KR100416182B1 - 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
열대성 말라리아 원충에 대하여 지극히 강한 활성을 갖는 다음식 (A)
으로 나타내는 페브리퓨진과, 다음식 (B)
으로 나타내는 이소페브리퓨진, 및 그 효율적인 대량합성을 가능하게 하는 전합성 루트(route)를 제공한다.
Description
중국산의 수국에서 얻어진 페브리퓨진(febrifugine) 및 이소페브리퓨진(isofebrifugine)은, 열대성 말라리아(malaria) 원충에 대하여 강한 활성을 보이는 것이 알려지고 있다.
그리고, 말라리아 원충에 대하여 강한 활성을 보이는 이 페브리퓨진과 이소페브리퓨진의 화학구조에 있어서는 다음식 (A0)(B0)로 나타내어지는 것으로 보고되어 있다.
그렇지만, 이들 페브리퓨진류는 옛부터 츠네야마(Tsuneyama)등의 한방약의 유효성분으로서 그 활성이 알려지고 있었던 것이지만, 천연에는 극미량밖에 존재하지 않기 때문에 실제적으로 단리 취득하여 이용하는 것은 어렵고, 그 합성법에 관해서도 검토되었지만 효율적이고 온화한 조건에서 그들을 제조하는 것에는 성공하지 못한 것이 실정이다.
이 때문에, 페브리퓨진류에 있어서는, 유녹체(類緣體)의 합성을 포함시킨 효율적인 합성법의 개발이나, 생리활성을 가능하게 하는 입체화학의 관점부터의 상세한 검토가 요청되고 있었다.
그래서, 본 출원의 발명은, 이상과 같은 종래의 상황을 극복하여, 말라리아 원충에 대한 강한 활성의 근거를 화학구조와의 관련에 있어서 자세히 재검토하고, 열대성 말라리아 원충에 대하여 지극히 강한 활성을 갖는 물질을 특정함과 동시에, 그리고 이것을 가능하게 하기 위한, 효율적인 대량합성이 가능하게 되는 전합성 루트(route)를 확립하는 것을 과제로 하고 있다.
본 출원의 발명은, 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진과 그 제조방법에 관한 것이다.
본 출원의 발명은, 상기와 같은 과제를 해결하는 것으로서, 제1에는, 다음식 (A)
으로 나타내는 페브리퓨진을 제공한다.
또한, 제2에는, 다음식 (B)
로 나타내는 이소페브리퓨진을 제공한다.
그리고 제3에는, 항 말라리아활성을 갖는 상기 제1 또는 제2발명의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진을 제공한다.
더구나, 제4에는, 상기 제1 또는 제2발명의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진을 유효성분과 하는 항 말라리아제를 더 제공한다.
더구나, 본 출원의 발명은, 이하의 제조방법도 제공한다. 즉, 제5의 발명으로서, 다음식 (C)
(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다.)
로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린화합물 및 2-알콕시프로판화합물과, 희토류금속 수계 루이스(Lewis)산의 존재하에서 수성용매중에서맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)
(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다)
로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머(Diastereomer)의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 안티(anti)체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌고, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (A)
으로 나타내어지는 페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진의 제조방법을, 제6의 발명으로서, 다음식 (C)
(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다)
로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린 및 2-알콕시프로판과, 희토류금속 수계 루이스산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)
(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다 )
로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 신(syn)체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌고, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (B)
로 나타내어지는 이소페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 이소페브리퓨진의 제조방법을 제공한다.
제7의 발명으로서, 제5 또는 제6의 발명의 방법에 있어서, 키랄석(II) 루이스산{Chiral tin(Ⅱ) Lewis acid} 촉매의 존재하에서, 다음식 (E)
(R1은 실릴기를 보인다)
로 나타내어지는 실릴옥시프로파날과, 다음식 (F)
(R2및 R4는 탄화수소기를, R5는 실릴기를 보인다)
로 나타내어지는 에텐화합물을 부제 알돌반응시켜 다음식 (G)
(R1, R2및 R4는 상기의 것을 보인다)
로 나타내어지는 부가반응화합물을 생성시키고, 탈 히드록시기반응 및 환원반응에 의해 식 (C)의 알데히드화합물을 생성시키고, 이를 맨닛히형 반응시키는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진의 제조방법을 제공한다.
더구나 제8의 발명으로서, 상기 제5 또는 제6의 발명 방법에 있어서, 식 (C)의 알데히드화합물과 2-알콕시디아닐린화합물 및 2-알콕시프로펜(propene)화합물과의 반응을, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매의 존재하에서 수중에서 맨닛히형 반응시켜 식 (D)의 β-아시케톤화합물을 생성시키는 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진의 제조방법도 제공한다.
이상과 같은 본 출원의 발명은, 완전히 새로운 제조방법을 확립하는 것에 동반하여 얻어진 생성화합물에 관해서 상세히 검토함에 의해, 열대성 말라리아 원충에 대하여 강한 활성을 갖는 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진으로서 상기의 식 (A)(B)로 나타내어지는 신규물질을 제공하는 것이다.
그리고, 본 출원의 발명은, 이 신규물질을 간편히 효율 좋게, 대량합성 가능하게 제공할 수 있는 제조법을 제시하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 출원의 발명은 이상과 같은 특징을 갖는 것이지만, 이하에 그 실시의 형태에 있어서 설명한다.
우선, 본 발명의 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진는, 상기 식 (A0)(B0)로 하여 나타내는 공지의 화합물, 요컨대 그 절대 입체배치가 (2'S, 3'R) 및 (2'R, 3'R)의 것과는 다르고, 식 (A)로 나타내어지는 (2'R, 3'S)의 페브리퓨진과, 식 (B)로 나타내어지는 (2'S, 3'S)의 이소페브리퓨진으로서 특정된다.
그리고, 이들 본 발명의 화합물의 제조에 있어서는, 상기 식 (C)로 나타내어지는 S체 알데히드화합물이 합성 이상의 루트(route)의 제1의 키(key)로 되는 중간체이다. 그리고 제2의 키로 되는 중간체는 상기 식 (D)의 β-아미노케톤 화합물이다.
제조방법에 있어서의 상기 식 (C)(D)(E)(F)(G)에서 표시되는 부호 R1은 실릴기를 나타내고 있고, 동일 또는 다른 탄화수소기가 Si원자에 결합한 것이어도 좋다. 예를 들면 트리알킬실릴기로서, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴기 등이 예시된다. R2는 탄화수소기로서, 보호기를 구성하는 각종이 것이어도 좋다. 예를 들면 벤질기이다. R3도 탄화수소기이고, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기를 비롯하여 각종의 것이어도 좋다. R4도 탄화수소이다. 페닐기 등이 예시된다. R5는 실릴기로, R1과 같이 각종의 것이어도 좋다.
상기 화합물(C)의 알데히드화합물을 이끌기 위한 알돌 부가화합물(G)은, 부제 알돌반응으로서 제조되지만, 이 경우에는, 금속화합물과 키랄화합물로부터 얻어지는 키랄금속화합물을 촉매로서 쓸 수 있다. 예를 들면 주석(II)을 대표적인 것으로 하는 트리프레이트(triflate)나 과염소산화합물과, 키랄아민화합물로부터 얻어지는 키랄금속화합물 촉매가 유효하다.
에테르류, 니트릴류 등의 유기용매중에서 반응을 할 수 있다.
그중에서도 키랄주석(Ⅱ)촉매가 유용하다.
또한, 상기 화합물(C)을 화합물(D)로 유도하는 맨닛히형 반응은, 희토류금속의 수계 루이스산 촉매의 존재하에서 할 수 있다.
예를 들면 이테르비움(ytterbium; Yb), 스칸디움(Scandium; Sc)등의 희토류금속의 트리프레이트나 과염소산화합물이다.
더욱이나, 상기 맨닛히형 반응에 있어서는, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매를 쓰는 것도 유효하다. 이들은, 예를 들면 염화 스칸디움과 도데실황산 나트륨과의 수중에서의 혼합에 의해 얻어지는 스칸듐도데실설페이트(STDS)나, 술폰산염화합물을 비롯하는 천이금속의 계면활성제화합물과의 염화합물로서 각종 사용할 수가 있다. 반응은 수중에서 할 수 있고, 그 조작은 대단히 간편하다.
그래서 이하에 실시예에 따라 더구나 본 발명의 실시의 형태에 관해서 설명한다. 물론 본 발명은 이하의 예에 의해 한정되는 것은 아니다. 종래 공지의 반응방식이 적당한 반응단계에서 채용되어 좋은 것은 말할 필요도 없다.
<실시예 1> 알데히드화합물(C)의 제조
다음 반응식에 따라서 알데히드화합물(C)을 제조했다.
즉, 주석(II) 트리프레이트 및 키랄 디아민화합물로부터 얻어지는 키랄석(II) 루이스산(20㏖%)의 존재하에서, 3-t-부틸디메틸실릴옥시프로파날을, 2-벤질옥시-1-트리메틸실릴옥시-1-페녹시에텐과, 프로피오니트릴 용매중에 있어 -78℃의 온도로 반응시키고, 70%의 수율로 뛰어난 다이아스테레오(diastereo-) 및 에난치오(enantio-) 선택성으로 대응하는 알돌형 부가반응 생성물을 얻었다.
얻어진 이 생성물에 관해서 상기 반응식과 같이 2단계에서, 3위의 히드록시기를 탈리시키고, 이어서 에스테르기를 환원하여 알코올체로 하고, 더구나 스웜(Swerm)산화조건(Synthesis- 1978, 297)에 의해 목적으로 하는 S체 알데히드화합물(C)로 변환했다.
또, 상기의 키랄주석(II) 루이스산은, 예를 들면 주석(II) 트리프레이트와 각종의 키랄 디아민과에 의해 얻어지는 것으로, 각종의 것이 동일하게 알돌형 부가반응생성물의 합성에 유효한 것이 확인되었다.
<실시예 2> β-아미노케톤화합물(D)의 합성
다음 반응식에 따라서β-아미노케톤화합물(D)을 제조했다.
즉, 상기 실시예 1에 의해 얻어진 S체 알데히드화합물(C)을, 2-메톡시아닐린 및 2-메톡시프로펜과, 잇테르비움트리프레이트{Yb(OTf)3} 10㏖%의 존재하에서, 테트라히드로퓨란(THF)으로 물과의 혼합물(THF/H2O= 9/1)로 되는 수성용매중에 있어 0∼5℃의 온도범위로써 반응시켰다.
맨닛히반응형 생성물로서의 β-아미노케톤화합물을 92% 수율(Syn/anti= 67/33)로 얻었다.
<실시예 3> 페브리퓨진(A)의 합성
다음 반응식에 따라서 페브리퓨진(A)를 제조했다.
실시예 2에 있어서 얻은 맨닛히형 반응생성물로서의 β-아미노케톤화합물(D)의 디아스테레오머의 안티(anti)체를 HF로 처리하여 TBS보호기를 탈리시키고, 취소(臭素)화에 의해 고리화시키고, 세륨암모니움니트레트(CAN)에 의해 N-보호기로서의 2-메톡시페닐기를 탈리시켰다. 이에 의해 피페리딘화합물을 얻었다.
이어서 피페리딘화합물의 N원자를 N-Boc기로서 보호하고, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 트리메틸실릴염화물(TMSCI)에 의해 순차 처리했다.
얻어진 실릴에놀에테르를 산화하고, 이어서 취소화하여 피페리딘 취소화 아세톤화합물을 얻었다.
이것을, 4-히드록시퀴나졸린과, KOH(75%)를 써 커플링(coupling) 반응시키고, 얻어진 부가생성물을 6N-HCI에 의해 처리하여 보호기를 탈리시켰다.
이에 따라 정치적으로 페브리퓨진(A)을 얻었다.
에탄올로부터 재결정한 뒤에,1H 및13C의 NMR 스펙트럼과 융점(MP)을 측정했다.
1H NMR 및l3C NHR 스펙트럼은, 보고되고 있는 것과 동일하고, 또한 융점 138∼140℃도 보고되고 있는 범위였다.
단지, 광학적 회전(optical rotation)은, [α]D 24-28.0°(C=0.24, EtOH)으로 네가티브이고, 이미 보고되어 있는 [α]D 25+28°(c=0.5, EtOH)(Koepfly, J. B.; Mead, J. F.; Brockman, Jr., J. A. - J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 1048)의 포지티브의 것과는 상위(相違)하였다.
이상의 것부터, 상기 식(A)으로 나타내어지는 (2'R, 3'R)의 페브리퓨진인 것이 동정되었다.
<실시예 4> 이소페브리퓨진(B)의 제조
다음 반응식에 따라서, 실시예 3과 같이 하여 이소페브리퓨진(B)를 얻었다.
이것은, 상기 식(B)로 나타내어지는 (2'S, 3'S)의 이소페브리퓨진이라고 동정되었다.
<실시예 5> 페브리퓨진(A)의 제조
실시예 2에서 쓴 2-메톡시프로펜 대신에, p-메톡시벤질옥시기를 갖는 2-메톡시프로펜을 쓰고, 또한 실시예 2에 있어서의 희토류금속으로서의 잇테르비움의 트리프라이트 대신에, 루이스산-계면활성 일체형 촉매로서의 스칸듐트리스도데실설페이트(STDS)를 써, 수중에서, 다음식의 반응식에 따라서 β-아미노케톤화합물을 제조하고, 이어서 실시예 3과 같이 하여 페브리퓨진(A)를 제조했다.
거의 정량적으로 페브리퓨진(A)를 얻었다.
<실시예 6>
본 발명 방법에 의해 얻어진 식 (A)(B)로 나타내어지는 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진에 관해서, 종래 공지의 상기 식 (A0)(B0)로 나타내어지는 화합물과 함께, 열대성 말라리아 원충에 대하는 활성을 평가했다.
열대열 말라리아 원충의 배양검정시험
실험에서는 열대열 말라리아 원충으로서 P. 펠시파럼(falciparum) FCR-3 균주(strain)(ATCC 30932)를 썼다. 또한, 항 말라리아제로서 시판되고 있는 클로로퀸(chloroquine)의 내성주에 대한 효과를 검증하기 위해서 P. 펠시파럼 K1 균주의 클로로퀸 내성 말라리아 원충을 썼다. 실험에 쓴 배지는, 여과 멸균한 RPMI 1640배지로, pH를 7.4에 맞추고, 인간 혈청을 10%보다 되도록 첨가했다. 말라리아 원충의 배양은 O2농도 5%, CO2농도 4%, N2농도 90%, 온도는 36.5℃로 행했다. 헤마토크릿트값(hematocrit level; 적혈구 부유액 중에 차지하는 적혈구 부피의 비율)은 5%로 하여 썼다. 배양 개시시의 열대열 말라리아 원충의 초기감염율은 0.1%로 했다. 24웰 배양플레이트를 써 배양하고, 배지는 매일 교환하고, 감염율 4%로 계대배양을 했다. 감염율은 박층말표본(薄層沫標本)을 작성하고, 김자(Giemsa)염색 혹은 Diff-Qick 염색을 한 뒤, 현미경(油浸, 1000×) 하에서 계측하고, 말라리아 원충 감염율을 하기 식으로 산출했다.
말라리아 원충 감염율(%) = {(감염적혈구수)/(총적혈구수)}×100
<시험예 1> 말라리아 원충 증식저해 스크리닝(screening) 시험
배양한 말라리아 원충 감염적혈구를 원심으로 모아, 혈청을 포함하는 배지로 세정을 한 뒤, 비감염 적혈구를 가하고, 초기 감염율을 0.3%로 했다. 이때의 헤마토크릿트값은 3%이다. 실험에 쓰는 샘플은 멸균수, 디메틸포름아미드(DMF) 혹은 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해하고, 소정농도의 샘플로 했다.
24웰 배양플레이트에 샘플을 5∼10㎕씩 가했다. 샘플은 듀플리케이트(duplicate) 혹은 트리플리케이트(triplicate)로 잡았다. 제어는 멸균수, DMF 혹은 DMSO를 10㎕/웰 가했다.
다음에, 미리 준비해 둔 열대열 말라리아 원충 배양액을 990∼995㎕씩 가하고, 조용히 피펫팅을 하여 배지에 균일하게 현탁시켰다. 배양플레이트는 CO2-O2-N2(5%, 5%, 90%) 인큐베이터 중에서 72시간 배양한 뒤, 각각의 웰에 관해서 박층도말표본(薄層塗沫標本)을 작성하고, 염색한 뒤, 현미경 하에서 관찰하고, 시약을 가했고 감염율 및 제어의 감염율을 산출했다.
상기로 구한 말라리아 원충 감염율로부터 다음 식에 의해서 증식율을 산출함에 의해, 말라리아 원충에 대한 50% 증식저해농도(EC50)를 구했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
증식율(%) = {([b]-[a])/([c]-[a])}×100
a : 초기감염율
b : 샘플 첨가시의 감염
c : 샘플 비첨가시(control)의 감염율
<시험예 2> 마우스 FM3A 세포증식저해시험
마우스유방암 유래 FM3A 세포의 야성주인 F28-7주를 썼다. 배지는 ES배지에 비동화(非動化)한 태아소혈청을 2%로 되도록 첨가하고, CO2농도 5%, 37℃로 배양했다. 이 조건하에서의 FM3A 세포의 배가시간은 약 12시간이었다.
전배양을 하고, 대수증식기에 들어간 세포를 5×104 cells/㎖로 되도록 배지로 희석했다. 샘플은 말라리아 원충의 항 말라리아 활성측정시 조제한 것을 썼다. 24웰 배양플레이트에 샘플 용액을 5∼10㎕씩 가한 것(배지 등을 가하면 최종농도는 1×10-4∼1×10-6)으로 되었다. 화합물은 듀플리케이트(duplicate) 혹은 트리플리케이트(triplicate)로 잡고, 제어(control)로서 멸균수, DMF 혹은 DMSO를 10㎕ 가한 웰도 동시에 준비했다. 다음에, 준비해 둔 배양세포 부유액을 990∼995㎕씩 가해,조용히 피펫팅을 하여 배지에 균일하게 현탁시켰다.
48시간 배양한 뒤, 각각의 웰에 관해서 세포수를 자기제어(self controller; CC-108, Toa Medical Electrics사제)로 계수하고, 하기 식으로 증식율을 산출했다.
증식율(%) = {([C]-[A])/([B]-[A])}×100
A : 초기세포수
B : 48시간 뒤의 제어(control)의 세포수
C : 샘플 첨가한 48시간 뒤의 세포수
세포증식저해활성은, 샘플을 첨가한 웰의 세포수 및 제어의 세포수로부터 산출했다. 이에 따라, 샘플의 세포독성을 평가하고, 세포증식 저해농도(EC50)로 나타냈다. EC50값이란 말라리아 원충, 혹은 FM3A세포의 배지에 샘플을 첨가하지 않는 제어의 증식율, 혹은 말라리아 원충 감염율을 100%로 하고, 샘플 첨가에 의해서 제어의 증식율을 50% 저해하는 샘플의 농도의 것이다(㏖농도로 표시한다). 결과를 표 1에 보인다.
샘플의 항 말라리아작용은, FM3A세포에 대한 말라리아 원충의 샘플의 EC50값의 비(화학요법계수, 하기 식 참조)으로부터 평가하고, 약효판정을 했다.
결과를 표 1에 나타냈다.
화학요법계수 = (마우스 FM3A세포에 대하는 샘플의 EC50값)÷(열대열 말라리아 원충에 대하는 샘플의 EC50값)
표 1
| 샘플 | P. falciparumEC50(M) | FM3A EC50(M) | 말라리아 원충에 대한 선택독성의 독성비(화학요법계수) |
| A | 3.0×10-10 | 8.0×10-7 | 2667 |
| A0 | 1.9×10-7 | 2.0×10-5 | 105 |
| B | 7.6×10-11 | 2.2×10-7 | 2895 |
| B0 | 2.0×10-7 | 2.2×10-5 | 110 |
표 1로부터도 명백하듯이, 본 발명의 페브리퓨진(A) 및 이소페브리퓨진(B)은, 선택적인 말라리아 원충 증식저해활성을 가지고, 종래 공지의 것은 지극히 저레벨의 것에 지나지 않는 것이 판명했다.
이상 자세히 설명한 대로, 본 출원의 발명에 의해서, 열대성 말라리아 원충에 대해 지극히 강한 활성을 갖는 신규물질로서의 페브리퓨진 및 이소페브리퓨진이 제공된다. 또한, 본 출원의 발명에 의해서, 그 전합성 루트(route)를 확립하기 위한, 효율적이고, 대량합성 가능한, 신규한 제조방법이 제공된다.
Claims (10)
- 다음식 (A)으로 나타내는 페브리퓨진.
- 다음식 (B)으로 나타내는 이소페브리퓨진.
- 항 말라리아활성을 갖는 청구항 1 또는 2중 어느 하나의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진.
- 청구항 1 또는 2중 어느 하나의 페브리퓨진 또는 이소페브리퓨진을 유효성분으로 하는 항 말라리아제.
- 다음식 (C)(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린화합물 및 2-알콕시프로판화합물과, 희토류금속 수계 루이스산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 안티체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌어, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (A)으로 나타내어지는 페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진의 제조방법.
- 다음식 (C)(R1은 실릴기를, R2는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 S체 알데히드화합물을, 2-알콕시아닐린 및 2-알콕시프로펜과, 희토류금속 수계 루이스산의 존재하에서 수성용매중에서 맨닛히형 반응시켜 다음식 (D)(R1및 R2는 상기의 것을 보이고, R3은, 상기 2-알콕시아닐린의 알콕시기를 형성하는 탄화수소기를 보인다)로 나타내어지는 β-아미노케톤화합물의 디아스테레오머의 혼합물을 생성시키고, 이 디아스테레오머의 신(syn)체를 고리화반응시켜 피페리딘화합물로 이끌어, 퀴나졸린화합물과의 반응을 경유하여 다음식 (B)으로 나타내어지는 이소페브리퓨진을 얻는 것을 특징으로 하는 이소페브리퓨진의 제조방법.
- 청구항 5에 있어서, 키랄주석(Ⅱ) 루이스산 촉매의 존재하에서, 다음식 (E)(R1은 실릴기를 보인다)로 나타내어지는 실릴옥시프로파날과, 다음식 (F)(R2및 R4는 탄화수소기를, R5는 실릴기를 보인다)로 나타내어지는 에텐화합물을 부제 알돌반응시켜 다음식 (G)(R1, R2및 R4는 상기의 것을 보인다)로 나타내어지는 부가반응화합물을 생성시키고, 탈 히드록시기반응 및 환원반응에 의해 식 (C)의 알데히드화합물을 생성시키고, 이것을 맨닛히형 반응시키는 것을 특징으로 하는 페브리퓨진의 제조방법.
- 청구항 5에 있어서, 식 (C)의 알데히드화합물과 2-알콕시디아닐린화합물 및 2-알콕시프로펜화합물와의 반응을, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매의 존재 하에서 수중에서 맨닛히형 반응시켜 식(D)의 β-아시케톤화합물을 생성시키는 페브리퓨진의 제조방법.
- 청구항 6에 있어서, 키랄주석(Ⅱ) 루이스산 촉매의 존재하에서, 다음식 (E)(R1은 실릴기를 보인다)로 나타내어지는 실릴옥시프로파날과, 다음식 (F)(R2및 R4는 탄화수소기를, R5는 실릴기를 보인다)로 나타내어지는 에텐화합물을 부제 알돌반응시켜 다음식 (G)(R1, R2및 R4는 상기의 것을 보인다)로 나타내어지는 부가반응화합물을 생성시키고, 탈 히드록시기반응 및 환원반응에 의해 식 (C)의 알데히드화합물을 생성시키고, 이것을 맨닛히형 반응시키는 것을 특징으로 하는 이소페브리퓨진의 제조방법.
- 청구항 6에 있어서, 식 (C)의 알데히드화합물과 2-알콕시디아닐린화합물 및 2-알콕시프로펜화합물와의 반응을, 루이스산-계면활성제 일체형 촉매의 존재 하에서 수중에서 맨닛히형 반응시켜 식(D)의 β-아시케톤화합물을 생성시키는 이소페브리퓨진의 제조방법.
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