SK61799A3 - New knoevenagel condensation products, method for their production and their use - Google Patents
New knoevenagel condensation products, method for their production and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK61799A3 SK61799A3 SK617-99A SK61799A SK61799A3 SK 61799 A3 SK61799 A3 SK 61799A3 SK 61799 A SK61799 A SK 61799A SK 61799 A3 SK61799 A3 SK 61799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- salts
- stereoisomers
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- WJDPAGLWZIPYMX-WAPJZHGLSA-N [5-hydroxy-6-methyl-4-[(z)-(4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]pyridin-3-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(\C=C/2C(NC(=S)S\2)=O)=C1O WJDPAGLWZIPYMX-WAPJZHGLSA-N 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 6
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims description 3
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 claims description 3
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- -1 fatty acid chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- CEEQUQSGVRRXQI-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal 5-phosphate monohydrate Chemical compound O.CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O CEEQUQSGVRRXQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 3
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 3
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- GGONJYSEALVEMH-WENINEFDSA-N [5-hydroxy-6-methyl-4-[(z)-(4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]pyridin-3-yl]methyl dihydrogen phosphate;sodium Chemical compound [Na].CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(\C=C/2C(NC(=S)S\2)=O)=C1O GGONJYSEALVEMH-WENINEFDSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229910021419 crystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N propanamide Chemical class CC[13C](N)=O QLNJFJADRCOGBJ-LBPDFUHNSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011896 sensitive detection Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Nové Knoevenagelove kondenzačné produkty, spôsoby ich výroby a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových Knoevenagelových kondenzačných produktov, spôsobov ich výroby a ich použitia, osobitne pre farmaceutické a analytické účely. Ďalej sú opísané konjugáty Knoevenagelových kondenzátov s biomolekulami.
Doterajší stav techniky
V publikácii Feigl, Z. Anál. Chem. 74(1928), 380-386, je opísané použitie p-dimetylaminobenzylidénrodanínu pre dôkaz striebra. Escobar Godoy a Guiraum Perez, Anályst 111 (1986), 1297-1299, opisujú použitie analóga pyridoxánu (Z)-pyridoxylidénrodanínu pre spektroskopické kvantitatívne stanovenie striebra.
Európska patentová prihláška EP 0 693 496 Al opisuje nové cefalosporíny so zaujímavými farmakologickými vlastnosťami. Európska patentová prihláška EP 0 636 630 Al opisuje N-heteroarylom substituované propánamidderiváty, vhodné na liečbu kardiovaskulárnych ochorení. WO93/12124 opisuje substituované benzimidazoly, ktoré potlačujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny cicavcov a navyše neblokujú zachytávanie jódu v štítnej žľaze. Žiadna z týchto troch patentových prihlášok neopisuje riešenie, kde je pyridylová skupina spojená s heterocyklickým 5'kruhom prostredníctvom atómu dusíka.
la
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je pripraviť zlúčeniny, použiteľné osobitne pre farmaceutické a analytické účely. Táto
I úloha je vyriešená syntézou zlúčeniny (Z)-5'-0-fosfonopyridoxylidénrodanínu (3), ktorý je derivátom koenzýmu vitamínu B6, pyridoxal-5'-fosfátu (1). Výroba zlúčeniny (3) sa vykonáva premenou (1) pomocou syntetickej heterocyklickej zlúčeniny rodanínu (2) v Knoevenagelovej kondenzácii (por. tiež Kesel et al., Tetrahedron 52 (18.11.1996), 14787-14800).
Zlúčenina (3) sa nazýva (Z)-5-[[5-hydroxy-6-metyl-3[(fosfonooxy)metyl]-4-pyridinyl]metylén]-2-tioxo-4-tiazolidinón.
Rodanínová časť tejto molekuly je schopná viazať sa na biomolekuly, ako napríklad jednovláknové nukleové kyseliny. Nesené fosfátové skupiny zaisťujú dobrú rozpustnosť vo vode.
Zlúčenina (3) podlieha (Z/Ej-stereoizomérii na (E)izomér (4). Tento prešmyk cis/trans sa vyvolá napríklad UVožiarovaním s vlnovými dĺžkami 254 nm alebo/a 366 nm.
V dipolárnych-aprotických rozpúšťadlách sa nachádza pôvodne žltá zlúčenina (3) ako červený 3-pyridinolát (5) vo forme volnej kyseliny, napr. v pyridíne alebo dimetylsulfoxide (DMSO).
(3)
Pyridoxal-51-fosfát
Rodanín (Z)-5'-o-fosfonopyridoxy1idénrodanín
Žltá zlúčenina (3) vytvára tmavočervenú jednosodnú sol, ktorej štruktúra bola objasnená rôntgenovou štruktúrnou analýzou. Bola kryštalizovaná ako hemiheptadekahydrát (8,5 hydrát), a vyskytuje sa ako (Z)-stereoizomér (6). Jednosodná sol (6) podlieha pri UV-ožiarovaní rovnako cis/trans prešmyku na červený (E)-stereoizomér (7).
Deriváty zlúčeniny (3) môžu byť získané reakciou s chloridmi mastných kyselín C12“ci8 na OH-skupine.
Ďalej sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (8)
JL°JL , (8)
kde
X1, X2 a X3 sú nezávisle vybrané z O, S a NR5;
Ϊ je O alebo S;
Z je CR5 alebo N;
R1, R2, R3, R4 a R5 sú nezávisle zvolené z ľubovoľných substituentov;
R6 je zvolené z rovnako substituovaných uhľovodíkových zvyškov a O a n je 0 alebo 1;
ako aj ich soli, napr. soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín alebo amóniové soli, hydráty, ich stereoizoméry, pričom platí, že táto zlúčenina nie je pyridoxylidénrodanín.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (8) je X1 s výhodou O. X2 je s výhodou NR5, pričom R5 je vodík alebo Cj-C^ alkyl a osobitne výhodne vodík. X3 je s výhodou S. Y je s výhodou S. Z je s výhodou CR5, pričom R5 je vodík alebo Cj-C^ alkyl a osobitne výhodne vodík.
Substituenty R1 až R4 ako také môžu byť ľubovoľné substituenty, pokiaľ sú kompatibilné s celkovou štruktúrou.
R1 a R2 a/alebo R3 a R4 môžu byť navzájom premostené. Príklady substituentov R1 až R4 sú vodík, halogén, hydroxyl, amín a prípadne substituované alkylové zvyšky, napr. ¢^- až Cg-alkyl, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyl apod. Osobitne výhodne obsahuje aspoň jeden zo substituentov R1 až R4 za fyziologických podmienok negatívne nabitú skupinu, napr. kyslú skupinu ako napríklad fosfát, karboxylát, sulfonát apod.
Osobitne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (8) sú (Z)-5-0-fosfonopyridoxylidénrodanín (3), ako tiež ich soli, hydráty a stereoizoméry.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (8), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina vzorca (9) (9) prostredníctvom Knoevenagelovej kondenzácie premeňuje pomocou zlúčeniny vzorca (10) (10) kde X1, X2, X3, Y, Z, R^R5 a R6 sú definované rovnako ako pre zlúčeniny (8). Reakcia prebieha s výhodou vo v podstate ekvimolárnom pomere 9 k 10 v vhodnom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovej zmesi. Teplota je s výhodou teplota prostredia až teplota spätného toku rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (8) majú prekvapujúcu farmaceutickú účinnosť. Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje ako účinnú látku hore uvedenú zlúčeninu (s výhodou bez ohíadu na disclaimer v nároku
1), ako tiež prípadne farmaceutický obvyklé prísady, pomocné, nosné a zrieďovacie látky.
Prvé dôležité použitie zlúčenín podía vynálezu je liečenie infekčných chorôb, napríklad vírusových infekcií, parazitárnych ochorení, hubových ochorení alebo bakteriálnych ochorení. Osobitne výhodné je použitie na liečbu vírusových infekcií, najmä takých vírusových infekcií, ktoré sú spôsobované zapúzdrenými vírusami, ako napríklad hepadnavírusami, herpesvírusami alebo retrovírusami, napr. HIV. Zlúčeniny podía vynálezu sa však ukázali ako vhodné tiež na liečbu chorôb, ktoré sú vyvolávané inými vírusami, ako napríklad vírusami chrípky a papilómu. Ďalej sa zlúčeniny podía vynálezu osvedčili ako dobre vhodné na boj proti parazitom ako leishmanióze, plasmódiam a trypanozómam. Osobitne výhodne sú tieto zlúčeniny nasadzované pri terapii HIV, napríklad pri kombinovanej liečbe s inými prostriedkami ako je AZT alebo DDI.
Ďalej sú zlúčeniny podía vynálezu vhodné tiež na potlačovanie nádorových ochorení, napríklad leukémie, najmä T-bunkovej leukémie, alebo kožných nádorov, ako napríklad malígneho melanómu alebo Kaposiho sarkómu. Prekvapivé pre6 javuje proti malígnym bunkám selektívny cytotoxický účinok, ktorý nenastáva pri normálnych bunkách.
Zlúčeniny (8) majú tiež imunomodulačné účinky a sú tak vhodné napríklad pre liečbu autoimunitných ochorení, ako napríklad sklerózy multiplex, Alzheimerovej choroby, lupus erythematodes, myasténie gravis, chronickej artritídy, diabetes melitus typu I apod., a rôznych neurodegeneratívnych ochorení.
Ďalej sú zlúčeniny (8) vhodné pre liečbu ochorení, ktoré súvisia s poruchami látkovej výmeny vitamínu B, napr. ako látky antagonistické vitamínu B6.
Ďalšie využitia predstavujú ochorenia, ktoré sú v súvislosti s poruchami enzymatických reakcii. Zlúčeniny podľa vynálezu účinkujú ako efektory, napr. aktivátory, inhibítory alebo modifikátory, na enzymatické reakcie Caspasensovho systému, a najmä ako inhibítory syntázy oxidu dusnatého.
Okrem toho bolo zistené, že zlúčeniny (8) môžu ovplyvniť sekréciu TNFa v T-lymfocytoch. Okrem toho sú schopné viazať sa na bunkové CD38 receptory, pričom je dosiahnuté zbrzdenie väzby HIV gp41. Tým spôsobom je odpojená cesta prenosu signálu CD38, čo vedie k zbrzdeniu tvorby syncytia, uvoľňovania NO, zániku T-buniek apoptózou, a rozkladu jednotlivých buniek.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité pre terapeutické účely ako také. Môžu však byť použité rovnako ako cheláty s viacmocnými kovovými iónmi alebo ako nekovalentné a/alebo kovalentné konjugáty s biomolekulami, napr. nukleovými kyselinami, proteínmi, lipidmi, mastnými kyselinami apod.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť k dispozícii v ľubovoľnej forme, napr. ako krémy, masti, injektovatelné alebo orálne aplikovateľné kvapaliny, lipozomálne formulácie, tablety, dražé, tobolky apod. Aplikácia sa môže vykonávať napr. lokálne alebo systemicky, topicky, orálne alebo injekciou. Dávkovanie sa môže meniť v širokých medziach, napr. 0,01 μ9 až 1 mg na kg telesnej hmotnosti, vždy podľa druhu ochorenia a aplikácie.
Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné tiež ako dôkazové reagencie. Môžu byť použité vo forme rádioaktívnych derivátov, napríklad značkovaných pomocou 3H, 14C, 32P alebo 35S. Výhodné je však použitie v neznačkovanej forme, pretože na základe ich silných sfarbovacích prípadne fluorescenčných vlastností je možný jednoduchý dôkaz v biologických systémoch. Osobitne sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na dôkaz biomolekúl, napr. v diagnostických analytických postupoch, napríklad na dôkaz jednovláknových nukleových kyselín. Tiež sú tieto zlúčeniny vhodné na objasnenie štruktúry, napr. sekvencie proteínov alebo nukleových kyselín.
Okrem toho môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu použité tiež na elektrochromatické postupy, napr. ako molekulárne digitálne prepínače alebo indikátory pH, teploty, a rozpúšťadla.
Ďalej sú zlúčeniny podľa vynálezu prípadne ich deriváty vhodné ako absorbéry pre ióny, organické látky apod., alebo na základe svojich intenzívnych farieb a reverzibiIných farebných zmien na dekoratívne účely. Osobitne je v tejto súvislosti potrebné uviesť soli kovov alkalických zemín, napr. soli Mg alebo Ca týchto zlúčenín, ktoré existujú vo forme gélov.
Ďalšou oblasťou využitia je nanotechnológia, keď jednotlivé, napríklad pomocou laserového systému nabudené, fluoreskujúce molekuly farebných látok a deriváty biomolekúl môžu byť zistené a lokalizované prostredníctvom citlivých detekčných systémov, ako sú napr. CCD-kamery alebo Avalanchovými detektormi a optickými technikami na doštičkách s tenkou vrstvou, v membránach, celách, kvapkách, kapilárach apod. Ďalšie možnosti lokalizácie jednotlivých molekúl sú optická rastrovacia mikroskopia v blízkej oblasti spektra na miniplátkoch, konfokálna mikroskopia v polyakrylamidovom géli, napríklad dvoj- alebo viacdimenzionálna gélová elektroforéza nukleových kyselín.
Napokon sa predložený vynález týka tiež derivátov zlúčenín (8), ktoré vznikajú hydrolytickým odbúravaním a majú napríklad všeobecné vzorce (11), (12) alebo (13).
(11)
kde X1, X2, X3, Y, Z, R^-R4, R5 a R6 sú definované ako pre zlúčeniny (8).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Ďalej bude vynález objasnený prostredníctvom príkladov a vyobrazení, na ktorých predstavuje obr. 1 ochranu buniek proti HIV-infekcii poskytovanú zlúčeninou (3), obr. 2 schematické znázornenie vedľajších produktov hydrolýzy, ktoré vznikajú pri syntéze zlúčeniny (3).
Príklady rozpracovania vynálezu
1. Spôsob výroby zlúčeniny (3)
Výroba surového produktu
Rozpustí sa 3,83 g 2-tioxo-4-tiazolidinínu (rodanín) (M=133,18 g/mol; n=28,76 mmol) v 150 ml absolútneho etanolu v 50ml guľatej banke so spätným chladičom a pridá sa 7,63 g pyridoxal-5'-fosfát monohydrátu (M=265,16 g/mol; n=28,78 mmol). Pyridoxal-5'-fosfát monohydrát sa za studená takmer nerozpúšťa. Varí sa na vodnom kúpeli za miešania pod spätným tokom. Pyridoxal-5'-fosfát monohydrát jen pomaly prechádza do roztoku a vzniká najskôr žltá, potom oranžová a potom červená suspenzia. Po 20 minútach varu sa cez chladič pridá 150 ml vody, pretože suspenzia začína narážať. Zahrieva sa ešte 10 minút, pričom vypadáva červený reakčný produkt a vedie k narážaniu. Potom sa chladí nie viac ako 2 hodiny v chladiacom priestore pri teplote -18’C.
Spracovanie surového produktu
Oranžový produkt sa odsaje, nechá sa prejsť matečným lúhom a premyje sa 100 ml studeného absolútneho etanolu. Vákuové sušenie v exsikátore nad bezvodým chloridom vápenatým; výťažok: 9,85 g oranžové žltého surového produktu (Z)-5-[[5hydroxy-6-metyl-3- [ f osf onooxy )metyl ] -4-pyridinyl ] -mety lén ] -
2-tioxo-4-tiazolidinón. Produkt obsahuje adukty, vedľajšie produkty a navzdory vákuovému sušeniu etanol a vodu.
Čistenie surového produktu prezrážaním iónovou výmenou
9,85 g surového produktu sa suspenduje v 610 ml vody v 2000mi guľatej banke. Za miešania sa v niekoľkých dávkach pridá 200 ml pri izbovej teplote (22*C) nasýteného roztoku [β(NaHCO^)=100 mg/ml] bezvodého hydrouhličitanu sodného [n(NaHC03)=238,10 mmol]. Tento, teraz červený, roztok sa titruje 238,10 ml (238,10 mmol HC1) l,0M kyseliny soľnej. Výsledná zmes sa mieša ďalších 15 minút. Na konci titrácie (pH 2) sa farba mení z červenej na žltú a vypadáva kyselina (3). Odsaje sa a suší sa počas 24 hodín pri tlaku 4 mbar a teplote 70*C. Potom sa suší ešte 24 hodín pri tlaku 0,001 mbar vo vákuu vytvorenom olejovou vývevou pri izbovej teplote. Výťažok: 8,70 g (83%, vztiahnuté na celú syntézu) žltého, amorfného prášku (Z)-5-[[5-hydroxy-6-metyl-3-[(fosfonooxy)metyl]4-pyridinyl]metylén]-2-tioxo-4- tiazolidinónu, obsah w > 96 % (1 H-NMR).
Analytika zlúčeniny (3) zahŕňa ^H-NMR spektroskopiu, 13C-NMR spektroskopiu, 31P-NMR spektroskopiu, RP-18 HPLC, Fast Atóm Bombardement (bombardovanie rýchlymi atómami) hmotovú spektrometriu (FABMS), IR-spektroskopiu, UV-spektrofotometriu a fluoroscenčnú spektrofotometriu.
Nasledujú typické analytické údaje zlúčeniny (3).
C11H11N2°6P s2' M 362>31 g/moi.
b.t. 198“C - 201°C (pri rozklade, nekorigované).
FABMS(MH+ V^poct. m/z 362.99): m/z (rel.lnt.) 363.0 (12.0%, MH*),
227.4 (18.1%), 270.4 (8.7%), 171.2 (8.3%), 282.4 (7.1%), 267.1 (2.8%),
283.4 (2.1%), 265.1 (1.5%).
’H NMR(TFA-ď): δ 2.91 (s, 3 H, 2'-CH3), 5.42 (d, 13J(3,P,’H) | =8.0 Hz, 2 H, 5'-CH2-OPO3H2), 7.76 (s, 1 H, 4'-CH), 8.47 (s, 1 H, 6-CH).
’H NMR (DMSO-ď6): δ 2.42 (s, 3 H, 2'-CH3), 4.89 (ď, 13J(3’P,’H) | = 8.0 Hz, 2 H, 5'-CH2-0PO3H2), 7.55 (s, 1 H, 4'-CH), 7.84 (s, 1 H, 6-CH).
1H NMR (Pyridín-í/s): <5 2.72 (s, 3 H, 2'-CH3), 5.62 (d, 13J(3,P,’H) | = 7.5 Hz, 2 H, 5’CH2-OPO3H2), 8,36 (s, 1 H, 4'CH), 8,53 (s, 1 H, 6-CH).
’3C NMR, BB- ro*pcjenť (TFA-cQ: δ 16.83 (s, 2'-CH3), 65.75 (s, 5'-CH2OPO3H2), 121.04, 122.13 (2 s, C-4'), 133.34 (s, C-6), 136.85,136.91 (2 s, fíR'C-Sfí), 138,54 (s, C-5), 142.05 (s, C-4), 147.64 (s, C-2), 153.03 (s, C-3), 171.93 (s, C = O), 193.39 (s, C = S).
3’P NMR (TFA-ď): d-4.24 (s, R-OPO3H2).
FT IR (KBr): 3430 (v N-H, m), 1713 {v HN-C = O, s), 1213 (v P = O in Λ0(Η0)Ρ02·, s), 1046 (vC = S in S-CS-N, s), 1024 (vP = 0 inRO(HO)PO2‘, s). UV/VIS (H2O): 4mix>1 = 232 nm W(1 %/1 cm) = 373], 4miU = 308 nm IA (1%/1 cm) = 271], 4miX>3 = 353 nm [A ľl%H cm) = 413], Zmix.4 = 454 nm [A (1 %/1 cm) = 227].
US/VIS (MeOH): 4mixJ = 291 nm W (1 %/1 cm) = 245], 4mix<2 = 347 nm [A (1%/1 cm)s=489J.
UV/VIS (DMSO): 4m>x = 518 nm W (1 %/1 cm) = 98).
Fluorescenčné excitačné spektrum (ex) a emisné spektrum (em) (DMSO):
4^,= 575 nm: = 355 m, 4aXaRUX<2 = 397 nm, 4„tmiXo3 = 451 nm, 4,^ 4 =
467 nm, 4„, b = 483 nm, 4iX, mix, B - 493 «= 518 nm;
λμ = 490 nm: 4«,, max = 575 nm.
Fluorescenčné excitačné spektrum (ex) a emisné spektrum (em) (pyridín):
= 575 = 451 « 467 nmJWR,Xij = 471 nm,
Λ„. m». 4 e 483 nm' Λ«χ. n»«. 5 = 493 nm' 4«. π»χ. 6 = 518 nm;
Λ„ = 490 nm: ΛίΙη. = 575 nm.
2. Spôsob výroby zlúčeniny (6)
2.1
Množstvo 363 mg (Z)-5-[[5-hydroxy-6-metyl-3-[(fosfonooxy)metyl]-4-pyridinyl]metylén]-2-tioxo-4-tiazolidinónu (3) (1,0 mmol) sa zmieša s 20,0 ml 0,10 M sodného lúhu (2,00 mmol NaOH). Po zmiešaní s 10,0 ml absolútneho etanolu sa roztok chladí 24 hodín pri teplote -18 C. Jemné kryštalické ihličky sa odsajú. Výťažok: 340 mg (63 %) červenej jednosodnej soli (Z)—5—[[5-hydroxy-6-metyl-3-[(fosfonooxy)metyl]-4-pyridinyl)metylén]-2-tioxo-4-tiazolidinón hemiheptadeka (8 1/2) hydrátu (6). Pred elementárnou analýzou bol tento produkt dva dni sušený v sušiacej pištoli pri tlaku 0,1 mbar vo vákuu vytvorenom vodnou vývevou pri teplote 70*C: tmavočervená jednosodná soľ (Z)-5-[[5-hydroxy-6-metyl-3-[(fosfonooxy)metyl]-4-pyridinylJmetylén]-2-tioxo-4-tiazolidinón hemipenta (2 1/2) hydrát (6).
2.2
8,70 g suchej zlúčeniny (3) (24,00 mmol) sa zmiešajú s 240,00 ml 0,10 M roztoku hydroxidu sodného (24,00 mmol NaOH) a následne sa pridá 124,00 ml etanolu. Zmes sa uchováva počas hodín pri teplote -18’C. Vyzrážané červené kryštály sa sfiltrujú. Získa sa 7,55 g (73 %) zlúčeniny (6).
b.t. 205*C - 208*C (pri rozklade, nekorigované).
pf£ CH H,o N2 Na Oe P S2 o 2 1/2 H2O, M = 429,33 g/mol; C 30,77% H 3,52% N 6,52 %, C 30,97% H 3,43% N 6,35%.
FT IF (KBr): 3277 (v O-H uoďs. f (v HN-C = O, w), 1229 (v
P = O yRP(HO)PO2, s), 1198 (vHN-C = S, s), 1090 (vC = S VS-CS-N, s), 973 (v P-O-C V P-O-CH2-aryl,2).
3. Postup dôkazu jednovláknových nukleových kyselín
Zlúčeniny (3) a (6) môžu byť použité v rádioaktívne značkovanej forme, napr. značkované pomocou 3H, 14C, 32P alebo 35S ako sondy pre dôkaz jednovláknových nukleových kyselín.
Zlúčeniny (3)/(6) okrem toho môžu byť použité na fluorescenčné zisťovanie jednovláknovej DNA. (E)-stereoizomér (4) fluoreskuje v DSMO, (Z)-stereoizomér vo vode oveľa menej. Pri viazaní (E)-stereo izomér u (4) na jednovláknovú DNA môže byť jednovláknová DNA dokázaná vznikom fluorescencie po extrakcii DMSO. Vlnové dĺžky použité k nabudeniu ležia v oblasti 420 až 500 nm, emisia v DMSO alebo v pyridíne leží v 575 nm.
Zlúčeniny (3), (4) a (6) prejavujú nekovalentnú asociáciu na jednovláknovú DNA. Táto nekovalentná väzba môže byť fotochemický fixovaná ožiarením UV-svetlom vlnovej dĺžky 254 a/alebo 366 nm. Pritom reagujú (3) a (4) s metylskupinou tymínovej nukleobázy fotochemický za odštiepenia H2S.
4. Inhibícia izoforiem enzýmu syntázy oxidu dusnatého
Zlúčenina (6) inhibuje neuronálne, endoteliálne a imunologický indukovateíné izoformy syntázy oxidu dusnatého (NOS).
Koeficient inhibície (IC5Q) pre nNOS je 61,25 μιη. Pre eNOS a iNOS je koeficient inhibície (IC50) 50 μια. Tieto hodnoty boli stanovené meraním premeny (3H) arginínu na (3H) citrulin pri použití rekombinačných ľudských izoforiem NOS, izolovaných z buniek CHO.
5. Dvojdimenzionálna elektroforéza nukleových kyselín
Látka (3) sa môže použiť v rádioaktívne značkovanej alebo neznačkovanej forme pre dvojdimenzionálne elektroforetické rozdeľovanie jednovláknových nukleových kyselín. V prvej dimenzii sa môže vykonávať delenie podľa náboja a v druhej dimenzii delenie podľa veľkosti molekúl. Zlúčenina (3) môže byť spojená s nukleovou kyselinou asociatívne alebo kovalentne.
6. Terapeutické použitie
Zlúčenina (3) a jej deriváty sú účinné ako terapeutické prostriedky najmä pre svoj vplyv na množenie pôvodcov infekcie, napr. tých, ktoré sa v hostiteľovi vyskytujú s medzistupňami ako jednovláknová DNA, ako retrovírusy, herpesvírusy alebo hepadnavírusy.
6.1 Inhibícia HIV
Myeloidné HUT78-bunky sa vystavia infekcii HIV v neprítomnosti prípadne v prítomnosti 1,87 mM alebo 0,187 mM zlúčeniny (3). Dôkaz HIV sa uskutočňuje fotometrickým určením antigénu p24. Z obr. 1 je zrejmé, že v bunkách ošetrených podľa vynálezu nebol žiadny zistiteľný p24, zatiaľ čo v kontrolnej vzorke bol test p24 od siedmeho dňa pozitívny.
6.2 Liečba herpesu
Pacient (17 rokov, muž) bol ošetrovaný emulziou zlúčeniny (3) v olivovom oleji a vode (asi 1 mg/ml). Niekoíko hodín po lokálnej aplikácii na napadnutej časti kože bola zistená úplná remisia.
6.3. Liečba chrípky
Pacient (51 rokov, muž) s vírusovou chripkou bol ošetrený niekoľkými kvapkami roztoku zlúčeniny (3) v H2O/DNSO (asi 1 μς/ml). Symptómy ochorenia cez noc zmizli.
7. Indikátor teploty/rozpúšťadla (Z/E)-stereoizoméria zlúčeniny (3) je závislá od teploty (termochrómia) a od rozpúšťadla (solvatochrómia). Môže tak byť zlúčenina (3) použitá ako indikátor teploty a/alebo rozpúšťadla.
8. Digitálna prepínacia funkcia (Z/E)-stereoizoméria zlúčeniny (3) je závislá od priloženia elektrického póla (elektrochrómia). Zlúčenina (3) tak môže byť použitá ako digitálny prepínací prvok na základe rozdielnych fluorescenčných spektroskopických vlastností oproti zlúčenine (4) pri nabudení laserovým svetlom s vlnovou dĺžkou 480 mm. Pritom nastáva po priložení elektrického póla na zlúčeninu (3) prešmyk na (4) a tým fluorescenčná emisia až 575 nm po nabudení pri 480 nm.
9. Antagonizmus vitamínu B6
Zlúčenina (3) môže pri látkovej výmene účinkovať ako látka antagonistická koenzýmu pyridoxal-5'-fosfátu tým, že sa viaže na enzýmy potrebujúce tento koenzým, a má tak vlastnosti potlačujúce nádor.
10. Kontrola proliferácie
Zlúčenina môže byť použitá na kontrolu proliferácie/ chemoterapie/cytostatickej terapii malígnych nádorov v lokálnej aplikácii na kožný nádor (malígny melanóm, Kaposiho sarkóm) prípade v spojení s UV ožiarovaním a/alebo pre kontrolu proliferácie pri iných kožných chorobách so zvýšenou rýchlosťou delenia buniek (napr. psoriáze). Väzba zlúčeniny (3) na replikačne aktívne oblasti jednovláknovej DNA môže byť fotochemický fixovaná UV-ožiarovaním a vedie k lokálne ohraničenej cytotoxickosti.
11. Objasňovanie štruktúry
Zlúčenina (3) môže byť použitá na základe jej farebných a fluorescenčných vlastností ako tiež jej schopnosti spojovania s biomolekulami, napr. proteínmi, pre objasnenie štruktúry, napr. pre určenie sekvencie aminokyselín proteínov alebo sekvencie DNA.
12. Dôkaz vedľajších produktov hydrolýzy
Vedľajšie produkty hydrolýzy, ktoré vznikajú pri syntéze zlúčeniny (3), sa vyšetrujú hmotovou spektroskopiou.
Príslušné zlúčeniny sú uvedené na obr. 2.
Claims (24)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (8) kde
X1, X2 a X3 sú nezávisle vybrané z O, S a NR5;
Y je O alebo S;
Z je CR5 alebo N;
R1, R2, R3, R4 a R5 sú nezávisle zvolené z lubovolných substituentov;
r6 je zvolené z rovnako substituovaných uhľovodíkových zvyškov a O a n je 0 alebo 1;
ako tiež ich soli, hydráty, a stereoizoméry, pričom platí, že táto zlúčenina nie je pyridoxylidénrodanín.
2. Zlúčeniny podlá nároku 1, vyznačujúce sa tým, že X1 je O.
3. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že X2 je NR5.
4. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že X3 je S.
5. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že Y je S.
6. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že z je CR5.
7. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že niektorý zo substituentov R1-R4 obsahuje za fyziologických podmienok negatívne nabitú skupinu.
8. Zlúčeniny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov vybrané z (Z)-5-[[5-hydroxy-6-metyl-3-[(fosfonooxy)metyl]-4-pyridinyl]metylén]-2-tioxo-4-tiazolidinónu vzorca (3) (3) ako tiež ich soli, hydráty a stereoizoméry.
9. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (8), vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (9) prostredníctvom Knoevenagelovej kondenzácie premeňuje pomocou zlúčeniny vzorca (10) v nároku 1.
10. Spôsob výroby zlúčeniny podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa pyridoxal-5' -fosfát premeňuje Knoevenagelovou kondenzáciou pomocou rodanínu.
11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R1-R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, alebo jej soli, hydráty a stereoizoméry, ako tiež pripadne farmaceutický obvyklé prísady, pomocné, nosné a zrieďovacie látky.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (8), kde x\ X2 t X3, Y, Z, R1-R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, alebo jej solí, hydrátov a stereoizomérov na výrobu farmaceutickej kompozície pre liečbu infekčných ochorení, nádorov a autoimunitných chorôb.
13. Použití podlá nároku 12 na výrobu antivírusového prostriedku.
14. Použitie podlá nároku 13 na výrobu prostriedku pre liečbu vírusových infekcií spôsobených hepadnavírusami, herpesvírusami alebo retrovírusami.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R1-R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, alebo jej solí, hydrátov a stereoizomérov na výrobu farmaceutickej kompozície pre liečbu ochorení súvisiacich s poruchami látkovej výmeny vitamínu B.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R-L-R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, alebo jej solí, hydrátov a stereoizomérov na výrobu farmaceutickej kompozície pre liečbu ochorení súvisiacich s poruchami imunitného systému.
17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R^-rS a R® sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, alebo jej solí, hydrátov a stereoizomérov na výrobu farmaceutickej kompozície pre liečbu ochorení súvisiacich s poruchami enzymatických reakcií .
18. Použitie podlá nároku 17 ako efektoru enzymatickej aktivity syntázy oxidu dusnatého.
19. Použitie zlúčenín podlá niektorého z nárokov 1 až 8, ako dôkazových reagencií.
20. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R1-R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, na dôkaz biomolekúl.
21. Použitie podlá nároku 20 na dôkaz jednovláknových nukleových kyselín.
22. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R^R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, na elektrochromické aplikácie.
23. Konjugáty zlúčenín všeobecného vzorca (8), kde X1, X2, X3, Y, Z, R1-R5 a R6 sú definované rovnako ako v nároku 1, s výhodou ako v niektorom z nárokov 2 až 8, s biomolekulami.
24. Deriváty zlúčenín podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov všeobecného vzorca (11), (12) alebo (13):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19645974A DE19645974C1 (de) | 1996-11-07 | 1996-11-07 | (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1997/006184 WO1998020013A1 (de) | 1996-11-07 | 1997-11-07 | Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK61799A3 true SK61799A3 (en) | 2000-01-18 |
Family
ID=7810958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK617-99A SK61799A3 (en) | 1996-11-07 | 1997-11-07 | New knoevenagel condensation products, method for their production and their use |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0937089A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001503752A (sk) |
| KR (1) | KR20000053141A (sk) |
| CN (1) | CN1236369A (sk) |
| AU (1) | AU728345B2 (sk) |
| BR (1) | BR9712930A (sk) |
| CA (1) | CA2270973A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ160999A3 (sk) |
| DE (1) | DE19645974C1 (sk) |
| HU (1) | HUP9904289A3 (sk) |
| IL (1) | IL129826A0 (sk) |
| NO (1) | NO992209L (sk) |
| NZ (1) | NZ335977A (sk) |
| PL (1) | PL333128A1 (sk) |
| SK (1) | SK61799A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901733T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998020013A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002513795A (ja) * | 1998-05-04 | 2002-05-14 | ヨハネス ケーゼル アンドレアス | モノマー、オリゴマーおよびポリマーのクネベナーゲル縮合生成物 |
| AU743411B2 (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-24 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
| JP2002543209A (ja) * | 1999-04-30 | 2002-12-17 | オーベルテュール ヴァルター | 抗酸化物ビタミンｂ６類似体 |
| US6940497B2 (en) * | 2001-10-16 | 2005-09-06 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Portable electronic reading apparatus |
| US20030071780A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-17 | Vincent Kent D. | High resolution display |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
| IT1266570B1 (it) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Zambon Spa | Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari |
| FR2722790B1 (fr) * | 1994-07-19 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxymino subtitue, leur procede de preparation leur application comme medicaments |
-
1996
- 1996-11-07 DE DE19645974A patent/DE19645974C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-07 BR BRPI9712930-5A patent/BR9712930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-11-07 KR KR1019990704073A patent/KR20000053141A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-11-07 CA CA002270973A patent/CA2270973A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-07 JP JP52107198A patent/JP2001503752A/ja active Pending
- 1997-11-07 CN CN97199496A patent/CN1236369A/zh active Pending
- 1997-11-07 EP EP97951145A patent/EP0937089A1/de not_active Withdrawn
- 1997-11-07 SK SK617-99A patent/SK61799A3/sk unknown
- 1997-11-07 PL PL97333128A patent/PL333128A1/xx unknown
- 1997-11-07 TR TR1999/01733T patent/TR199901733T2/xx unknown
- 1997-11-07 HU HU9904289A patent/HUP9904289A3/hu unknown
- 1997-11-07 WO PCT/EP1997/006184 patent/WO1998020013A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-11-07 NZ NZ335977A patent/NZ335977A/xx unknown
- 1997-11-07 CZ CZ991609A patent/CZ160999A3/cs unknown
- 1997-11-07 IL IL12982697A patent/IL129826A0/xx unknown
- 1997-11-07 AU AU54798/98A patent/AU728345B2/en not_active Revoked
-
1999
- 1999-05-06 NO NO992209A patent/NO992209L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL333128A1 (en) | 1999-11-22 |
| WO1998020013A1 (de) | 1998-05-14 |
| EP0937089A1 (de) | 1999-08-25 |
| KR20000053141A (ko) | 2000-08-25 |
| DE19645974C1 (de) | 1998-08-13 |
| BR9712930A (pt) | 2006-04-18 |
| NO992209D0 (no) | 1999-05-06 |
| TR199901733T2 (xx) | 1999-09-21 |
| HUP9904289A3 (en) | 2001-08-28 |
| CN1236369A (zh) | 1999-11-24 |
| HUP9904289A2 (hu) | 2001-04-28 |
| NZ335977A (en) | 2000-12-22 |
| CA2270973A1 (en) | 1998-05-14 |
| AU5479898A (en) | 1998-05-29 |
| AU728345B2 (en) | 2001-01-04 |
| IL129826A0 (en) | 2000-02-29 |
| JP2001503752A (ja) | 2001-03-21 |
| NO992209L (no) | 1999-07-01 |
| CZ160999A3 (cs) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hafez et al. | Synthesis of substituted thieno [2, 3-d] pyrimidine-2, 4-dithiones and their S-glycoside analogues as potential antiviral and antibacterial agents | |
| JP2942584B2 (ja) | オレフィン系１Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン | |
| US6306601B1 (en) | Detection and treatment of duplex polynucleotide damage | |
| Plsikova et al. | 3, 6-Bis (3-alkylguanidino) acridines as DNA-intercalating antitumor agents | |
| CN114806218A (zh) | 超亮二聚或多聚染料 | |
| WO2014106957A1 (ja) | 非対称Ｓｉローダミン及びロドールの合成 | |
| OA12393A (en) | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same. | |
| Wlassoff et al. | Synthesis and characterization of (d) NTP derivatives substituted with residues of different photoreagents | |
| US4266060A (en) | Dipyrido [4,3-b] [3,4-f] indoles and process for obtaining them | |
| Gu et al. | Synthesis, cytotoxic evaluation and DNA binding study of 9-fluoro-6 H-indolo [2, 3-b] quinoxaline derivatives | |
| PL89967B1 (sk) | ||
| WO1998039334A1 (en) | Dna glycosylase inhibitors, and uses related thereto | |
| WO1998039334A9 (en) | Dna glycosylase inhibitors, and uses related thereto | |
| Iyengar et al. | Preparation and antitumor activity of 7-substituted 1, 2-aziridinomitosenes | |
| Frydrych et al. | Nucleotide analogues containing a pyrrolidine, piperidine or piperazine ring: Synthesis and evaluation of inhibition of plasmodial and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases and in vitro antimalarial activity | |
| SK61799A3 (en) | New knoevenagel condensation products, method for their production and their use | |
| Serafinowski et al. | Synthesis and antiviral activity of some new S-adenosyl-L-homocysteine derivatives | |
| JPH02174749A (ja) | 抗増殖性環式化合物 | |
| Gershon et al. | 5-Nitro-8-quinolinols and their copper (II) complexes. Implications of the fungal spore wall as a possible barrier against potential antifungal agents | |
| US7265100B2 (en) | Separation of regioisomers of metal phthalocyanines | |
| WO1998020013A9 (de) | Neue knoevenagel-kondensationsprodukte, verfahren zu deren herstellung und verwendung | |
| WO1996040680A1 (en) | Novel non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (garft) | |
| CN114656453A (zh) | 七甲川吲哚花菁-tempo化学偶链小分子和制备方法及其制备辐射防护制剂的应用 | |
| Al-Masoudi et al. | Synthesis of acyclic 6, 7-dihaloquinolone nucleoside analogues as potential antibacterial and antiviral agents | |
| Almerico et al. | Glycosidopyrroles. part 4. 1-β-D-ribofuranosyl-pyrroles and indoles as potential antiviral agents |