾ〔４，　　５−ｃ〕キノリン
−４−アミンを提供する。反応の好ましい条件は、塩酸
の希釈（たとえば４Ｎ）水溶液中における短い（たとえ
ば３０分の〉還流を含む。

構造式ＸＶＩの化合物を調製するための２つの径路がス
キーム■に示されている。但し、式中のＲ、Ｒｌ　　’
、Ｒ２及びｎは前述のとおりである。スキーム■の工程
（１）においては、構造式Ｘｍの化合物（スキーム■に
関連して前述したようにして調製）を無水酢酸のような
試薬と反応させて転位反応させることにより構造式ＸＸ
の４−ヒドロキシ化合物を提供する。変換のためのその
他の適する試薬には、水酸化物（たとえば水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カルシウム等）の存
在下におけるトシルクロライド、又はアセチルクロライ
ドのような種々のアシルハライドが含まれる．転位反応
はまた、三沸化硼素と反応させたのち燐酸と共に加熱す
ることによっても実施しうる。

ス　　キ ム　　■ ｝＜＋＠ｌ ＸＸＩＩ［ −９８６− スキーム■の工程（２）は、保護基が存在する場合は１
一置換基から除去することにより構造式ＸＸの化合物を
化合物ＸＸＩの化合物に変換することを示す。たとえば
、Ｒｌ　　’がヒドロキシ基を含む場合にはこの工程よ
り前の工程でヒドロキシ基をアシル化する。次いでＲ，
ｌを、スキーム■の工程（７）に関して前述したように
酸の希釈水溶液（たとえば４Ｎ乃至６Ｎの酸）と共に加
熱することにより除去する。次いで構造弐ＸＸＩの化合
物を工程（３）及び（４）に示すように変換させて構造
式ＸＶＩの化合物としうる。

構造式ＸＶＩの化合物を調製するための、スキーム■に
示される第二の径路は構造式ｘｘｎの化合物から始まる
。ある種の構造式ＸＸ■の化合物は本明細書においても
参考にしている東独国特許第２４２．８０６−　Ａ　１
号に報告されている。スキーム■の工程（５）に示され
るように、構造式ＸＸ■の化合物はスキーム■の工程（
３）に関して前述したように．反応させて構造弐ＸＸＩ
の化合物を提供しうる。

構造弐ＸＸＩの化合物は前述のように順次変換して構造
式ＸＶＩの化合物に変換しろる。

スキーム■の工程（８）及びスキーム■の工程（５）に
おいては、構造式Ｒ．　−Ｘ　（但し、式中のＸは構造
式Ｘ■の化合物の１一位において窒素により置換されう
る脱離基である〉の適するアルキル化剤を用いて構造式
ＸＶＴの化合物の１一位をアルキル化することにより構
造式Ｉの化合物が調製される。

本発明の化合物は当業者に公知の方法で容易に還元され
、１一位がアルキル基で置換された公知の抗ウィルス物
質（米国特許第４．　６８９，　３３８号に開示されて
いる）を提供しろる。また、アルキル基に標識、たとえ
ばトリチウムのような放射性標識を付けたそのような公
知の抗ウィルス物質を調製する代謝研究が望ましい場合
には、ＲＩのオレフィン系二重結合がそのような標識付
き化合物の調製に使用する機能を提供する。

構造式Ｉの化合物はそれ自体で抗ウィルス物質として使
用できるが、塩酸塩、硫酸二水素塩、燐酸三水素塩、硝
酸水素塩、メタンスルホネート又は別の製薬学的に許容
しろる酸の塩のような製薬学的に許容しうる酸添加塩の
形でも使用しうる。

構造式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる酸添加塩は、
一般的には化合物と等モル量の比較的強い酸、好ましく
は塩酸、硫酸、又は燐酸のような無機酸、又はメタンス
ルホン酸のような有機酸とを極性溶媒中で反応させるこ
とにより調製しうる。

塩の単離は、塩が溶解しないジエチルエーテルのような
溶媒の添加により容易になる。

本発明の化合物は、種々の投薬ルートのために水または
ポリエチレングリコールのような製薬学的に許容しうる
ビヒクル中に適する補薬、及び賦形剤と共に配合しうる
。特定の配合物は当業者により容易に選択されよう。局
所的に適用するのに適する配合物には、クリーム、軟膏
及び当業者に公知の同様な配合物が含まれるが、一般的
には１０重量％未溝の構造式■の化合物、好ましくは約
０．　１乃至５重量％の構造式■の化合物を含む。

本発明の化合物は哺乳動物において抗ウィルス活性を示
すので、ウィルス感染症の征圧に使用しうる，本発明の
化合物の好ましい用途は、■型又は■型の単純ヘルペス
ウィルスにより咄乳動物においてひきおこされた感染症
を征圧する物質としての用途である。一般的には、構造
式■の化合物又はそれらの配合物を局所的に（たとえば
膣内に又は皮膚上に）ヘルペス感染症に投薬する場合に
は治療は効果的である。構造弐〇の化合物はまた経口的
又は腹腔内投薬によるヘルペス感染症の治療にも使用し
うる。

■型又は■型の単純ヘルペスウィルスによりひきおこさ
れる主な病害に関する構造式Ｉの化合物の抗ヘルペス活
性は、一般的にケルン（Ｋｅｒｎ）　　らによるＡｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
．第１４巻第８１７乃至８２３頁（１　９　７　８年）
記載の方法を用いて示された。

この方法は、体重２００乃至３００ｇ、好ましくは２０
０乃至２６０ｇのメスのテンジクネズミを用いる。ハー
トレイ　（Ｈａｒｔｌｅｙ）のテンジクネズミが好まし
い種族である。テンジクネズミをベントバルビタール又
はメトキシフルランで麻酔したのち、スポンジ綿を用い
約１０’のプラーク形戒単位の■型又は■型の単純ヘル
ペスウィルスを膣内に感染させる。構造式Ｉの化合物は
“Ｔｗｅｅｎ８０”　（イリノイ州エルク・グローブ・
ビレソジ（Ｅｌｋ　Ｇｒｏｖｅ　Ｖｉｌｌａｇｅ　）の
エマルジョン・エンジニアリング・インコーポレーテッ
ド（ＥｍｕｌｓｉｏｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｉｎｃ
．）から市販されているボリオキシエチレン　ソルビタ
ン　モノオレエート）のような界面活性剤を用いて好ま
しくは塩水又は水中に配合する。あるいは、構造式Ｉの
化合物は″ＰＥＧ４００″　（ユニオン・カーバイド・
コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ　）から市販されている平均分子量
約４００のポリエチレングリコール）中、又はポリエチ
レングリコールクリーム中にも配合しうる。配合物の適
用は、感染後１時間というように感染後所定の時間後に
開始する。配合物は、たとえば所定の日数、典型的には
５乃至７日間１日に２回膣内に適用する。

ウィルスの複製は、たとえば感染後１、２、３、５又は
７日に採られた膣内のスポンジで回収したウィルスの量
を測定することにより追跡しうる。

ウィルスは１−の細胞生長媒体（ニューヨーク州グラン
ド・アイスランド（Ｇｒａｎｄ　Ｉｓｌａｎｄ）のジブ
コ・ラボラトリーズ（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）のＭｅｄｉａａ＋　１　９　９　）中にスポン
ジから溶離し、ウィルスのタイターは細胞の単分子層を
用いて測定する。病害の外観は以下の等級を用いて１０
日間毎日記録する。０、外傷なし；１）赤又は隆起；２
、少量の小さな水泡；３、大きな水泡；４、大きな潰瘍
及び壊痘：５、麻痺。病害の抑制度は、感染して治療し
ていない対照標準の動物の病害を感染して薬剤治療した
動物の病害と比較することにより決定する。ホスホン酢
酸及びアシクロバーのような公知の薬剤を用いた比較研
究も実施しうる。本発明の化合物は病害の数及び激しさ
を低下させる。

本発明の化合物の抗ウィルス活性はインターフェロンの
生合成の誘導に帰すると我々は信じている。構造式■の
化合物のうちある種のものは培養中のヒトの血液細胞に
おいてインターフェロンの生合威を誘導する。たとえば
１−（２−メチルー２−プロベニル）−１Ｈ−イξダゾ
（４．５−ｃ〕キノリンー４−アξ５ン、１−〈２−メ
チル−１−プロペニル）一１Ｈ−イミダゾ（４．５−Ｃ
）キノリン−４−アごン、及びｌ−（２−プロペニル）
−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アξン
のような化合物が、以下に示す方法に従って調べた場合
にインターフェロンの生合威を誘導する。

培養中のヒトの血液細胞におけるインターフェロンの誘
導 この方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｓ＋ｍｕｎｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈ−ｏｄｓ第４８巻第２１３乃至
２１９頁（１　９　Ｂ　２年〉記載のエイチ・キルヒナ
ー（　Ｈ．　Ｋｉｒｃｈｎｅｒ）、チ・クライニソケ（
　Ｃｈ．　Ｋｌｅｉｎｉｃｋｅ）及びダブリュー・ジゲ
ル（　Ｗ．　Ｄｉｇｅｌ）による“ア・ホール・プラッ
ド・テクニーク・フォア・テステイング・プロダクショ
ン・オブ・ヒューマン・インターフェロンズ・パイ・ロ
イコサイテス（Ａ　Ｗｈｏｌｅ−Ｂｌｏｏｄ　Ｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅ　ｆｏｒ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　Ｐｒｏｄｕ−ｃ
ｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ
　ｂｙ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ　）　”と題する報文に
記載されている文献に基づく。

活性は、・培養媒体中に隠れているインターフェロンの
測定に基づく。インターフェロンは生物検定により測定
する。

全血液を６ニパンクチュア（　ｖｅｎｉｐｕｎｃｔｕｒ
ｅ）により回収し、ＥＤＴＡ　（Ｋ３　）バキュテーナ
ー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管に入れる。２５ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピベラジン−Ｎ′
２−エタンスルホン酸〉を補ったＲＰＭＩ１６４０を用
いて血液を１：１０に希釈し、Ｌ−グルタミンを１％ペ
ニシリンーストレプトマイシン溶液と共に添加する（ニ
ューヨーク州グランド・アイスランドのジブコから入手
）。希釈した血液２００ｐｇを９６ウエル（平坦な底部
）のＭｉｃｒｏ　ＴｅｓｔＯｎ［織培養プレート（カリ
フォルニア州オフクスナード（Ｏｘｎａｒｄ）のファル
コン・プラスチックス（Ｆａｌｃｏｎ　Ｐｌａｓｔｉｃ
ｓ）から入手〉に添加する。

試験化合物をエタノール又はＤＭＳＯに溶解させ、蒸留
水、０．０１Ｎの水酸化ナトリウム、又は０．０１Ｎの
塩酸で希釈する。溶媒の選択は、試験される化合物の化
学特性に依存するであろう。エタノール又はＤＭＳＯの
最終濃度はｌ％を超えないことが好ましい。化合物は最
初０．　５、２．５及び５．０μｇ／一の濃度で試験し
た。必要に応じて更に高濃度にして分析を繰返した。

試験化合物の溶液を２００μ２の希釈された全血液を含
むウエルにある量だけ（５０μｌ以下）添加する。溶媒
及び／又は媒体を対照標準のウエル（試験化合物を含ま
ないウエル）に添加し、必要に応じて各ウエルの最終容
量を２５０μｌに調整する。プレートをプラスチックの
蓋でおおい、おだやかに旋回して５％の二酸化炭素雰■
気下３７℃において４８時間培養させる。

培養後、プレートをパラフィルムでおおい、Ｄａｍｏｎ
　ＩＥＣ　Ｍｏｄｅｌ　Ｃ　Ｒ　Ｕ−５０００遠心機中
で１５分間４℃において１０００回／分の速度で遠心分
離する。媒体（約１５０μ１）を４乃至８のウエルから
除去し、２−の滅菌凍結バイアルにためる．分析するま
で試料は−７０℃に保持する。

試料をドライアイス温度でカリフォルニア州サン・ジェ
ゴ（Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ）のり−・バイオモレキュラー
・リサーチ・ラボラトリーズ・インコーボレーテッド（
Ｌｅｅ　Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅｒｃｈ　
Ｌａｂｏｒａｔｏｒ−ｉｅｓ，　Ｉｎｃ．）に輸送する
。インターフェロンを生物検定により測定する。脳心筋
炎でチャレンジしたＡ５４９ヒトの肺癌細胞を用いた。

リー・バイオモレキュラーにより用いられた生物検定法
の詳細はＢｉｏ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　６月／７月号
第７８頁（１９８９年）記載のジー・エル・ブレンナン
（Ｇ．Ｌ．　Ｂｌｅｎｎａｎ）及びエル・エイチ・クロ
ネンベルク（　Ｌ．　Ｈ．Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ）によ
る“オートメーティド・バイオアフセイ・オブ・インタ
ーフェロンズ・イン・マイクローテスト・プレーツ（Ａ
ｕｔｏｍａｔｅｄ　Ｂｉｏａｓｓａｙｏｆ　Ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｒｏ−ｔｅｓｔ　Ｐｌａｔ
ｅｓ　）　　”と題する文献に記載されている。インタ
ーフェロン希釈液とＡ５４９細胞を３７℃において１２
乃至２４時間培養させた。培養させた細胞は脳心筋炎の
接種材料を用いて感染させた。感染させた細胞はウィル
スの細胞変性効果を測定するまで３７℃において更に培
養する。ウィルスの細胞病理上の効果は、染色及び分光
光度吸収測定により測定する。インターフェロンの分析
は、インターフェロン希釈液に暴露する前に細胞を９６
ウエルのプレートにまき“集密”に戒長させるＩ型分析
又は細胞をインターフェロン希釈液を含むウエルに直接
まく■型分析のいずれかである。結果は、ＮＩＨＨＵ　
　ＩＦ−Ｌ標準に関して得られた値に基いてα参考単位
／一で表わされる。

インターフェロンの生合或が誘導されるということは、
少くともある種の本発明の化合物がリウマチ様関節炎、
いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾瑠、多発性硬化症、本質的な
血小板増加症、基底細胞癌のような癌及びその他の新生
病のような病気の治療に有用でありうることを示唆する
。

以下の実施例は本発明の説明のために提供されており、
本発明を限定するつもりはない。

実讃劃Ｌ一よ 構造式■の化合物の調製 １５０−のジクロロメタン、１０ｍのトリエチルアミン
及び６．７　ｇ　（０．０　７　５モル〉の１−アミノ
ー２−メチル−２−プロバノールの撹拌溶液にＬ０．　
４　ｇ　（０．　０　５モル）の４−クロロー３−ニト
ロキノリンを添加した。溶液を水蒸気浴上で約１時間加
熱した後溶媒を蒸発させて除去した。残留物を希塩酸に
溶解させて濾過した．濾液を濃厚水酸化アンモニウム溶
液で塩基性とし、生或物を再び沈殿させた。濾過により
生戒物を分離し、エタノールから２回再結晶させて新規
の黄色固体である２−メチル−１−〔（３−ニトロー４
−キノリニル）アミノ〕−２−プロパノールを得た。融
点２４４〜２４６℃（分解〉。

分　析：　Ｃ＋：＋Ｈ＋ｓＮ３０３に関する計算値：％
Ｃ，　５９．８；　　％Ｈ．　５．８　　；　　％Ｎ．
　１６．０；測定値： ％Ｃ，５９．８；　　％Ｈ．　５．９　．　　％Ｎ，　
１６．１．実１犯Ｌ−ｉ 実施例１の方法を用い、４−クロロ−３−ニトロキノリ
ンを２−アミノー２−メチルーｌ−プロパノールと反応
させて２−（（３一二トロ−４−キノリニル〉アミノ〕
−１−プロバノールを得た。

融点２０７〜２１）℃。

分　析：　Ｃ　Ｉ　！　Ｈ　ｌ　３　Ｎ　３　０　３に
関する計算値：％Ｃ，５８．３ｉ　　％Ｈ，　５．３　
　；　　％Ｎ，１７ｉ測定値： ％Ｃ，５８．６；　　％Ｈ．　５．３　；　　％Ｎ．　
１７．２。

夫益廻−１ 構造式■の化合物の調製 ７．０　ｇ　（０．０　２　７モル）の２−メチル−１
−〔〈３−ニトロー４−キノリニル〉アミノ〕−２プロ
パノール（実施例１から得られたもの）を１５０一のエ
タノール及び２００１Ｒｌのトルエンに溶かした溶液に
、木炭上に５％の白金を支持させたもの約１ｇを添加し
、混合物をもはや反応がおこらなくなるまでパールの装
置で水素化した。濾過した後真空中で蒸発させると残留
物は徐々に固化して黄色固体の２−メチル−１−（（３
−アミノー４−キノリニル）アミノ〕−２−プロパノー
ルとなった。

実１津［一土 構造式Ｖの化合物の調製 ２７．９ｇ（０．１）３モル）の２−（（３−ニトロー
４−キノリニル）アミノ〕−１−プロパノールを１．２
１の酢酸エチルに溶かしたもの、２８ｇの硫酸マグネシ
ウム及び木炭に５％の白金を支持させたもの２．Ｏｇの
混合物を、水素の消費が完了するまでバールの装置で水
素化した。濾過により触媒及び固体残留物を除去し、濾
液を蒸発により濃縮すると黄色い油状物として２−（（
３−アミノー４−キノリニル〉アミノ〕−１−プロバノ
ールが得られた。

犬旌拠一工 構造式■の化合物の調製 実施例３の方法により得られた粗反応生戒物である２−
メチル−１−（（３−アξノ−４−キノリニル）アミノ
〕−２−プロパノール（０．０２７モル）を、５滴の９
８％蟻酸及び５０Ｎｉのトリエチルオルトホルメートと
混合し、得られた混合物を１３５〜１４０℃に１時間加
熱した．蒸発により得られた残留物を希塩酸に溶解させ
た。溶液を濃厚水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。

濾過により固体を分離し、水で洗浄するとα．α−ジメ
チル−ＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン＝１
−エタノールが得られた。この生威物の試料を酢酸エチ
ルから再結晶させると、融点は１６９〜１７０℃であっ
た。

分　析：　Ｃ　Ｉ　４　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　３　０−Ｈ　
２　０に関する計算値：％Ｃ，６４．８；　　％Ｈ，　
６．６　；　　％Ｎ，１６．２ｉ実測値： ％Ｃ，６５．１；　　％Ｈ，　６．６　；　　％Ｎ，　
１６．４。

実益班一生 構造式■の化合物の別の調製 実施例４の方法により得られた粗反応生底物である２−
（（３−アミノー４−キノリニル）アミノ〕−１−プロ
バノール（０．１）３モル）を、２０％モル過剰のジエ
トキシメチルアセテート（２２．３ｇ，０．１３６モル
〉と混合し、０．７５時間加熱した。混合物に１５０一
の水を添加した。

得られた混合物を濃厚水酸化アンモニウム溶液で塩基性
とし、最初は酢酸エチル、次いでクロロホルムで抽出し
た。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発させたのちｌ：１クロロホルム／ジエチルエーテル
中でスラリとし、濾過により分離すると固体生底物であ
るβ−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン
ー１−エタノールが得られた。脱色炭で処理してエタノ
ールで再結晶させた後の融点は１７０〜１７４℃であっ
た。

分　析：　Ｃ　ｒ　ａ　Ｈ　Ｉ３Ｎ　ｓ　Ｏに関する計
算値：％Ｃ．６８．７；　　％Ｈ．５．８；　　％Ｎ，
１８．５；実測値： ％Ｃ．６８．５；　　％Ｈ．５．８；　　％Ｎ，　１８
．５。

実施例　７ 構造式■の化合物の調製 ２４．１ｇ（０．１０モル）のα，α−ジメチル−ＬＨ
−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−１一二タノール（
実施例５で得られたもの）を２５０一の酢酸に溶かした
溶液に、２２．６ｇ（０．２０モル）の３０％の過酸化
水素を添加した。一混合物を６５〜７０℃に６時間加熱
してから蒸発させた。残留物を水に溶解させて飽和重炭
酸ナトリウム溶液で塩基性とし、生放物を沈殿させた。

濾過により生戒物を分離し、水で洗浄した後乾燥させた
。固体をアセトンでスラリとし、濾過し、アセトンで洗
浄して乾燥させるとα，α−ジメチル−ＩＨ−イミダゾ
（４，５−Ｃ〕キノリンー１−エタノール５−オキシド
が得られた。

実施員−１ 構造式■の化合物のアセチル化及びＮ一酸化１　３．１
　ｇ　（０．０　５　８モル）のβ−メチル−ＩＨ一イ
ミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−１−エタノール及び３
５Ｎ１の無水酢酸の混合物を約１００℃に２時間加熱し
た．この溶液に３５０ｄのメタノールを添加し、溶液を
約０．５時間攪拌した。溶液を真空中で蒸発させて、残
留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に添加した。混合物を
クロロホルムで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、約１５０一の容量まで濃縮した。この溶液に
１５ｇ（０．０７モル）のｍ−クロロ過安息香酸を添加
した。混合物を１時間攪拌し、次いでクロロホルム、飽
和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。

次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中
における蒸発により濃縮すると１−（２−アセトキシー
ｌ−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キ
ノリン−５−オキシドが得られた。

ス１犯Ｕ 構造式■の化合物の調製 約０．１ｇの４−クロローα．α−ジメチルＩＨ−イミ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−１−エタノール及び約５
Ｎ１のオキシ塩化燐の混合物をその還流温度に３０分加
熱した。混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

抽出物を薄層クロマトグラフィーで分析すると、２種類
の異性体：４−クロロー１−（２−メチル−１−プロペ
ニル）−ＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン及び４
−クロロー１−（２−メチル−２〜ブロベニル）−ＩＨ
−イミダゾ（４．５−Ｃ）キノリンの混合物を含むこと
が判明した。

異性体の混合物は、１：１：１酢酸エチルージクロロメ
タンーヘキサン溶離剤を用いクロマトグラフィーにより
シリカゲル（グレード６０）上に分離させた。ゆっくり
移動する方のフラクションは、’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
分析により４−クロロー１−（２−メチル−２−プロペ
ニル）−１Ｈ一イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリンである
と決定された。

前述の生底物である４−クロロー１−（２−メチル−２
−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリ
ンを、以下の実施例１０に記載するようにして１８％の
メタノール性アンモニアと反応させて固体を得た。この
固体を熱エタノールで抽出すると、不溶性の残留物が残
った。抽出物をもとの容量の約２０％に濃縮すると、白
色固体の生或物である１−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−ＩＨ・−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−
アミンが得られた。融点は２９０〜２９４℃であった。

分　析：　Ｃ　Ｉ　４　Ｈ　＋　ａ　Ｎ　４に関する計
算値：％Ｃ，７０．６．　　％Ｈ．　５．９　　；　　
％Ｎ，２３．５ｉ実測値： ％Ｃ．７０．６；　　％Ｈ，　６．０　ｉ　　％Ｎ．　
２３．６。

同様にして、異性体である４−クロロ−１（２−メチル
ーｌ−プロベニル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キ
ノリンをアンモニアの１９％メタノール溶液と反応させ
ると１−（２−メチル−１−プロペニル）−１Ｈ−イξ
ダゾ（４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミンが得られた。

エタノールから再結晶させた後の融点は２８４〜２８９
℃であった。

分　析：Ｃｌ４Ｈ１４Ｎ４に関する計算値：％Ｃ，７０
．６；　　％Ｔ｛，　５．９　　；　　％Ｎ，２３．５
；実測値： ％Ｃ．７０．６；　　％Ｈ，　５．９　　；　　％Ｎ，
　２３．４。

１羞載Ｌ−Ｌ■ 構造式ｌの化合物の調製 ５．０　ｇ　（０．０　１　９モル）の４−クロロー１
−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−イξダゾ（
４．５−Ｃ）キノリンと４−クロロー１一（２−メチル
−１−プロペニル）−１Ｈ−イξダゾ（４，５−ｃ）キ
ノリンの混合物と５０−のアンモニアの１５％メタノー
ル溶液の混合物を密閉反応器中で１５０℃に６時間加熱
した。混合物を約２０℃に冷却し、次いで水浴中で冷却
した。濾過により固体を混合物から分離し、メタノール
で洗浄して乾燥させた。固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
ア議ドから再結晶し、水中で沸騰させてあついまま濾過
し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再び再結
晶させた．生或物のＩＨ−ＮＭＲスペクトル分析によれ
ば、異性体１−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４．５−ｃ〕キノリン−４−アξン及び１
−（２−メチル−１−プロペニル）−１Ｈ−イξダゾ〔
４，５−Ｃ）キノリン−４−アミンの双方が存在するこ
とが示された。これらの２種類の異性体は元素分析によ
っても支持された。

分　析：　Ｃ　ｒ　ａ　Ｈ　＋　ａ　Ｎ　ａに関する計
算値：％Ｃ：，７０．６；　　％Ｈ，　５．９　　；　
　％Ｎ，２３．５ｉ実測値： ％Ｃ，７０．３；　　％Ｈ，６．σ；　％Ｎ，　２３．
３。

実旌旌　１） 構造式Ｉの化合物をエタノールのような適する溶媒中で
木炭に支持させた白金のような触媒と一緒にして、パー
ルの装置中で水素を用いて還元すると、Ｒ＋がアルキル
である構造式■の生成物が得られた。

亥１艷［一ＬＬ 構造式■の化合物の別の調製 エー里一表 １　０．２　ｇ　（０．０　３　６モル）の１−（２−
アセトキシー１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４
．５−Ｃ）キノリン−５−オキシド（実施例８の方法に
従って調製した）を１００−のジクロロメタンに溶かし
た攪拌混合物に、４．　２　，ｗｊ、６６９ｇ（０．４
５モル）のオキシ塩化燐を少しずつ添加した。４時間後
混合物を真空中で蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液に添加し、その溶液をクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空中で蒸
発させると淡褐色固体の１−（２−アセトキシー１−メ
チルエチル〉−４−クロローＩＨ−イミダゾ（４．５−
ｃ）キノリンが得られた。

エー」１一几 工程Ａの固体の一部（５．０ｇ）を１００−のアンモニ
アのｌ３％メタノール溶液及び１０＋ｄの水酸化アンモ
ニウムに添加した。混合物を６０時間攪拌し、真空中で
蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、固体残留物を回収した。固体を水で洗浄して乾燥さ
せ、次いでエタノールから再結晶させた。得られた固体
を酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムで溶離すると脱
アセチル化生戒物が得られた。融点は１７３〜１７５℃
であった。

分　析：　Ｃ　１３Ｈ　＋ｚＮｚ　Ｏ　Ｃ　ｌに関する
計算値：％Ｃ，５９．７；　　％Ｈ．　４．６　　；　
　％Ｎ．１６．１；実測値： ％Ｃ．５９．６；　　％Ｈ．　４．７　．　　％Ｎ．　
１５．８。

エー１ 工程Ｂから得られた脱アセチル化生成物５．０ｇの試料
を密閉容器中で７５−のアンモニアの１３％メタノール
溶液と一緒にして、１５０℃に６時間加熱した。混合物
を約２０℃に冷却し、次いで蒸発させた。固体残留物を
、飽和重炭酸ナトリウムの溶液中でスラリ化することに
より洗浄し、濾過により分離して乾燥させた。次いで固
体を２００一のエタノールから再結晶させると２．４ｇ
の４ーアξノーα−メチル−ＩＨ−イξダゾ（４．５−
Ｃ〕キノリン−１−エタノールが得られた。融点は２１
６〜２２１℃であった。

分　析：　Ｃ　Ｉ３Ｈ　ｌ４Ｎ　ａ　Ｏに関する計算値
：％Ｃ，６４．４；　　％Ｈ，　５．８　　．　　％０
．２３．１；実測値： ％Ｃ，６４．５；　　％Ｈ，　６．０　．　　％０．　
２３．２。

工程Ｃから得られた生底物は構造式Ｉの化合物に変換し
うるであろう。

亥１津［一１） 構造式Ｘの化合物の調製 ６７．１　ｇ　（０．３　２　２モル）の４−クロロー
３−ニトロキノリンを８００−のジクロロメタンに溶解
させた攪拌溶液に、５４ｄ（０．３８モル）のトリエチ
ルアミン及び９６ｗｄ（０．９６モル）の２−アξノー
２−メチル−１−プロバノールを添加した．混合物を還
流温度に１時間加熱し、ついで約２０℃において約１６
時間攪拌した。混合物を真空中の蒸発により濃縮し、残
留物を１．５ｎの水中でスラリとした．濾過により生或
物を分離し、乾燥させると固体の２，２−ジメチル−２
−（（３ニトロ−４−キノリニル）アξノ〕エタノール
が得られた。元素分析に使用された試料のＮＭＲスペク
トルとの比較により構造が確認された。前の試料の分析
：　Ｃ　ｌ．Ｈ　ｌｓ　Ｎ　ｚ　Ｏ　ｚに関する計算値
：％Ｃ，５９．８；　　％Ｈ．　５．８　　．　　％Ｎ
．１６．１；実測値： ％Ｃ，５９．９；　　％Ｈ．　５．８　；　　％Ｎ，　
１６．１。

大益班　ｌ４ 構造式ＸＩの化合物の調製 ３５ｇ（０．１３４モル）の２，２−ジメチル−２−（
（３−ニトロー４−キノリニル）アミノ〕エタノール（
実施例ｌ３から得られたもの〉を１．２１の酢酸エチル
に溶解させた溶液に３５ｇの硫酸マグネシウム及び約２
ｇの木炭に５％の白金を支持させたものを添加し、反応
がおこらなくなるまでパールの装置で混合物を水素化し
た。濾過した後真空中で蒸発させることにより得られた
残留物は黄色固体の２−［（３−アミノー４−キノリニ
ル）アξノ）−２．２−ジメチルエタノールであった。

亥鮭載［ 構造式Ｘ■の化合物の調製 実施例１４の方法により得られた粗反応生戒物である２
−（（３−アミノー４−キノリニル）アもノ）−２．２
−ジメチルエタノール０．３９モルを７７．２一の酢酸
ジエトキシメチルと混合し、得られた混合物を水蒸気浴
上で０．７５時間加熱した．蒸発により得られた残留物
を５　０　０　ｍｌの水で希釈した．濾過により固体を
分離し、水で洗浄すると、淡黄色結晶のβ，β−ジメチ
ル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−１−エタ
ノールが得られた。別の調製より得られたこの化合物の
試料を酢酸エチルから再結晶させた場合、融点は２１）
〜２１６℃であった。

分　析：　Ｃ　ｒ　ａ　Ｈ　Ｉｓ　Ｎ　ｓ　Ｏに関する
計算値：％Ｃ，６９．７；　　％Ｈ，　６．３　；　　
％Ｎ，Ｉ７．４．実測値： ％Ｃ．７０．０；　　％Ｈ，　６．３　．　　％Ｎ，　
１７．４。

裏施且−上ｉ 構造式Ｘ■の化合物のアセチル化及びＮ一酸化６７．８
ｇ（０．２８１モル）のβ，β−ジメチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−１−エタノールと１７０
一の無水酢酸の混合物を約１００℃に３時間加熱した。

この溶液に１７００ｄのメタノールを添加し、溶液を約
０．　５時間還流した．溶液を真空中で蒸発させ、残留
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とした。スクラ
ッチングによりオフホワイトの固体が得られ、このもの
を濾過により分離し、水で洗浄してクロロホルムに溶解
させた．溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮する
と固体の残留物が得られた。固体を７５０艷のクロロホ
ルム中に溶解させた。この溶液に６７．３ｇ　（０．３
　１　２モル）のｍ−クロロ過安息香酸を添加した。混
合物を３時間攬拌し、蒸発させた後飽和重炭酸ナ｝　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄した。

塩化ナトリウムを添加し、次いで混合物をクロロホルム
で抽出した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中の蒸発により濃縮すると１−（２−アセト
キシー１．１−ジメチルエチル〉−ＩＨ−イミダゾ（４
．　　５−ｃ）キノリン５−オキシドが得られた。

大施拠一上工 構造式ＸＩＶの化合物の調製 雲一援−Δ ７　６．６　ｇ　（０．２　５　６モル）の１−（２−
アセトキシー１．１−ジメチルエチル”）−１Ｈ−イミ
ダゾ（４，　　５−ｃ）キノリン−５−オキシドを０．
７５ｌのジクロロメタンに溶解させた攪拌混合物に、４
　３．　２　ｇのオキシ塩化燐を少しずつ添加した。反
応は発熱的であった。反応混合物をそのまま冷却し、４
時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、その溶液を濾過し
て固体生戒物を分離した。生或物をジクロロメタンに溶
解させた。有機層を水で洗浄し、硫酸でマグネシウム上
で乾燥させ、真空中で蒸発させた。淡褐色の固体は、期
待される４ークロロ化合物である１−（２−アセトキシ
ー１，１−ジメチルエチル）−４−クロローＩＨイミダ
ゾ（４．５−ｃ）キノリンであることが確認された。

雲一塁一旦 工程Ａから得られた固体を、７５０一のをアンモニアの
１７％メタノール溶液及び７５−の水酸化アンモニウム
に添加した。約６４時間攪拌した後混合物を真空中で蒸
発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でスラリと
し、固体残留物を濾過により回収した。固体を水で洗浄
し、乾燥させると、４−クロローβ，β−ジメチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−１−エタノール
が得られた。ＮＭＲスペクトル分析により構造は６ｍ認
された。別の実験から得られたこの化合物の試料をエタ
ノールから再結晶させると、融点は２０７〜２１０℃で
あった。

分　析：　Ｃ　１４８　１４Ｎ３　０　Ｃ　１に関する
計算値：％Ｃ．６１．０；　　％Ｈ，　５．１　　．　
　％Ｎ．　１５．２；実測値： ％Ｃ．６１．２；　　％Ｈ．　５．１　　．　　％Ｎ．
　１５．２。

大旌奥一１） 構造式ＸＶの化合物の調製 実施例１７の工程Ｂから得られた脱アセチル化生或物４
．１ｇの試料を密閉反応器中において７５一のアンモニ
アのｌ８％メタノール溶液と一緒にして、１５０℃に６
時間加熱した．混合物を約２０℃に冷却し、次いで濾過
により結晶生戒物を分離した。固体生戒物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液中でスラリとすることにより洗浄し、濾
過により分離し、水で洗浄して乾燥させた．固体をメタ
ノールから再結晶させ、脱色炭で処理すると無色の結晶
である４−アミノーβ，β−ジメチルＩＨ−イミダゾ（
４．５−ｃ）キノリンー１−エタノールが得られた。融
点は２７７〜２８１℃であった。

分　析：　Ｃ　ｒ　ａ　Ｈ　ｒ　ｂ　Ｎ　４　０に関す
る計算値：％Ｃ，６５．５；　　％Ｈ，　６．３　　ｉ
　　％Ｎ，２１．９；実測値： ％Ｃ．６５．６；　　％Ｈ，　６．３　ｉ　　％Ｎ，　
２１．７。

実益班−エエ 構造式ｘｎの化合物の調製 ２６．７ｇ（０．１）５モル）の２−（（３−アミノー
４−キノリニル）アミノ）−２．２−ジメチル−１−エ
タノール及び４２．８ｇ（０．１８０モル）のトリエチ
ルオルトフェニルアセテートの混合物を１３０℃に４時
間加熱した。混合物を水で希釈し、６Ｎの塩酸で酸性化
してｐＨ５として、ジェチルエーテルで希釈した。沈殿
した固体を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄
して飽和重炭酸ナトリウム溶液中でスラリとした．濾過
にょり固体を分離し、乾燥させると、β，β−ジメチル
−２−フヱニルメチル−ＩＨ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）
キノリン−１−エタノールが得られた。構造はＮＭＲス
ペクトル分析により確認された．大嵐班−主ｌ 構造式Ｘ■の化合物の調製 実施例１６に記載された方法を用い、実施例１９から得
られた生或物である２．２−ジメチル（２−フエニルメ
チル−ＩＨ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）キノリン）−１−
エタノールをアセチル化して１−・（２−アセトキシー
１，１−ジメチルエチル）−２−フエニルメチル−ＩＨ
−イξタソ（４．　　５−ｃ）キノリンを得た。このも
のを酸化すると固体の１−（２−アセトキシー１．１−
ジメチルエチル）−２−フェニルメチル−ＩＨ−イ旦ダ
ゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−５−オキシドが得られ
た。

実施例　２１ 構造式Ｘ■の化合物の調製 実施例１７の工程Ａ及びＢに記載された方法を用い、実
施例２０から得られた生戒物である１一（２−アセトキ
シー１．１−ジメチルエチル）一２−フェニルメチル−
ＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ〕キノリン−５−オキシド
を塩素化して４−クロロー１−（２−アセトキシー１．
１−ジメチルエチル）−２−フェニルメチル−ＩＨ−イ
ミダゾＣ４，５−ｃ〕キノリンを得た。このものを脱ア
セチル化すると４−クロローβ．β−ジメチル−２−フ
ェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ〔４，５一Ｃ〕キノリン
−１−エタノールが得られた。酢酸エチルから再結晶さ
せると黄褐色の結晶が得られた。融点は２６２〜２６６
℃であった。

分　析：Ｃ２ｌＨ２。Ｎ．ＯＣｌに関する計算値：％Ｃ
．６８．９；　　％Ｈ，５．５；　　％Ｎ．１）．５；
実測値： ％Ｃ，６ｇ．６；　　％Ｈ．５．５；　　％Ｎ，　１）
．３。

実１犯し一Ｌｉ 構造式ＸＶＩの化合物の調製 エー且一人 アンモニアの１３％メタノール溶液を使用すること以外
実施例１８に記載されている方法を用いて実施例２１か
ら得られる４−クロローβ，β一ジメチル−２−フェニ
ルメチル−ＩＨ−イ壽ダゾ（４．５−ｃ）キノリンー１
−エタノールをアミノ化すると２−（４−アミノー２−
フェニルメチルーＩＨ−イξダゾ（４．５−ｃ）キノリ
ン）−２，２−ジメチル−１−エタノールが得られた。

エー毘一且 前述の工程Ａから得られた４−アミノ化合物に１００一
の２０％塩酸を添加し、混合物を還流温度に３時間加熱
した。混合物を約２０℃に冷却し、固体沈殿物を濾過に
より分離すると２−フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ（
４．５−ｃ）キノリン−４−アξン塩酸塩が得られた。

三一」１一旦 工程Ｂから得られた塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液
中でスラリとした。遊離塩基は固体であり、濾過により
分離し、乾燥させた。エタノールから再結晶させると固
体の２−フエニルメチルーＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ
）キノリン−４−アミンが得られた．融点は２７４〜２
７７℃であった。

分　析：ＣＩ？Ｈｌ４Ｎ４に関する計算値：％Ｃ，？４
．４．　　％Ｈ，　５．１　　Ｓ　　％Ｎ，２０．４；
実測値： ％Ｃ．７３．８；　　％｝｛，　５．２　；　　％Ｎ，
　２０．１　．大豊班一主主 構造式Ｘの化合物の調製 １９ｇ（０．１０モル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロ
キノリン、２００−のジクロロメタン、１０−のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド及び１０一のオキシ塩化燐の溶
液を約２０℃において３０分間攪拌し、次いで還流温度
に３０分間加熱した．溶液を約２０℃に冷却し、３００
−のジエチルエ一テルで希釈した。この溶液を２０℃に
おいて３０分間攪拌し、脱色炭で処理し、セライトで濾
過した。発泡が停止し、洗浄液が塩基性となるまで冷た
い重炭酸ナトリウム溶液２０（ｌｄで繰返し濾液を洗浄
した。４−クロロー３−ニトロキノリンを含む溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発さ
せた。固体に、２０ｇのｔ−ブチルアξン及び１００ｉ
ｄのＮ．Ｎ−ジメチルホルムアξドの混合物を添加し、
混合物を水蒸気浴上で約１時間加熱した。この混合物に
約２００一の水を添加し、生戒物を濾過により単離して
ヘキサンから再結晶させるとＮ−　（１．１−ジメチル
エチル）−３−ニトロー４−キノリンアミンが得られた
。融点は１０６〜１０８℃であった．分　析：　ＣＢＨ
＋ｓＮｓ　Ｏｘに関する計算値：％Ｃ，６３．７；　　
％Ｈ．　６．２　：　　％Ｎ．１７．１ｉ実測値： ％Ｃ．６４．０ｉ　　％Ｈ．　６．３　；　　％Ｎ．　
１７．１。

天１載［土 構造式Ｘ■の化合物の調製 １７．７ｇ（０．０７２２モル）のＮ−　（１．１−ジ
メチルエチル）−３−ニトロ−４−キノリンアごン、３
５０ｄの酢酸エチル、２０ｇの硫酸マグネシウム及び約
１ｇの木炭に支持させた白金の混合物をパールの装置で
水素化させた。水素圧が安定した後、混合物を濾過し、
濾液を蒸発させると固体の残留物である３−アξノーＮ
−　（１．１−ジメチルエチル）−４−キノリンアξン
が得られた。

固体に２０ｍ（０．１２モル）のジエトキシメチルアセ
テートを添加し、溶液を水蒸気浴上で１時間加熱した．
溶液を約２０℃に冷却し、水で希釈して濃厚水酸化アン
モニウム溶液で塩基性とした．約０．　５時間放置した
後混合物をジェチルエーテルで抽出し、抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させて混合物を濾過した。濾液を蒸
発させて乾燥させると油状残留物は徐々に固化した。残
留物をヘキサン中でスラリとして洗浄し、生成物を濾過
により分離して乾燥させると、淡橙色の固体である１−
（１．１−ジメチルエチル）−１８−イくダゾ（４．５
−ｃ）キノリンが得られた．ジェチルエーテルから再結
晶させた後の融点は１４５〜１４７℃であった。

分　析：ＣＩ４｝｛ＩＳＮ３に間する計算値：％Ｃ，７
４．５；　　％Ｈ，　６．７　．　　％Ｎ．１８．７；
実測値： ％Ｃ．７４．６；　　％Ｈ，　６．７　　．　　％Ｎ．
　１８．６。

犬見班−１） 構造式ｘｍの化合物の調製 ２３．５ｇ（０．１０４モル〉の１−（１．１−ジメチ
ルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリンを
２００ｄのクロロホルムに溶解させた溶液に、２３．４
ｇ　（０．Ｉ　１　５モル）のｍ−クロロ過安息香酸を
添加した．混合物を約２０℃において２４時間撹拌した
。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、硫酸
マグネシウム上で乾燥させた．混合物を濾過し、真空中
で蒸発させるとクリーム色の固体が得られた。固体の残
留物を水酸化アンモニウムの希薄溶液中でスラリとし、
濾過し、水で洗浄して乾燥させると、白色固体の１−（
１．１−ジメチルエチル〉−ＩＨ−イミダ’／”（４．
５−Ｃ）キノリン−５−オキシドが得られた． 犬１達［ 構造式Ｘ■の化合物の調製 実施例１７の工程Ａの方法を用い、１−（１，　１−ジ
メチルエチル”）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５Ｃ）キノリ
ン−５−オキシドを塩素化すると４クロロー１−（１．
１−ジメチルエチル）−１Ｈ一イミダゾ（４．　　５−
ｃ）キノリンが得られた。

このものをジエチルエーテルから再結晶させた。

分　析：　Ｃ＋ａＨ＋ａＣＩＮｉｌに関する計算値：％
Ｃ．６４．７；　　％Ｈ，　５．４　　；　　％Ｎ，１
６．２．実測値： ％Ｃ．６４．９；　　％Ｈ，　５．４　　；　　％Ｎ，
　１６．１。

実逓津［一４工 構造式ＸＶの化合物の調製 実施例２２の工程Ａの方法を用い、４−クロロ−１−（
１，１−ジメチルエチル〉−ＩＨ−イミダゾ（４，５−
ｃ）キノリンをアξノ化すると１−（’−１．１−ジメ
チルエチル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン
−４−アミンが得られた。エタノール及びジクロロメタ
ンの混合物から再結晶させると、融点が２７５〜２８５
℃（分解〉の無色の結晶が得られた。

分　析：ＣＩ４ＨＩ６Ｎ４に関する計算値：％Ｃ，７０
．０；　　％Ｈ．　６．７　　；　　％Ｎ，２３．３；
実測値： ％Ｃ，７０．１；　　％Ｈ．　６．８　　；　　％Ｎ，
　２３．４　．去１載［一１） 構造式ＸＶＩの化合物の調製 １．５　ｇ　（０．０　０　６　２モル）の１−（１．
１−ジメチルエチル”）−１Ｈ−イξダゾ（４．５−ｃ
）キノリン−４−アξンと２Ｆ＋ｄの６Ｎ塩酸の混合物
を還流温度に３０分間加熱した。混合物をあついまま濾
過し、沈殿物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中でスラリと
した．固体を再び濾過により分離し、水で洗浄して乾燥
させた．エタノールから再結晶させると無色（白色）の
結晶のＩＨ−イミダゾ（４．５−ｅ）キノリン−４−ア
藁ンが得らゎた．融点は３００℃より高かった。

去讃載［生 構造弐ＸＸＩの化合物の調製 １．５　ｇ　−（０．０　８　６モル）の公知の化合物
である２−ヒドロキシ−３．４−キノリンジアミンと１
０一のジエトキシメチルアセテートの混合物を１２５℃
に０．　５時間加熱した．混合物を２５−の水で希釈し
、次いで混合物を水酸化アンモニウムの濃厚溶液で希釈
した。濾過により生底物を分離し、水及びエタノールで
洗浄して乾燥させた。水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの混合物から再結晶させると無色の固体のＩＨ−イ
ミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−４−オールが得ら
れた．分　析二〇，。Ｈ？　Ｎ．Ｏに関する計算値：％
Ｃ，６４．９；　　％Ｈ．　３．８　；　　％Ｎ＋２２
．７；実測値： ％Ｃ＋６４−５；　　％Ｈ，　３．９　；　　％Ｎ．　
２２．３　．実施例　３０ 構造式ｘ■の化合物の調製 ５００■のＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ〕キノリン−４
−オールと約６１ｎｌのオキシ塩化燐の混合物を水蒸気
浴上で約１６時間加熱し、次いで氷上に注いだ。混合物
を飽和重炭酸ナ｝ＩＪウム溶液で中和し、次いで濾過に
より固体を分離した。固体を希塩酸に溶解させ、混合物
を濾過して濾液を水酸化アンモニウム濃厚溶液で中和す
ると生底物が再び沈殿した。濾過及び乾燥させたのちメ
タノールから再結晶させると、４−クロロー１Ｈ−イミ
ダゾ（４．５−Ｃ）キノリンの結晶が得られた。

分　析二Ｃ１。ＨａＮｓに関する計算値：％Ｃ．５９．
０；　　％Ｈ．３．Ｏ；　　％Ｎ．２０．６；実測値： ％Ｃ．５９．５；　　％Ｈ，３．０；　　％Ｎ，　２０
．２。

亥１劃［一と工 構造式ＸＶＴの化合物の別の調製 実施例ｌ８の方法を用い、実施例３ｏの生１ｆｉ．物で
ある４−クロローＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キ
ノリン０．２ｇ（０．００１０モル）をアンモニアの１
２％メタノール溶液中１７５℃においてアミノ化すると
ＩＨ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−４−ア果
ンが得られた。構造は、以下の実施例３２から得られる
生或物のＩＲ及びＮＭＲスペクトルと比較することによ
り確認された。

実１艷［一１ｉ 構造式ＸＶＩの化合物の調製 ５．６　ｇ　（０．０　２　２モル）の４−アξノーβ
，β−ジメチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリ
ンー１−エタノールと１５０−の２０％塩酸との攪拌混
合物を１時間加熱し、約２０℃に冷却して濾過により固
体生戒物を分離した。固体を水酸化ナトリウムの水溶液
中でスラリとし、濾過して乾燥させた．脱色炭で処理し
、エタノールから再結晶させると、３００℃より高い融
点のＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アξ
ンの白色結晶が得られた。ＩＲ及びＮＭＲスペクトル分
析及びＣ　＋　ｏ　Ｈ　ａ　Ｎ　ａに関する以下の分析
値を有する別の調製から得られた生或物との比較により
構造は支持された。

％Ｃ，６５．２；　　％Ｈ．　４．４　　；　　％Ｎ，
３０．４ｉ実測値： ％Ｃ．６４．８；　　％Ｈ，　４．４　　；　　％Ｎ，
　３０．２。

実遊津し−１） 構造弐ＸＸＩの化合物の別の調製 工一且一人 ３４．２ｇ（０．１４２モル）のβ，β−ジメチル−Ｌ
Ｈ−イξダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−１−エタノ
ール（実施例１５から得られたもの）を２００献の酢酸
に溶解させた攪拌混合物に２９一（０．２８４モル）の
３０％過酸化水素を添加し、混合物を６５℃に約１０時
間加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、残留物を２０
０一の水で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にした。

濾過により沈殿物を分離し、水で洗浄して乾燥させると
淡黄色固体の１−（２−ヒドロキシ−１．１−ジメチル
）−１Ｈ−イミダゾ［４．５−Ｃ〕キノリン−５−オキ
シドが得られた。

こー」［一几 ２８．８ｇ（０．１）２モル）の１−（２−ヒドロキシ
−１，ｌ−ジメチルエチル）−１Ｈ−イξダゾ（４．　
　５−ｃ）キノリン−５−オキシド及び１００−の無水
酢酸の混合物を水蒸気浴上で６時間加熱し、約２０℃に
冷却して濾過した。得られた固体を無水酢酸、次いでジ
エチルエーテルで洗浄すると淡灰色固体の１−（２−ア
セトキシー１．１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ
（４．５−Ｃ）キノリン−４−オールが得られた。

構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル分析により支持された
。

エー１ １８．１ｇ（０．０６０５モル）の１−（２−アセトキ
シー１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−イξダゾ（４，
　　５−ｃ）キノリン−４−オール及び５００ａｄの６
Ｎ塩酸の溶液を還流温度に１日加熱し、約２０℃に冷却
した。固体の塩であるＩＨ−イミダゾ（４，　　５−ｃ
）キノリン−４−オール塩酸塩を濾過により分離した。

塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液中でスラリとすることに
より中和した。

固体を濾過により分離し、乾燥させ、更にエタノールを
用いて２回共蒸発させることにより乾燥させると淡褐色
固体のＩＨ−イξダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−オ
ールが得られた。構造はＩＲ及びＮＭＲスペクトル分析
及び実施例２９から得られた生威物のスペクトルとの比
較により支持された。

実鮭艷Ｂ± 構造式ｘｘｍの化合物の別の調製 雲一塁一人 ５０一の無水酢酸に１）．５ｇ（０．０４７７モル）の
１−（１．１−ジメチルエチル〉−ＩＨ−イミダゾ（４
．５−Ｃ）キノリン−５−オキシド（実施例２５の生或
物）を添加し、スラリを水蒸気浴上で数分加熱し、次い
で約２０℃に冷却させた。

固体を濾過により分離し、エタノールーヘキサン混合物
で洗浄した。水酸化アンモニウム希薄溶液でスラリとし
、濾過して水で洗浄すると固体が得られ、このものはエ
タノールージクロロメタン混合物から再結晶させると、
３００℃より高い融点の１−（１．１−ジメチルエチル
）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−オー
ルの無色（白色）の結晶となった。

分　析：　Ｃ　Ｉ　４　Ｈ　ｌｓ　Ｎ　３　０に関する
計算値：％Ｃ，６９．７．　　％Ｈ，　６．３　　；　
　％Ｎ，１７．４；実測値： ％Ｃ，６９．５；　　％Ｈ．　６．３　；　　％Ｎ，　
１７．３。

エー』［一几 １３ｇ（０．０５４モル）の１−（１．１−ジメチルエ
チル）−１Ｈ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン−
４−オール及び１００−の６Ｎ塩酸の混合物を還流温度
に約３０分加熱した。混合物を約２０℃に冷却し、次い
で固体を濾過により分離した。固体を水酸化アンモニウ
ム希薄溶液中でスラリとし、次いで濾過により分離し、
水で洗浄して乾燥させた。固体をエタノール中でスラリ
とし、水蒸気浴上で加熱してエタノールを蒸発させた。

白色固体の残留物は１Ｈ−イミダゾ（４．　　５−ｃ）
キノリン−４−オールであった。

ニー１）一ｑ ７．７　ｇ　（０．０　４　１　６モル）のＩＨ−イミ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−オール及び５〇一の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に、１２ｍｇ（
０．１３モル）のすキシ塩化燐を少しずつ添加した。混
合物を水蒸気浴上で１．５時間加熱し、氷上に注ぎ水酸
化アンモニウムの濃厚溶液で塩基性とした。固体の沈殿
物を濾過により分離し、氷で洗浄して乾燥させると、実
施例３０の生或物に対応する黄褐色粉末として４−クロ
ローＩＨ−イξダゾ（４，５−ｃ）キノリンが得られた
。

１）達［ 構造式■の化合物の調製 ２．０　ｇ　（０．０　１　１モル）のＩＨ−イごダゾ
（４，５−ｃ）キノリン−４−アξンを２０−〇Ｎ．Ｎ
−ジメチルホルムアミドに懸濁させた攪拌懸濁液に０．
３　６　ｇ　（０．０　１　２モル）の８０％水素化ナ
トリウムを添加した．この混合物を４０分間攪拌すると
透明な溶液が得られた。この溶液に１．４　８　ｇ　（
０．０　１　２モル）のアリルブロマイドを添加した。

得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、次いで水蒸気
浴上で約１時間加熱した。反応混合物を水浴中で冷却し
、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で攪拌し、
濾過により回収して乾燥させると１．５ｇの固体が得ら
れた。この固体を約２２５ａｄ！のエタノールから再結
晶させると１．　２　７　ｇの１−（２−ブロベニル”
）　−　１　Ｈ−イξダゾ（４．　　５−ｃ）キノリン
−４−アくンが得られた。融点は２７７〜２８８℃であ
った。構造はＮＭＲ分光分析により確認された。

分　析：　Ｃ　ｌ　２　Ｈ　＋　ｚ　Ｎ　ａに関する計
算値：％Ｃ．６９．６；　　％Ｈ．　５．４　　Ｓ　　
％Ｎ．実測値： ％Ｃ，６９．３；　　％Ｈ，　５．３　；　　％Ｎ，２
５．０　； ２５．１ 手続補正書（方式） ｔ．事件の表示 平戊２年特許願第７５３７７号 ２．発明の名称 オレフィン系ＩＨ−イミダゾＣ　４．　５−ｃｌキノリ
ンー４−アミン ３、補正をする者 事件との関係

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で表わされる化合物又は製薬
   学的に許容されるそれらの酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・（ I ） （式中、Ｒ＿１は２乃至約１０個の炭素原子を含む直鎖
   状又は分岐状アルケニル及び２乃至約１０個の炭素原子
   を含む直鎖状又は分岐状置換アルケニル、ここで、置換
   基は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状ア
   ルキルである；３乃至約６個の炭素原子を含むシクロア
   ルキル；及び１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は
   分岐状のアルキルにより置換された３乃至約６個の炭素
   原子を含むシクロアルキル、を含む群から選択され、 Ｒ＿２は水素、１乃至約６個の炭素原子を含む直鎖状又
   は分岐状アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及び
   フェニルを含む群から選択されるが、ベンジル、（フェ
   ニル）エチル又はフェニル置換基は１乃至約４個の炭素
   原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至約４個の
   炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロ
   ゲンを含む群から独立して選択された１又は２個の部分
   によりベンゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環
   がそのような２個の部分で置換される場合にはそれらの
   部分は合わせて６個を越えない炭素原子を含むという条
   件であり、 各Ｒは１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状
   アルコキシ、ハロゲン、及び１乃至約４個の炭素原子を
   含む直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して選
   択され、ｎは０乃至２の整数であるが、ｎが２の場合に
   は前記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含むと
   いう条件である。）
2. （２）１−（２−メチル−２−プロペニル）−１Ｈ−イ
   ミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２
   −メチル−１−プロペニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５
   −ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−プロペニル）
   −１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン
   及び製薬学的に許容しうるそれらの酸添加塩から成る群
   から選択される請求項（１）記載の化合物。
3. （３）下記一般式（II）で表われる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は２乃至約１０個の炭素原子を含む直鎖
   状又は分岐状アルケニル及び２乃至約１０個の炭素原子
   を含む直鎖状又は分岐状置換アルケニル、ここで、置換
   基は１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状ア
   ルキルである；３乃至約６個の炭素原子を含むシクロア
   ルキル；及び１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は
   分岐状のアルキルにより置換された３乃至約６個の炭素
   原子を含むシクロアルキル、を含む群から選択され、 Ｒ＿２は水素、１乃至約６個の炭素原子を含む直鎖状又
   は分岐状アルキル、ベンジル、（フェニル）エチル及び
   フェニルを含む群から選択されるが、ベンジル、（フェ
   ニル）エチル又はフェニル置換基は１乃至約４個の炭素
   原子を含む直鎖状又は分岐状アルキル、１乃至約４個の
   炭素原子を含む直鎖状又は分岐状アルコキシ、及びハロ
   ゲンを含む群から独立して選択された１又は２個の部分
   によりベンゼン環が任意に置換されており、ベンゼン環
   がそのような２個の部分で置換される場合にはそれらの
   部分は合わせて６個を越えない炭素原子を含むという条
   件であり、 各Ｒは１乃至約４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状
   アルコキシ、ハロゲン、及び１乃至約４個の炭素原子を
   含む直鎖状又は分岐状アルキルを含む群から独立して選
   択され、ｎは０乃至２の整数であるが、ｎが２の場合に
   は前記Ｒ基は合わせて６個を越えない炭素原子を含むと
   いう条件である。）
4. （４）請求項（１）記載の化合物及び製薬学的に許容し
   うるビヒクルを含み、前記化合物がウィルス感染症の進
   行を阻害及び／又は予防するのに有効な量だけ存在する
   抗ウィルス医薬組成物。
5. （５）請求項（１）記載の化合物を、感染症の阻害及び
   ／又は予防するのに有効な量だけ哺乳動物に投薬するこ
   とを含む、ウィルスに感染した哺乳動物を治療する方法
   。