JPH05508648A

JPH05508648A - 神経筋遮断剤

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Publication number: JPH05508648A
Application number: JP91512229A
Authority: JP
Inventors: ヒル，デレック，アンソニー; ターナー，ジョフレイ，ロイド
Original assignee: ザ　ウエルカム　ファウンデーション　リミテッド
Priority date: 1990-07-13
Filing date: 1991-07-12
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2013-11-11
Also published as: BE1003407A3; ES2083315A1; GB9015473D0; HUT67613A; LU88198A1; GEP19981163B; KR0174284B1; PA8401801A1; LV10432B; ATE138369T1; FI103507B; AU8190491A; GB2260763A; CZ284645B6; NL9120017A; ITRM910518A0; FI925894A; CZ383392A3; HU9300052D0; CH683427A5

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】神経筋遮断剤本発明は神経筋遮断剤として有用なイソキノリン化合物に関する。

神経筋遮断剤は骨格筋を弛緩させて外科医の作業を助けるため外科手術の麻酔に広く使用されている。またこのような薬剤は、調節された通気を与えるために挿管された患者に長時間の筋肉弛緩を得るため病院の集中治療部（ＩＣＵ）で広く使用されている。

アトラキュリウムベシレート、即ち２．２’　−（３゜１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデシレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７ −シメトキシー２−メチル−１−ベラトリルインキノリニウムジベシレート、は非脱分極性の神経筋遮断剤であり、このものは英国においては１９８２年１２月にまた米国においては１年後にヒトの外科手術用に先ず利用されるようになった。この化合物は英国特許第１，５７９，８２２号明細書および米国特許第４．１７９，５０７号明細書に記載されている。現在この薬物は外科およびＩＣＵ療法に広く使用されている。この薬物は生理学的ｐＨと温度において「ホフマン」脱離によりまた肝機能および腎機能に関係なく進行するエステル加水分解により自発的分解を受けるよう独特の設計がなされている。ヒトの外科手術用としてアトラキュリウムベシレートは光学異性耐および幾何異性体の混合物として使用される。Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｍａｄ、　ＣｈｅｏＩ−Ｃｈｅｍ、　Ｔｈｅｒ、１９８４−１９．５号、４４１〜４５０頁はアトラキュリウムベシレートの幾何異性体および光学異性体に言及している。

アトラキュリウムベシレートのような神経筋遮断剤は神経筋接合部におけるアセチルコリンに対する受容体を封鎖することにより作用する。しかしこれらはまた自律神経系におけるコリン作動性伝達も遮断し、望まない心臓血管系の副作用を生ずる。例えば、副交感神経の遮断は頻脈および高血圧を起こすのに対し、交感神経節の遮断は徐脈および低血圧の原因となる。神経筋遮断剤はまたヒスタミンを放出させる性質を有し、これは患者によっては生命をおびやかすアナフィラキシ一様反応をひき起こしつる。骨格筋弛緩薬の抗原基は第四級または第三級アンモニウム構造であり、これもまたこれら薬剤に対して神経筋遮断性を与える。これに関して、アトラキュリウムは弱いヒスタミン遊離性物質で、他の神経筋遮断剤の場合と同じくこの薬物に帰因するアナフィラキシ一様反応が時折報告されている。

本発明者等はアトラキュリウム部分が特別な幾何異性体および光学異性体の立体配置を有するアトラキュリウム塩が薬理性を特に遊離に兼存し、それによってかかる塩類が神経筋遮断剤として著しく育益となることをここに発見した。

上記のアトラキュリウム部分に対する特別な幾何異性体および光学異性体の立体配置はＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓ配置である。この立体配置をもつアトラキュリウム塩はＩＲ−ｃｉｓ、Ｐ　Ｒ−ｃｆｓ−２’、２’　−３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデシレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−メチル−１−ベラトリルインキノリニウム）塩と命名される。このような塩のことを以後は本発明の一つの特徴によると、本発明者等は他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まないＩＲ−ｃｉｓ、１’ Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩を提供するものである。

本発明に係るＩＲ−ｃ　ｉ　ｓ、１’　Ｒ−ｃ　ｉｓアトラキュリウム塩は他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まず、その純度は一般に問題としている混合物の全重量に基づきこのような他の異性体を５％Ｗ／Ｗ未満、なるべくは２％Ｗ／Ｗ未満しか含まない混合物の状態にある。特に本発明に係る上記ＩＲ− ｃｉｓ、１’Ｒ−ｗ／ｗ未満のｔｒａｎｓ、ｔｒａｎｓ異性体および（または）（ｂ）一般に５％ｗ／ｗ未満、なるべくは２％Ｗ／Ｗ未満の対応するＳ−異性体を含むに過ぎないということである。

例えば、外科治療あるいは医学療法（例えば麻酔）に使用するためにヒトに投与するには、本発明に係るＩＲ−ｃｆｓ、Ｉ’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は生理学上容認しうる陰イオンを含み、特に適当な陰イオンにはハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、またはヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、およびオルガノスルホネート、例えばメタンスルホネート（メシレート）、ベンゼンスルホネート（ベシレート）、ｐ−）ルエンスルホネート（トシレート）およびナフタレンスルホネート陰イオンが包含されるが、特にメシレートおよびベシレート陰イオンが適当である。生理学上容認しつる陰イオンを含むこのような塩を以後は生理学上容認しうるＩＲ−ｃｉｓ。

１’Ｒ−ＣｉＳアトラキュリウム塩と呼ぶことにする。

生理学上容認し得ない陰イオンを含むアトラキュリウム塩は対応する生理学上容認しつる塩の合成に使用できる。

前記の特に有利な薬理性の兼有ということに関して、本発明者等は動物実験からＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩が幾何異性体および光学異性体の混合物の形にあるアトラキュリウムベシレートよりも著しく大きい神経筋遮断効力を示すと同時に作用持続時間は同様であるということを発見した。

ＩＲ−ｃｆｓ、１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩はまた交感神経遮断および副交感神経遮断を含めて自律神経系に及ぼす潜在的悪影響は小さくまた治療投薬量でヒスタミン様心臓血管効果を生ずる可能性も殆どないので、幾何異性体および光学異性体の混合物の形にあるアトラキュリウムベシレートと比較して患者に対する安全性は高い。

本発明に係るＪＲ−ｃｉｓ、ｌ’　Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩のもう一つの利点は、アトラキュリウムベシレート異性体の上記混合物よりも分解生成物の形成レベルか低く、より能率的な神経筋遮断が得られるという点である。この利点は長時間の外科手術操作に対し、また高用量および（または）長時間に及ぶ処置を含むＩＣＵでの使用に対して特に望ましい。

本発明は更に次の事項を提供する：（イ）外科治療または医学療法、例えば麻酔において、とりわけ動物、例えば哺乳動物、例えばヒト、に神経筋遮断を誘発させるために使用される生理学上容認しうる本発明ＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩、（ロ）神経筋遮断を誘発させるための医薬品製剤の製造に対する、生理学上容認しうる本発明ＩＲ−ｃｉｓ。

１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩の使用、および（ハ）動物、例えば哺乳動物、例えばヒトに神経筋遮断レベルの生理学上容認しうる本発明ＩＲ−ｃｉｓ。

１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩を投与することからなる、前記動物に神経筋遮断を誘発させる方法。

本発明に係る生理学上容認しうるＩＲ−ｃｉｓ。

１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は、一般にこれら塩を当面関係のある対象、例えばヒト、へ望む神経筋遮断レベルを達成するために適当な経路によりまた適当な投薬量で投与することにより、外科治療あるいは医学療法に、例えば麻酔に、使用される。これら塩は一般に静脈内または筋肉的経路で注射により、あるいは必要に応じ連続静脈内点滴により投与される。塩を投与する正確な投薬量は必要な神経筋遮断の程度、患者の年令および症状により変化するであろう。しかし、静脈内経路により投与する場合、塩は一般に０．１から０　、　８　ａＩｇ／　ｋｇ、なるべくは０．２から０　、　４　ｍｇ／ｋｇの投薬量で用いられる。

点滴による投与の場合には、塩は一般に０．１から０゜６　ｍｇ／　ｋｇ／時、なるべくは０．２から０　、　４　ｍｇ／ｋｇ／時の投薬量で使用される。

本発明に係るＩＲ−ｃｉｓ、１’　Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は一般にこのような塩をそれに対する製薬上容認される担体と共に含有してなる医薬品製剤の形で外科または医療に使用される。このような製剤は注射または点滴による投与に対し、例えば製薬上容認しうる水性または非水性液体、例えば無菌水、中の前記塩の溶液、乳濁系または懸濁系として適合させるのがよく、そして前記液体は必要に応じ１種以上の他の適当な添加剤、例えば静菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、濃厚化剤、あるいは懸濁剤を更に含むことがある。このような液体製剤は一般に塩を５から１５、なるべくは５から１０ｍｇ／−の量で含む。別法として塩を凍結乾燥した固体として提供でき、注射用の水あるいはブドウ糖溶液または食塩水でそれを構成し直すようにしてもよい。本発明に係る製剤は一般に単位剤形、例えばアンプルまたは使い捨て注射装置で、あるいは多回升形、例えばびんに入れてそこから適量を取り出すようにして提供される。このような製剤はすべて無菌とすべきである。このような単位剤形は一般に本発明に係る塩ＩＯから２５０Ｂ、なるべくは２５から５０ｍｇを溶液中にあるいは凍結乾燥固体として含む。

本発明ＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は、前記ＩＲ−ｃｉｓ、ｌ’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩中に含まれる対応する幾何異性体からＩＲ −ＣｉＳ、１’Ｒ−ＣｉＳ異性体を単離するのに役立つ状態あるいは試薬を作用させることにより調製できる。

上記方法に従い望むＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩を単離するには、クロマトグラフィー、とりわけ高性能液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）により行なうのが有利であるが、液体向流クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーまたはイオン交感クロマトグラフィーも使用できる。望む塩の特に能率的な単離はシリカまたはアルミナを詰めたカラムおよび移動相を使用するｈｐｌｃによりなし遂げられ、その場合の移動相は溶媒の適当な混合物、例えば塩化メチレンのような塩素化炭化水素、またはアセトニトリル、アルコール、例えば短鎖脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパツール、および強酸、例えばベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸またはリン酸の混合物からなる。塩化メチレン：メタノール：メタンスルホン酸のなるべくは８０　：　２０　：０．５の比の混合物が特に有利であり、その結果カラムからはメタンスルホン酸塩（メシレート）が溶出することが分かった。同様にして、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）を溶離するには塩化メチレン：メタノール：ベンゼンスルホン酸（４０００：　５００　：　０．２５）の溶媒混合物がよい。溶離された塩溶液はその後洗浄して溶媒、例えばメタノール、および過剰の酸を除き、塩素化炭化水素を蒸発させることにより単離できる請求める塩は、塩水溶液の凍結乾燥により、あるいはエーテルのような溶媒に溶かしてから無極性溶媒、例えば石油エーテルまたはシクロヘキサンを加えて沈殿させることにより固体として得ることができる。

上記方法において出発原料として用いられるＩＲ−。

１’Ｒ−アトラキュリウム塩は（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロパパベリンから常法により、例えばＥｕｒ。

Ｊ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｔｘ、−Ｃｈｉｍ、　Ｔｈｅｒ、１９８４−１９．５号、４４１−４５０頁に記載の方法によりつくられる。

下記の実施例は本発明を例示するものである。

例　１１．５−ペンタジオール（ｔ５．６ｇ）を還流トルエン（５００＋＋ｔｌ’）中で３−ブロモプロピオン酸（５０，５ｇ）および痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸と４時間加熱した。冷却したトルエン溶液を次に酢酸ナトリウム水溶液で洗浄し、トリエチルアミン（５０−）で還流下に処置した。冷却した反応混合物をよく水洗してトリエチルアミンおよびトリエチルアミン臭化水素酸塩を除去し、次にトルエンを減圧下で除いた。

生成物、】、５−ペンタメチレンジアクリレート（２４、Ｏｇ、収率７５％）が高真空蒸留（沸点９０°〜９５℃／　０　、　１　ｍｍＨｇ）により淡い色の液体として得られた。

ｂ）　（Ｒ）−テトラヒドロパパベリン（±）−テトラヒドロパパベリン塩酸塩（１０５ｇ）を水に溶かし、溶液を希アンモニア水でアルカリ性にした。沈殿した（±）−テトラヒドロパバベリン塩基をトルエンに溶かし、次に分離した溶媒を蒸発させることにより塩基を淡黄色油状物として得た。この油状物をメタノール（１５７５ｍＮ）に溶かし、Ｎ−アセチル−し−ロイシン（４７，５ｇ）で処理した。溶液をジエチルエーテルＣ２７４ｄ＞で処理しくＳ）−テトラヒドロパバベリンＮ−アセチル−Ｌ−ロイシネ−）（３５，５ｇ）を徐々に晶出させた。

結晶を濾別した後母液を蒸発させて濃縮することにより固体（１００ｇ）を得、次にこれをＳａアセトン（５０容）から再結晶させた。冷却すると結晶（７４ｇ、８３％（Ｒ）−ジアステレオ異性体、１７％（Ｓ）−ジアステレオ異性体）が現われ、これを濾別した。固体を再び沸騰アセトン（５０容）から再結晶して５８．７ｇの（Ｒ）−テトラヒドロパパベリン　Ｎ−アセチル−し−ロイシネート（（Ｒ）−異性体９７％、（Ｓ）−異性体３％）を得た。

Ｃ）　（ＩＲ，１’　Ｒ）−２，２’　−（３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７− シメトキシー１−ベラトリルイソキノリン）ジオキサレート（Ｒ）　−１，２，３，４−テトラヒドロパパベリンＮ−アセチルロイシネート（５８，７ｇ）を水に溶かし、アンモニア水で処理した。沈殿した塩基をトルエン（６００ｒＩｄり中に抽出し、溶媒蒸発浸油状物（３９，０ｇ）として得た。この（Ｒ）　−１，２，３，４−テトラヒドロパパベリン塩基を１．５−ペンタメチレンジアクリレート（１０，７ｇ）および氷酢酸（３，０ｄ）と７０”Ｃで４時間加熱した。反応混合物をトルエン（４００ｔ／）に溶かし、シリカゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ　１力ラムクロマトグラフイー品等、７０〜２３０メツシユ）とかきまぜ、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得た。この生成物をアセ）：／　（６００ｍ／）　ニ溶かし、シュウｒ１１（９，３ｇ）ｒ処理し、（ＩＲ，Ｉ’　Ｒ）−２，２’　 −（３，１１−ジオキソ−４，ＩＯ−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー１−ベラトリルイソキノリン）のシュウ酸塩を白色固体（５４，２ｇ、収率９９％）、融点１２５℃、ｈ、ｐ、１．ｃ、−９７，８％、として沈殿サセタ。

ｄ）　（ＩＲ，１’Ｒ）−２，２’−（３，ＩＩ−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−メチル−１−ベラトリルイソキノリニウム）ペン（ＩＲ，１’　Ｒ）−２，２’　−（３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１゜２．３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−ｌ−ベラトリルイソキノリン）ジオキサレート（５４，０ｇ）を水（１，６７）に溶かし、炭酸ナトリウムで処理してｐＨを７．０にした。沈殿した塩基をトルエン＜６００−）中に抽出し、次に溶媒を蒸発させて非常に粘稠な黄色油状物（４２，７ｇ）を得た。この油状物をメチルベンゼンスルホネート（７５ｍ／）により室温で一晩処理した。水とトルエンの間に分配することにより生成物、（ＩＲ，Ｉ’　Ｒ）−２，２’　−（３，Ｉ　Ｉ−ジオキソ−４、！０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１゜２．３．４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−メチル−１−ベラトリルイソキノリニウム）ベンゼンスルホネートを単離した。水相を更にトルエンで２回洗浄し、次に凍結乾燥させた。生成物（４９，７ｇ、収率８０％）は淡黄色固体として得られた。

この生成物は（ＩＲ，１’Ｒ）アトラキュリウムベシレート異性体の混合物、即ちＩＲＣＩＳ＋　１’　Ｒ−ｃｉｓ、ＩＲ−ｃｉｓ、Ｉ’Ｒ−ｔｒａｎｓおよびＩＲ−ｔｒａｎｓ、Ｉ’　Ｒ−ｔｒａｎｓ　（それぞれ比５８：３４：６）の混合物である。

ｅ）　ＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓ−２，２’−（３゜１１−ジオキソ−４，ｌＯ−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ− ６，７−シメトキシー２−メチル−１−ベラトリルイソキノリニウム）メタンスルホネート段階ｄ）で得た（ＩＲ，１’Ｒ）−アトラキュリウムベシレート異性体の混合物（１０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍ７）に溶かし、２０〜４５ミクロン不規則形シリカ５２０ｇを詰めた５　００ｍｍＸ　５０ｍａ＋クロマトグラフィーカラム（軸方向に圧縮）上にポンプ送りし、カラムをジクロロメタン、メタノールおよびメタンスルホン酸の混合物（８０：２０：０．５）で溶離した。カラム溶離液のフラクションを集め請求めるＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｉｓ異性体を含むフラクションを合わせ、１０％塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を蒸発乾固し、残留無色油状物を水に溶かし、溶液のｐＨをメタンスルホン酸で４．０に調節した。水溶液を凍結乾燥して表題化合物（５ｇ）を白色固体として得た。このものは化合物の他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まないこと、即ちこのような異性体５％Ｗ　／　Ｗ未満、とりわけ対応するＩＲ−ｃｉｓ、Ｉ’５− ｔｒａｎｓ異性体３異性体３未Ｗ／Ｗて相当するＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｔｒａｎｓ異性体０．３％Ｗ／Ｗとの混合物であることが同定された。

例　２ＩＲ−ｃｉｓ、　ｌ’　Ｒ−ｃｉｓ−２，２’　−（３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデシレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−メチル−ベラトリルイソキノリニウム）ベンゼンスルホネート（（ＩＲ−ｃｉｓ、１’　Ｒ−ｃｉｓ−アトラキュリウムベシレート）例１の段階ａ）、　ｂ）、　ｃ）およびｄ）を繰り返した。段階ｄ）で得られた生成物は記載のようにして単離するか、または下に述べるようにクロマトグラフィーにかけた。

（ＩＲ，１’Ｒ）−アトラキュリウムベシレート異性体の混合物（段階ｄ）で単離された異性体１．５ｇあるいは段階ｄ）からの反応混合物３．５ｇ）をジクロロメタン（１０ｄ）に溶かし、１０ミクロン球状シリカ８０ｇを詰め軸方向に圧縮した３　００ｍｍＸ　２５ｍｎ＋クロマトグラフィーカラム上にポンプ送りし、カラムをジクロロメタン、メタノールおよびベンゼンスルホン酸４０００　：５００：０．２５の混合物で溶離した。カラム溶離液のフラクションを集め請求めるＩＲ−ｃｉｓ、１’Ｒ−ｃｆｓ異性体を含むフラクションを合わせ、１０％塩水または水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を蒸発乾固し、残音する無色油状物あるいは半固体を水に溶かし、溶液のｐｔｔをベンゼンスルホン酸の水溶液で約４．０に調節した。この水溶液を凍結乾燥することにより表題化合物（０，５ｇ）を白色固体として得た。このものは化合物の他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まないこと、即ちこのような異性体５％Ｗ／Ｗ未満、とりわけ対応するＩＲ−ｃｉｓ、１’　５−ｔｒａｎｓ異性体３異性体３末ｔｒａ．ｍｓ異性体０．　３％Ｗ／Ｗ未満との混合物であることが同定された。

この生成物は下記のようにＩＨＮＭＲ　（ＣＤＣｆ！　）により分析された：δ 　１．５２　（ｍ．７ＣＨ，−トリデカ）、１．６３（ｍ，　６　Ｃ　Ｈ！−　）リデカ．８ＣＨ＊ートリデカ）。

２、８４　（ｍ，ｌ／２−ＣＨ．、１／２−ＣＨｔ　−ベラトリル）、３．１　５　（ｍ，１／２−４ＣＨｘ　）　。

３、２２　（Ｓ．ＮＣＨｓ　）　、３．２　６　（ｍ．２ＣＨｔ−トリデカ、ｔｚＣＨｔ−トリデカ）、３．３４　（ｓ。

０ＣＨｓ　）　、３．４　７　（ｍ，！／２−３ＣＨ＊　、１／２Ｃ　Ｈ　＊− ベラトリル）、３．５８　（ｓ，ＯＣＲ富）。

３、７３　（２ｓ，０ＣＨｓ　、０ＣＨｓ　）　、３．８４　（ｍ。

１／２　３ＣＨ２　）、３．　９　５−４．　２　４　（ｍ。

５ＣＨ２　−トリデカ、９　ＣＨｔ　−　）リデカ．ｌＣＨ．ートリデカ、ｔｓＣＨｔ−トリデカ）、４．８６　（ｄｄ。

Ｊ＝３．　８Ｈｚ．　ＩＨ）、５．８７　（ｓ．　８Ｈ）。

６、３６　（ｄｄ．Ｊ＝８．２Ｈｚ．６Ｈ−ベラトリル）。

６、４２　（ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ−ベラトリル）。

６、４８　（ｓ．　５Ｈ）、６．　５９　（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ。

５Ｈ−ベラトリル）、７．２４　（ｍ，　メタ＆バラベシレート）、７．７８　（ｍ．　オルトベラレート）。

下記の例により「活性成分」が本発明に係るＩＲ−ｃｉｓ，１’Ｒ−ｃｉｓ−アトラキュリウムベシレート塩である本発明医薬品組成物を説明する。

例　３単位用量注射溶液活性成分　５０ｍｇベンゼンスルホン酸　ｐＨを３から４とする量注射用水　５−とする量活性成分を注射用の水に溶かし、得られた溶液のｐＨを必要に応じ酸で調節する。溶液を濾過により滅菌し、無菌の５−アンプルに詰める。

例　４多回分量注射溶液活性成分　１００ｍｇベンゼンスルホン酸　ｐＨを３から４とする量ベンジルアルコール　９０ａ＋ｇ注射用水　１０−とする量活性成分およびベンジルアルコールを注射用の水に溶かし、得られた溶液のｐＨを必要に応じ酸で調節する。溶液を濾過により滅菌し、無菌１０ｍ１アンプルに詰める。

例　５凍結乾燥注射溶液活性成分　５０ｍｇベンゼンスルホン酸　ｐＨを３から４とする量マンニトール　６２．５ｔｒｔｇ注射用水　２，５ｄとする量活性成分およびマンニトールを注射用の水に溶かし、得られた溶液のｐＨを必要に応じ酸で調節する。溶液を濾過により滅菌し、無菌のびんに詰め、凍結乾燥する。

薬理学的評価ＩＲ−ｃ　ｉ　ｓ，　１’　Ｒ−ｃ　ｉ　ｓアトラキュリウムメシレートスルホネート（化合物Ａとして下に記す）を下記のように幾何異性体および光学異性体の従来の混合物（下にアトラキュリウムベシレートと記述する）と比較して評価し交感神経および副交感神経遮断に及ぼす効果と神経筋遮断効力を決定した。

ａ）方法および材料体重２．２　〜４．２５ｋｇのＭｏｎｇｒｅ　ｌ雄ネコ（Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ａｎｉｍａｌ　Ｆａｒｍ　）をベントパルビタールナトリウム（　７　ｆｆ１ｇ／　ｋｇ，腹腔内）およびアルファーフロラロース（　８　０　ｍｇ／　ｋｇ．腹腔内）の混合物で麻酔した。必要に応じ補助用量のアルファーフロラロースを静脈内投与することにより十分な麻酔レベルを保った。気管にカニユーレを挿入し、２０ストロ一ク／分を供給するように調節されたＨａｒｖａｒｄ　Ａｐｐａｒａｔｕｓ呼吸ポンプにより動物を２０ｄ／ｋＨの室内の空気で通気した。

５ｔａｔｈａｎ＋　Ｐ　２３変換器に接続された右大腿動脈内のカニユーレを経て動脈血圧を測定した。Ｇｒａｓｓタコグラフを用いてＥＣＧから心拍数を測定した。右頚部交感神経を露出させ、上位類神経節に近い約５ＣＩ１１のところで切断し、遮蔽した二極白金電極上に置いた。右迷送神経を露出させ、結節性の神経節に約２ＣＩ１１遠いところでつぶし、遮蔽した二極白金電極上に置いた。頚交感神経および迷走神経を次のパラメーター：２０Ｈｚ、０．５ミリ秒持続時間、最大上電圧（１０−１５ボルト）を用いてＧｒａｓｓ　Ｓ　８８刺激装置で５分毎に１０秒間刺激した。瞬膜の等天性収縮を５グラムの静止張力をかけている間にＧｒａｓｓ　ＦＴ、０３力置換変換器およびＧｒａｓｓポリグラフで記録した。瞬膜に対する静止張力は５グラムとした。

左後肢をしっかり固定し、脛骨麿を取り出し、ＧｒａｓｓＦＴ、０３力置換変換器に付けた。坐骨神経幹を切開し、腓骨神経を遮蔽した二極白金電極上に置いた。持続時間０．２ミリ秒そして最大上電圧における刺激をＧｒａｓｓ　Ｓ　８８刺激装置を用いて０．１５Ｈｚの速さで神経にかけた。前方脛骨における単収縮張力を５０グラムの静止張力の間に記録した。

試験化合物をｐＨ３，０の緩衝食塩溶液に溶かし、次に氷上に保ち、右大腿静脈内に入れたカニユーレから投与した。Ｙｅｌｌｏｗ　Ｓｐｒｉｎｇｓ　サーミスタープローブによす食道温度をモニターし、コア一温度を輻射熱で３７°から３８°Ｃに保った。すべての記録はＧｒａｓｓ　Ｍｏｄｅｌ　７ボリグＫＣＩ！またはベントパルビタールナトリウムでネコを安楽死させた。

ｂ）結果神経筋遮断効力に対するＥＤｓｉ値を用量一応答曲線から計算した。それぞれ副交感（迷走）神経および交感神経の刺激に及ぼす化合物の抑制効果に対するＥ　Ｄ　ｓ　ｏおよびＥＤ０値を同様に計算した。結果を次の表に要約する。

化合物Ａ　０．０６２±０．００８　２７　６０１　アトラキュリウム陽イオンの重量に基づき遊離塩基としてｍｇ／　ｋｇとして計算されたＥＤｓｉ。

要　約　書他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まない２’、２’　−（３，Ｉ　Ｉ−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデシレン）−ビス−（１，２，３，４− テトラヒドロ−６，７−シメトキシー２−メチル−■−ベラトリルイソキノリニウム）塩のＩＲ−ｃ　ｉ　ｓ、１’　Ｒ−ｃｉｓ異性体。このＩＲ−ｃｉｓ、ｌ ’Ｒ−ｃｉｓ異性体は公知の幾何異性体および光学異性体の混合物と比較して、神経筋遮断効力が著しく大きく、ヒスタミン放出効力が弱く、そし七等価な神経筋遮断レベルにおいて自律神経系に及ぼす潜在的悪影響（交感神経および副交感神経遮断）が少ないという薬理性の有利な兼有を示すことが分かった。

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Claims

【特許請求の範囲】

１．他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まないＩＲ−ｃｉｓ，Ｉ′Ｒ −ｃｉｓアトラキュリウム塩。
２．他の幾何異性体および光学異性体５％ｗ／ｗ未満との混合物の状態にある、請求項１記載のＩＲ−ｃｌｓ，Ｉ′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
３．他の幾何異性体および光学異性体２％ｗ／ｗ未満との混合物の状態にある、請求項２記載のＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
４．前記各項のいずれか１項に記載された生理学的に容認しうるＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
５．請求項４記載のＩＲ−ｃｉｓ，Ｉ′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩またはベシレート塩。
６．外科治療または医学療法に使用するための請求項４記載の生理学上容認しうるＩＲ−ｃｉｓ，Ｉ′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
７．動物に神経筋遮断を誘発するための請求項６記載の生理学上容認しうるＩＲ −ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
８．神経筋遮断を誘発させる医薬を製造するために請求項４または請求項５のいずれかに記載の生理学上容認しうるＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩を使用する方法。
９．請求項４および請求項５のいずれかに記載の生理学上容認しうるＩＲ−ｃｉｓ，Ｉ′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩を製造上容認しうる担体と共に含有してなる医薬品製剤。
１０．注射または点滴による投与に適合させた請求項９記載の医薬品製剤。
１１．請求項１記載のＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩の製造法において、相当するＩＲ−ｃｉｓ，Ｉ′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩に、前記ＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩中に含まれる相当する幾何異性体からＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ＣｉＳ異性体を単離するのに役立つ条件あるいは試薬を作用させることからなる上記方法。
１２．動物に神経筋遮断を誘発する方法において、他の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まない生理学上容認しうるＩＲ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩の神経筋遮断有効量を前記動物へ投与することからなる上記方法。