LT3317B - Neuromuscular blocking agents - Google Patents

Neuromuscular blocking agents Download PDF

Info

Publication number
LT3317B
LT3317B LTIP274A LTIP274A LT3317B LT 3317 B LT3317 B LT 3317B LT IP274 A LTIP274 A LT IP274A LT IP274 A LTIP274 A LT IP274A LT 3317 B LT3317 B LT 3317B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
cis
atracurium
salt
physiologically acceptable
geometric
Prior art date
Application number
LTIP274A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Anthony Hill
Geoffrey Lloyd Turner
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of LTIP274A publication Critical patent/LTIP274A/xx
Publication of LT3317B publication Critical patent/LT3317B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Semiconductor Lasers (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Led Devices (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas izochinolino junginiui, kuris naudingas kaip neuromuskulinis blokuojantis agentas.
Neuromuskuliniai blokuojantys agentai yra plačiai naudojami chirurginėje anestezijoje skeleto raumenų atpalaidavimui - padėti chirurgo darbui. Tokie agentai taip pat yra plačiai naudojami ligoninių intensyvios priežiūros padaliniuose (IPP) palaikyti ilgalaikį raumenų atpalaidavimą pacientams, intubuotiems tam, kad būtų atliekama kontroliuojama paciento ventiliacija.
Atrakurijaus bezilatas (t.y. 2,2'-(3,ll-diokso-4,10dioksatridecileno) -bis- (1,2,3,4-tetrahidro-6, 7-dimetoksi-2-metil-l-veratrilizochinolino dibezilatas) yra nedepoliarizuoj antis neuromuskulinis blokuojantis agentas, kuris pirmą kartą tapo pasiekiamu žmogaus chirurginiam panaudojimui JK (Jungtinėje karalystėje) 1982 m. gruodžio mėnesį ir metais vėliau JAV. Junginys yra aprašytas GB patento aprašyme Nr.1579822 ir US patento aprašyme Nr.4179507. Šis vaistas dabar yra plačiai naudojamas chirurgijoje ir IPP terapijoje. Vaistas buvo sumanytas unikaliai, kad savaimingai degraduotų esant fiziologiniams pH bei temperatūrai pagal Hofmano eliminacijos mechanizmą ir vykstant esterio hidrolizei, kuri prasideda nepriklausomai nuo kepenų ir inkstų funkcijos. Žmogaus chirurgijos tikslams atrakurijaus bezilatas naudojamas kaip dešimties optinių ir geometrinių izomerų mišinys. Eur. J.Med.Chem-Chem, Ther.1984-19,No 5, p.441-450 minimi geometriniai ir optiniai atrakurijaus bezilato izomerai.
Neuromuskuliniai blokuojantys agentai, tokie kaip atrakurijaus bezilatas, veikia blokuodami receptorių acetilchinolinui prie neuromuskulinio sujungimo. Tačiau jie gali taip pat blokuoti cholinerginį perdavimą autonominėje nervų sistemoje ir sukelti nepageidaujamus širdies-kraujagyslių šalutinius parasimpatinė blokada sukelia padidėjusį kraujospūdį, mazgo blokada sukels poveikius. Pvz ., tachikardiją ir tuo tarpu simpatinio nervinio bradikardiją ir padidėjusį kraujospūdį. Neuromuskuliniai blokuojantys agentai taip pat turi polinkį išlaisvinti histaminą, kuris gali sukelti pavojingas gyvybei anafilaktoidines reakcijas kai kuriems pacientams. Antigeninė grupė skeleto raumenis atpalaiduojančiuose vaistuose yra ketvirtinė arba tretinė amonio struktūra, kuri taip pat suteikia neuromuskulines blokuojančias savybes šiems agentams. Šiuo atžvilgiu atrakurijus yra silpnas histamino išlaisvintojas ir, kaip ir apie kitus neuromuskulinius blokuojančius agentus, retkarčiais buvo pranešama apie anafilaktoidines reakcijas, priskiriamas šiam vaistui.
Dabar mes atskleidėme, kad atrakurijaus druskos, kuriose atrakurijaus dalis turi ypatingą konfigūraciją, turi ypač naudingą farmakologinių savybių kombinaciją, kas daro tokias druskas ypač naudingas kaip neuromuskulinius blokuojančius agentus.
Ypatinga geometrinė ir optinė izomerinė konfigūracija atrakurijaus daliai, minėta anksčiau, yra lR-cis, l'Rcis konfigūracija. Atrakurijaus druskos, turinčios šią konfigūraciją, gali būti pavadintos kaip lR-cis, l'Rcis-2’2’-(3,ll-diokso-4,10-dioksatridecileno)-bis(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil-l-veratril izochinolino) druskos. Tokios druskos čia toliau bus minimos kaip lR-cis, 1'R-cis atrakurijaus druskos.
Pagal vieną šio išradimo požymį mes pateikiame lR-cis, 1'R-cis atrakurijaus druską, iš esmės laisvą nuo kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
lR-cis, 1 * R-cis atrakurijaus druskos pagal šį išradimą yra iš esmės laisvos nuo kitų geometrinių ir optinių izomerų tiek, kad jos yra paprastai mišinyje su mažiau negu 5% pagal svorį, geriau su mažiau negu 2% pagal svorį kitų izomerų, skaičiuojant nuo bendro atitinkamo mišinio svorio. Konkrečiau, aukščiau minėtos ĮR-cis, 11R-cis druskos pagal šį išradimą naudingai turi savyje (a) mažiau negu 1% pagal svorį atitinkamų eis, trans izomerų ir/arba mažiau negu 0.5% pagal svorį trans,trans izomerų ir/arba (b) paprastai mažiau negu 5% pagal svorį, geriau mažiau negu 2% pagal svorį atitinkamų S-izomerų.
Žmogaus gydymui, pvz., panaudojimui chirurgijoje ir medicininėje terapijoje, pvz., anestezijoje ĮR-cis, 11R-cis atrakurijaus druskos pagal šį išradimą apims fiziologiškai priimtiną anijoną, geriau anijonus, įskaitant halogenidą, pvz., chlorido, bromido ar jodido, sulfato, fosfato, hidrofosfato, acetato, propionato, sukcionato, maleato ir organinio sulfonato, pvz., metanosulfonato(mezilato), benezensulfonato(bezilato), p-toluensulfonato(tozilato) ir naftalėnsulfonato anijonus, teikiant pirmenybę mezilato ir bezilato anijonams. Tokios druskos, turinčios savyje fiziologiškai priimtiną anijoną, čia toliau bus minimos kaip fiziologiškai priimtinos ĮR-cis, 11R-cis atrakurijaus druskos.
Atrakurijaus druskos, turinčios savyje fiziologiškai nepriimtiną anijoną, gali būti naudojamos atitinkamos fiziologiškai priimtinos druskos sintezėje.
Kai dėl ypač naudingos farmakologinių savybių kombinacijos, minėtos anksčiau, iš eksperimentų su gyvūnais mes atskleidėme, kad ĮR-cis, 1'R-cis atrakurijaus druskos turi žymiai didesnį neuromuskulinį blokuojantį pajėgumą negu atrakurijaus bezilatas, turintis geometrinių ir optinių izomerų mišinio pavidalą, kai turi panašų veikimo laiką.
ĮR-cis, 1’R-cis atrakurijaus druskos taip pat parodo žemesnį galimų priešingų poveikių autonominei nervų sistemai, įskaitant simpatinę bei parasimpatinę blokadą, lygį, ir su mažesniu tikėtinumu pasireiškia histamino tipo poveikis širdies-kraujagyslių sistemai esant terapiniam dozavimui, tuo būdu, pacientai žymiai saugesni negu naudodami geometrinių ir optinių izomerų mišinio pavidalo atrakurijaus bezilatą.
Kitas ĮR-cis, 1'R-cis atrakurijaus druskų pagal šį išradimą pranašumas yra tas, kad jos duoda daug veiksmingesnę neuromuskulinę blokadą su mažesniu degradacijos produktų kiekiu negu aukščiau minėtas atrakurijaus bezilato izomerų mišinys. Šis pranašumas yra ypač pageidaujamas ilgesnėse chirurginėse procedūrose ir IPP, kai reikia skirti dideles dozes ir/arba gydyti ilgą laiką.
Šis išradimas toliau pateikia:
a) fiziologiškai priimtinas ĮR-cis, 11R-cis atrakurijaus druskas pagal šį išradimą, skirtas naudoti chirurgijoje ir medicininėje terapijoje, pvz., anestezijoje, ypač sukelti neuromuskulinę blokadą gyvuliams, pvz., žinduoliams, tokiems kaip žmogus;
b) fiziologiškai priimtinų ĮR-cis, 11R-cis atrakurijaus druskų pagal šį išradimą panaudojimą farmacinių priemonių, skirtų sukelti neuromuskulinę blokadą, gamybai.
Fiziologiškai priimtinos ĮR-cis, 1’R-cis atrakurijaus druskos pagal šį išradimą yra paprastai naudojamos chirurgijoje arba medicininėje terapijoje, pvz., anestezijoje, paskiriant druskas, kam reikia, pvz. žmogui, tinkamu būdu ir tinkamom dozėm, kad būtų pasiektas reikalingas neuromuskulinės blokados lygis. Druskos paprastai paskiriamos injekcijomis į veną arba į raumenis, arba, jei reikia, ilgalaike infuzija i veną. Tikslios dozės, kurios bus skiriamos, keisis priklausomai nuo reikalingo neuromuskulinės blokados laipsnio, amžiaus ir subjekto sąlygų. Tačiau kai skiriama į veną, druskų dozės paprastai būna 0.1-0.6 mg/kg, geriau 0.2-0.4 mg/kg. Kai skiriamas užpilas, druskos paprastai skiriamos tokiom dozėm:0.1-0.6 mg/kg/val., geriau 0.2-0.4 mg/kg/val.
nešikliu, paskiriant
ĮR-cis, 1'R-cis atrakurijaus druskos pagal šį išradimą yra paprastai naudojamos chirurgijoje arba medicininėje terapijoje farmacinės priemonės, sudarytos iš tokios druskos kartu su priimtinu farmaciniu pavidalu. Tokios priemonės yra taikomos, injekcijas arba užpilą, pvz., šios druskos tirpalą, emulsiją, suspensiją farmaciškai priimtiname vandeniniame arba nevandeniniame skystyje, pvz., steriliame vandenyje, kuriame gali būti papildomai dėr ir kitų nešiklių, tokių kaip bakteriostatiniai agentai, buferiai, tirštinantys agentai arba agentai. Tokios skystos priemonės paprastai susideda iš druskos, kurios kiekis 5-15, geriau 5-10 mg/ml. Alternatyviai druskos gali būti pateiktos kaip liofilizuota kieta medžiaga, skirta paruošti injekcijoms su vandeniu, dekstroze arba fiziologiniais tirpalais.
antioksidantai, suspenduojantys
Priemonės pagal šį išradimą yra paprastai pateikiamos vienetinės dozės pavidalo, tokio, kaip ampulės arba kitos turimos žinioje injekcijų priemonės, arba daugkartinių dozių pavidalo, tokio kaip butelis, iš kurio gali būti ištrauktas reikalingas kiekis; visos šios priemonės turi būti sterilios. Tokios vienetinės dozės paprastai sudarytos iš 10-250 mg, geriau 25-50 mg druskos pagal šį išradimą tirpale arba liofilizuotoje kietoje medžiagoje.
ĮR-cis, 1’R-cis atrakurijaus druskos pagal šį išradimą gali būti paruoštos, apdorojant atitinkamą IR, l'R atrakurijaus druską tokiose sąlygose arba tokiais reagentais, kurie duoda ĮR-cis, 1’R-cis izomero atskyrimo nuo atitinkamų geometrinių izomerų, turimų minėtoje IR, l’R atrakurijaus druskoje, efektą.
panaudojant kolonėlę, aliuminio oksidu ir
Reikalingos ĮR-cis, 1'R-cis atrakurijaus druskos atskyrimą pagal aukščiau aprašytą procesą pagerina chromatografijos panaudojimas ypač aukšto efektyvumo skysčių chromatografijos (HPLC), nors skysčių chromatografija su srovės indikatoriumi, kolonėlės chromatografija arba jonų mainų chromatografija taip pat gali būti panaudotos. Ypač efektyvi reikalingos druskos izoliacija buvo pasiekta HPLC pagalba, pakrautą silicio dioksidu arba judrią fazę, susidedančią iš tinkamo tirpiklių mišinio, pvz., mišinio iš chlorinto angliavandenio, tokio kaip metileno chloridas ar acetonitrilas; alkoholio, pvz., trumpos alifatinės grandinės alkoholio, tokio kaip metanolis, etanolis arba propanolis; stiprios rūgšties, tokios kaip benzolsulforūgštis, metansulforūgštis, p-toluensulforūgštis arba fosforo rūgštis. Metileno chlorido, metanolio, metansulforūgšties mišinys, geriau santykiu kaip buvo nustatyta, yra ypač naudingas, metansulfonato (mezilato) druską iš kolonėlės. Panašiai benzolsulfonato (bezilato) druskos išplitimui geriau yra tirpiklių mišinys iš metileno chlorido, metanolio, benzolo sulforūgšties (4000:500:0.25). Eliuuotas druskos tirpalas gali būti paskui perplautas, kad pašalintume tirpiklius, tokius kaip metanolis ir bet kuri stipri rūgštis, ir druska išskirta išgarinant chlorintą angliavandenį. Reikalinga
80:20:0.5, eliuuoj ant druska gali būti gauta kaip kieta medžiaga druskos vandeninio tirpalo liofilizacij a arba ištirpinant tirpiklyje, tokiame kaip eteris, tada nusodinant, pridėjus nepoliarinio tirpiklio, tokio kaip petrolio eteris arba cikloheksanas.
IR, l'R atrakurijaus druska, naudojama kaip pradinė medžiaga anksčiau aprašytame procese, gali būti paruošta iš (R)-1,2,3,4-tetrahidropapaverino bendrai priimtu būdu, pvz., metodu, aprašytu Eur. J.Med.Chem.Chim. Ther. 1984-19, No 5, p.441-450.
Toliau aprašyti pavyzdžiai iliustruoja šį išradimą:
l-aa pavyzdys
a) 1.5-Pentametileno diakrilatas
1,5-Pentandiolas(15.6 g) kaitinamas su grįžtamu šaldytuvu toluene (500 ml) su 3-bromopropionine rūgštimi (50.5 g) ir p-toluensulforūgšties pėdsakais keturias valandas. Atšaldytas tolueno tirpalas tada buvo perplautas vandeniniu natrio acetato tirpalu ir paveiktas trietilaminu (50 ml), virinant su grįžtamu šaldytuvu. Atšaldytas reakcijos mišinys gerai perplautas vandeniu, kad būtų pašalintas trietilaminas bei trietilamino hidrobromidas, ir tada sumažintame slėgyje nugarintas toluenas.
Produktas, 1,5-pentametileno diakrilatas (24.0 g, 75% išeiga) buvo gautas kaip blankus skystis, aukštame vakuume distiliavus (v.t. 90°-95°C/0.1 mm Hg).
b) (R)-Tetrahidropapaverinas (±)-Tetrahidropapaverino hidrochloridas (150 g) ištirpintas vandenyje, ir tirpalas pašarmintas atskiestu amoniakiniu vandeniu. Nusodinta (±)-tetrahidropapaverino bazė ištirpinta toluene, ir tada atskirtas tirpiklis išgarintas, kad duotų bazę kaip blyškiai geltoną aliejų. Šis aliejus buvo ištirpintas metanolyje (1575 ml) ir paveiktas N-acetil-L-leucinu (47.5 g). Tirpalas buvo apdorotas dietilo eteriu (274 ml), ir palaipsniui išsikristalino (S)-tetrahidropapaverino N-acetil-L-leucinatas (35.5 g). Po to, kai kristalai buvo nufiltruoti, motininiai tirpalai išgarinti iki mažo tūrio, kad gautume kietą medžiagą (100 g), kuri perkristalinta iš verdančio acetono (50 tūrių). Šaldant pasirodė kristalai (74 g, 83% (R)— diastereoizomero, 17% (S)-diastereoizomero) , kurie buvo nufiltruoti. Kieta medžiaga perkristalinta dar kartą iš verdančio acetono (50 tūrių), kad būtų gauta 58.7 g (R)-tetrahidropapaverino N-acetil-L-leucinato (97% (R) izomero, 3% (S)-izomero).
c) (IR, 1'R)-2,2'-(3,ll-Diokso-4,10-dioksatridekametileno) -bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-lveratrilizochinolino)-dioksalatas (R)-1,2,3,4-Tetrahidropapaverino N-acetil leucinatas (58.7 g) ištirpintas vandenyje ir apdorotas amoniakiniu vandeniu. Nusodinta bazė buvo ekstrahuota į tolueną (600 mis) ir, išgarinus tirpiklį, buvo gauta kaip aliejus (39.0 g). (R)-1,2,3,4-tetrahidropapaverino bazė buvo šildoma su 1,5-pentame tileno diakrilatu (10.7 g) ir ledine acto rūgštimi (3.0 ml) 70°C temperatūroje keturias valandas. Reakcijos mišinys ištirpintas toluene (400 ml) ir maišomas su silikageliu 60 (Merck, kolonėlės chromatografijos rūšis, 70-230 mešų, nufiltruotas ir išgarintas, kad gautume geltoną aliejų. Produktas ištirpintas acetone (600 ml), paveiktas su oksalo rūgštimi (9.3 g), ir (IR, 1’R)-2,2-(3,11diokso,4,10-dioksatridekametileno)-bis-(1,2, 3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-l-veratrilizochinolino) dioksalatas nusodintas kaip balta kieta medžiaga (54.2 g, 99% išeiga), m.p. 125°C, h.p.1.c.-97.8%.
d) ((IR, 1 ’ R) -2,2’-(3,ll-Diokso-4,10-dioksatridekametileno) -bis- (1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-raetil-lveratrilizochinolino) benzensulfonatas (IR, l’R) Atrakurijaus bežilatas) (IR, 1’R) -2,2-(3,ll-Diokso-4,10-dioksatridekametileno)bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-l-veratrilizochinolino) dioksalatas (54.0 g) ištirpintas vandenyje (1.6 1) ir paveiktas natrio karbonatu, kad pH pasiektų 7.0. Nusodinta bazė ekstrahuota į tolueną (600 ml) , tada tirpiklis buvo išgarintas, kad būtų gautas labai klampus geltonas aliejus (42.7 g).
veikiamas metilo benzensulfonatu (75 temperatūroje per naktį. Produktas-(IR, 1’R)-2,2-(3,11diokso,4,10-dioksatridekametileno)-bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-l-veratrilizochinolino)benzensulfonatas atskirtas paskirstant tarp vandens ir tolueno. Vandens fazė perplauta dviem alikvotomis tolueno ir tada liofilizuota. Produktas (49.7 g 80% išeiga) gautas kaip blyškiai geltona kieta medžiaga.
Aliejus buvo ml) aplinkos
Produktas yra (IR, l’R) atrakurijaus bezilato izomerų, būtent, lR-cis, 1’R-cis, ĮR-cis, 11R-trans ir lR-trans,
11R-trans, santykiu atitinkamai 58:34:6, mišinys.
e) ĮR-cis, 1' R-cis-2,2(3,ll-Diokso-4,10-dioksatridekametileno) -bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2metil-1-verstri1izochinolino)metansulfotanas ((ĮR-cis, 1'R-cis)-Atrakurijaus mežilatas) (IR, 1’R)-atrakurijaus bezilato izomerų (10 g) mišinys, gautas d) stadijoje, ištirpintas dichlorometane (50 ml) ir užneštas ant ašies kryptimi suspaustos 500 mmx50 mm chromatografijos kolonėlės, pripildytos 520 g 20-45 mikronų nestandartinio silicio dioksido, tada kolonėlė buvo eliuuota dichlorometano, metanolio ir metansulforūgšties (80:20:0.5) mišiniu. Kolonėlės eliuato frakcijos buvo surinktos, ir frakcijos, turinčios reikalaujamą lR-cis, 1'R-cis izomerą, sujungtos ir perplautos su 10% sūrymu. Dichlormetano tirpalas išgarintas iki sausumo, likęs bespalvis aliejus ištirpintas vandenyje, ir tirpalo pH buvo sureguliuotas iki 4.0 metansulforūgštimi. Vandens tirpalas buvo liofilizuotas, kad gautume pavadinimo junginį (5 g) kaip baltą kietą medžiagą, kuri, kaip buvo nustatyta, yra iš esmės laisva nuo kitų geometrinių ir optinių junginio izomerų, būtent, yra mišinyje su mažiau kaip 5% pagal svorį, tokių izomerų, konkrečiai, mažiau kaip 3% pagal svorį atitinkamo lR-cis, 1'S-trans izomero ir mažiau 0.3% pagal svorį atitinkamo lR-cis, 1'R-trans izomero.
2-as pavyzdys
a) lR-cis, l'R-ęis-2,2'-(3,ll-Diokso-4,10-dioksatridecileno)-bis-(1,2,3,4-tatrahidro-€,7-dimatoksi-2metil-l-veratrilizochinolino)benzolo sulfonatas ((lR-cis, 11R-cis)-Atrakurijaus bezilatas)
Buvo pakartotos 1-o pavyzdžio pakopos a), b), c) ir d) . Produktas, gautas pakopoje d), buvo arba atskirtas, kaip buvo aprašyta, arba paveiktas chromatografija, kaip aprašyta žemiau.
(IR, 1' R)-atrakurijaus bezilato izomerų mišinys (1.5 g izomerų, atskirtų pakopoje d), arba 3.5 g reakcijos mišinio iš pakopos d)) ištirpinta dichlorometane (10 ml) ir užneštas ant ašies kryptimi suspaustos 300 mmx25 mm sausumo, medžiaga chromatografinės kolonėlės, pripildytos 80 g 10 mikronų sferinio silicio dioksido, ir kolonėlė buvo eliuuota dichlorometano, metanolio ir benzensulforūgšties (4000;500;0.25) mišiniu. Kolonėlės eliuato frakcijos buvo surinktos, ir frakcijos su reikalaujamu lR-cis, 1'R-cis izomeru sujungtos ir išplautos 10% sūrymu arba vandeniu. Dichlorometano tirpalas išgarintas iki likęs bespalvis aliejus arba pusiau kieta ištirpinta vandenyje, ir tirpalo pH buvo sureguliuotas iki 4.0 vandeniniu benzensulforūgšties tirpalu. Vandens tirpalas liofilizuotas, kad gautume pavadinimo junginį (0.5 g) kaip baltą kietą medžiagą, kuri, kaip nustatyta, iš esmės laisva nuo kitų geometrinių ir optinių junginio izomerų, būtent, buvo mišinyje su mažiau kaip 5% pagal svorį tokių izomerų, konkrečiai, mažiau negu 3% pagal svorį atitinkamo 1Rcis, 11S-trans izomero ir mažiau negu 0.3% pagal svorį atitinkamo lR-cis, 1'R-trans izomero. Produktas analizuotas XH-NMR (CDC13) metodu.
l/2-3CH2), :
lCH2-trideka, 5.87 (s, 8H), δ 1.52(m, 7CH2-trideka), 1.63(m, 6CH2-trideka, 8CH2trideka), 2.82(m, l/2-4CH2, l/2-CH2-veratril), 3.15(m, l/2-4CHz) , 3.22 (s,NCH3) , 3.26 (m, 2CH2-trideka, 12CHZtrideka) , 3.34 (s, OCH3) , 3.47 (m, l/2-3CHz, l/2-CHzveratril), 3.58 (s, OCH3) , 3.73 (2s, OCH3, OCH3) , 3.84 (m,
92-4.24(m, 5CH2-trideka, 9CH2-trideka, 13CH2-trideka), 4.86(dd, J=3,8Hz, 1H) ,
6.36(dd, J=8,2Hz, 6H-veratril), 6.42(d,
J=2Hz, 2H-veratril), 6.48 (s, 5H) , 6.59(d, J=8Hz, 5Hveratril), 7.24(m, meta- ir para-bezilatas), 7.78(m, orto bezilatas).
Toliau aprašyti pavyzdžiai iliustruoja farmacines kompozicijas pagal šį išradimą, kuriose aktyvi komponentė yra lR-cis, 11R-cis-atrakurij aus bezilato druska pagal šį išradimą.
pavyzdys
Vienetinės dozės injekcijos tirpalas
Aktyvi komponentė 50 g
Benzolosulforūgštis pH 3-4
Vanduo injekcijoms iki 5 ml.
Aktyvi komponentė yra ištirpinama vandenyje
injekcijoms, gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki
reikalingo su rūgštimi. Tirpalas sterilizuojamas
filtruojant ir juo užpildomos sterilios 5 ml ampulės.
4 pavyzdys
Daugelio dozių injekcijų tirpalas
Aktyvi komponentė 100 mg
Benzensulforūgštis pH 3-4
Benzilo alkoholis 90 mg
Vanduo injekcijoms iki 10 ml.
Aktyvi komponentė ir benzilo alkoholis yra ištirpinami vandenyje injekcijoms, ir gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki reikalingo su rūgštimi. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant ir juo užpildomos sterilios 10 ml ampulės.
pavyzdys
Užšaldant išdžiovintas injekcijų tirpalas
Aktyvi komponentė
Benzensulforūgštis pH
Manitolis
Vanduo injekcijoms mg 3-4 90 mg 2.5 ml.
iki
Aktyvi komponentė ir manitolis yra ištirpinami vandenyje injekcijoms, ir gauto tirpalo pH sureguliuojamas iki reikalingo su rūgštimi. Tirpalas sterilizuojamas filtruojant ir juo užpildomos sterilios ampulės (ar buteliukai) ir išdžiovinamos šaldant.
Fazmakologinis įvertinimas lR-cis, 1'R-cis atrakurijaus mezilato sulfonatas (toliau žymimas kaip Junginys A) buvo Įvertintas, kaip aprašyta žemiau, lyginant su bendrai priimtu geometrinių ir optinių izomerų mišiniu (toliau vadinamu atrakurijaus bezilatu) , kad nustatytume neuromuskulinio blokavimo stiprumą ir poveikį simpatinei ir parasimpatinei blokadai.
a) Metodai ir medžiagos (Pietryčių Laboratories kg, buvo l.p., alfaAdekvatūs
Beveislės vyriškos lyties katės Laboratorinių gyvulių ferma-Southeastern Animal Farm), sveriančios 2.2-4.25 nuskausmintos su pentomedinalio, 7 mg/kg chloralozės, 80 mg/kg l.p. mišiniu, anestezijos lygiai buvo padaryti su papildomomis alfachloralozės dozėmis, paskirtomis į veną, kaip reikėjo. Trachėja buvo kateterizuota, ir gyvulėliai buvo ventiliuojami su 20 ml/kg kambario oro su Harvard Apparatus respiracijos siurbliu, sureguliuotu daryti 20 smūgių/min. Arterinis kraujospūdis buvo matuojamas per kateterį dešinėje klubo arterijoje, prijungtoje prie Statham P. 23 daviklio. Širdies dažnis buvo nustatomas iš EKG, panaudojant Grass tachografą. Dešinis kaklo simpatinis nervas buvo išimtas, nupjautas apie 5 cm proksimaliai viršutiniam kaklo mazgui ir padėtas ant ekranuoto bipoliarinio platinos elektrodo. Dešinysis klajoklis nervas buvo ištrauktas, sunaikintas apytikriai 2 cm distaliai nerviniam mazgui ir padėtas ant ekranuoto bipoliarinio platinos elektrodo. Kaklo simpatinis nervas ir klajoklis nervas buvo stimuliuojami 10 sekundžių kas 5 minutes Grass S88 stimuliatoriumi, naudojant tokius parametrus:20 Hz, 0.5 msek. trukmė, supermaksimalus < voltažas(10-15 voltų). Virpančios membranos izometrinės koncentracijos buvo registruojamos, esant 5 g ramybės įtampai su Grass FT.03 jėgos perkėlimo davikliu ir Grass poligrafu. Virpančios membranos ramybės įtampa buvo 5 gramai. Kairė užpakalinė galūnė buvo kietai sutvirtinta, ir tibialinė sausgyslė buvo atskirta ir pritvirtinta prie Grass jėgos perkėlimo daviklio. Perpjovus sėdmens nervo kamieną, šeivinis nervas buvo padėtas ant ekranuoto bipoliarinio platinos elektrodo. 0.2 ms trukmės stimulas, esant supermaksimaliam voltažui, buvo taikomas nervui 0.15 Hz dažniu, panaudojant Grass S88 stimuliatorių. Traukulio įtampa priekinėje blauzdos sausgyslėje buvo matuojama, esant 50 g ramybės įtampai.
Testo junginiai buvo ištirpinti buferiniame druskingame tirpale, esant pH 3.0, ir tada laikomi ant ledo bei įvedami per kateterį į dešinę šlaunies veną. Stemplės temperatūra buvo kontroliuojama Yellow Springs termistoriumi, palaikant šerdies temperatūrą tarp 37° ir 38°C su spinduliuojama šiluma. Visi matavimai buvo atlikti Grass Model 7 poligrafu. Eksperimento pabaigoje katės buvo neskausmingai sunaikintos, suleidžiant į veną prisotinto KCI arba pentomedinalio.
b) Rezultatai
Dydis ED95 neuromuskulinio blokavimo stiprumui buvo paskaičiuotas iš atsako priklausomybės nuo dozės kreivių.
Dydžiai ED50 ir ED25 junginių slopinančio poveikio atitinkamai parasimpatinio ir simpatinio nervo stimuliacijai buvo paskaičiuoti panašiai. Rezultatai susumuoti toliau pateikiamoje lentelėje.
Lentelė
Junginys SKAIČ.* ED95 (mg/kg) SANTYKIS 50% KLAJOKLIO SLOPINIMAS vs. ED95 SANTYKIS 25% SIMPATINIO SLOPINIMAS VS .ED95
Atrakurijaus 0.092±0.01 17 34
bezilatas
Junginys A 0.062±0.008 27 60
ED95 paskaičiuotas kaip mg/kg kaip laisva bazė, remiantis atrakurijaus katijono svoriu.

Claims (10)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1. ĮR-cis,1'R-cis-2',2'-(3,ll-diokso-4,10-dioksatridecileno)-bis-(1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-2-metil1-veratrilizochinolino (atrakurijaus) druska, iš esmės laisva nuo kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
2. ĮR-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal 1 punktą mišinyje su mažiau negu 5% pagal svorį kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
3. ĮR-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal 2 punktą mišinyje su mažiau negu 2% pagal svorį kitų jos geometrinių ir optinių izomerų.
4. Fiziologiškai priimtina ĮR-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal bet kurį iš priešeinančių punktų.
5. ĮR-cis,1'R-cis atrakurijaus mezilato arba bezilato druska pagal 4 punktą.
6. Fiziologiškai priimtina ĮR-cis,1’R-cis atrakurijaus druska pagal 4 punktą, skirta naudojimui chirurgijoje arba medicininėje terapijoje.
7. Fiziologiškai priimtina ĮR-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal 4 punktą, skirta panaudoti anestezijoje.
8. Fiziologiškai priimtina ĮR-cis,1'R-cis atrakurijaus druska pagal 6 punktą, skirta neuroraumeninės blokados sukėlimui gyvuliuose.
9. Fiziologiškai priimtinos ĮR-cis,11R-cis atrakurijaus druskos pagal 4 arba 5 punktą panaudojimas medikamentų, sukeliančių neuroraumeninę blokadą, gamybai.
10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad susideda iš fiziologiškai priimtinos 1Rcis,1'R-cis atrakurijaus druskos pagal 4 arba 5 punktą kartu su farmaciškai priimtinais nešikliais.
11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra pritaikyta paskyrimui injekcija arba užpilu.
10 12. lR-cis,1'R-cis atrakurijaus druskos pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima atitinkamos 1R,1'R atrakurijaus druskos apdorojimą tokiose sąlygose arba tokiais reagentais, kurie padeda įvykdyti lR-cis,1 ' R-cis izomero atskyrimą iš atitinkamų geometrinių izomerų, turėtų minėtoje IR,l'R druskoje.
LTIP274A 1990-07-13 1992-12-30 Neuromuscular blocking agents LT3317B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909015473A GB9015473D0 (en) 1990-07-13 1990-07-13 Neuromuscular blocking agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP274A LTIP274A (en) 1994-10-25
LT3317B true LT3317B (en) 1995-06-26

Family

ID=10679071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP274A LT3317B (en) 1990-07-13 1992-12-30 Neuromuscular blocking agents

Country Status (40)

Country Link
EP (1) EP0539470B1 (lt)
JP (3) JP2823356B2 (lt)
KR (1) KR0174284B1 (lt)
AT (1) ATE138369T1 (lt)
AU (2) AU8190491A (lt)
BE (1) BE1003407A3 (lt)
CA (1) CA2087104C (lt)
CH (1) CH683427A5 (lt)
CY (1) CY1985A (lt)
CZ (1) CZ284645B6 (lt)
DE (2) DE4191541T1 (lt)
DK (2) DK0539470T3 (lt)
ES (2) ES2083315B1 (lt)
FI (2) FI982342A7 (lt)
FR (1) FR2665701B1 (lt)
GB (2) GB9015473D0 (lt)
GE (1) GEP19981163B (lt)
GR (1) GR3020792T3 (lt)
HK (1) HK80196A (lt)
HU (2) HU218766B (lt)
IE (1) IE912440A1 (lt)
IL (1) IL98814A (lt)
IT (1) IT1249677B (lt)
LT (1) LT3317B (lt)
LU (1) LU88198A1 (lt)
LV (1) LV10432B (lt)
MX (1) MX9203220A (lt)
MY (1) MY113017A (lt)
NL (1) NL9120017A (lt)
NZ (1) NZ238964A (lt)
PA (1) PA8401801A1 (lt)
PL (1) PL167302B1 (lt)
PT (1) PT98306B (lt)
RU (1) RU2104005C1 (lt)
SA (1) SA91120073B1 (lt)
SE (1) SE9300052D0 (lt)
SK (1) SK383392A3 (lt)
UA (1) UA32536C2 (lt)
WO (1) WO1992000965A1 (lt)
ZA (1) ZA915468B (lt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453510A (en) * 1990-07-13 1995-09-26 Burroughs Wellcome Co. Neuromuscular blocking agents
DE19535762A1 (de) * 1995-09-26 1997-03-27 Basf Ag Verfahren zur Racematspaltung
US5684154A (en) * 1996-02-16 1997-11-04 Abbott Laboratories Process for the preparation and isolation of atracurium besylate
ID22901A (id) * 1997-03-25 1999-12-16 Glaxo Group Ltd Cs Isokinolin tersubstitus sebagai pemblokade otot saraf yang masa kerja sangat singkat
CA2680277A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Chemagis Ltd. (1r,1'r)-atracurium salts separation process
WO2008117271A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Chemagis Ltd. (1r,1'r)-atracurium salts separation process
CA2685488A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Chemagis Ltd. Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates
CA2685491A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Chemagis Ltd. Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates
BRPI0811687A2 (pt) * 2007-06-18 2015-02-18 Chemagis Ltd MÉTODO PARA SEPARAR O ISÔMETRO 1R-CIS, 1'R-CIS (cisatracúrio) DE UMA MISTURA DE ISÔMEROS DE SAIS DE (1R, 1'R) - ATRACÚRIO
CN101337935B (zh) * 2007-07-06 2011-01-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法
CN101337936B (zh) * 2007-07-06 2011-03-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用柱色谱法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法
BRPI0816519A2 (pt) 2007-10-29 2015-03-24 Chemagis Ltd Processo para preparar um sal de r, r'-atracúrio isomericamente enriquecido e sal de r, r'-atracúrio
IT1396543B1 (it) 2008-07-16 2012-12-14 Farmabios Spa Processo per la purificazione di bloccanti neuromuscolari
WO2010128518A2 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Gland Pharma Limited Novel process for the preparation of cisatracurium besylate
CN107056700A (zh) * 2017-04-18 2017-08-18 哈尔滨医科大学 一种四氢异喹啉类化合物外消旋体的半量拆分法
CN112939862B (zh) * 2021-02-03 2023-01-10 江苏诚信药业有限公司 一种苯磺顺阿曲库铵杂质h的分离制备方法及其应用
CN115850169B (zh) * 2022-10-17 2025-04-04 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 苯磺顺阿曲库铵杂质及其中间体的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179507A (en) 1975-12-10 1979-12-18 Burroughs Wellcome Co. Quarternary ammonium compounds
GB1579822A (en) 1976-10-29 1980-11-26 Wellcome Found Tetrahydroisoquinolinium muscle relaxants

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004031A (en) * 1958-07-03 1961-10-10 Allen & Hauburys Ltd Diquaternary salts of papaverino esters
ES454090A1 (es) * 1976-12-09 1978-01-16 Wellcome Found Un metodo para preparar compuestos heterociclicos.
DE3328664A1 (de) * 1983-08-09 1985-02-21 Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart Zuckerziehmaschine
BG41897A1 (en) * 1985-07-19 1987-09-15 Ivanov Dichlormethylate of n, n'- 4, 10- dioxa- 3, 11- bis- tetrahydropapaverine and method for its preparation
US9524531B2 (en) 2011-05-09 2016-12-20 Microsoft Technology Licensing, Llc Extensibility features for electronic communications

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179507A (en) 1975-12-10 1979-12-18 Burroughs Wellcome Co. Quarternary ammonium compounds
GB1579822A (en) 1976-10-29 1980-11-26 Wellcome Found Tetrahydroisoquinolinium muscle relaxants

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STENLAKE J.B. ET AL.: "Biodegradable neuromuscular blocking agents.", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1984, pages 441 - 450, XP008095299

Also Published As

Publication number Publication date
EP0539470B1 (en) 1996-05-22
DE69119768D1 (de) 1996-06-27
ZA915468B (en) 1993-03-31
AU687481B2 (en) 1998-02-26
FI103507B1 (fi) 1999-07-15
JPH05508648A (ja) 1993-12-02
KR0174284B1 (ko) 1999-02-18
SE9300052L (sv) 1993-01-12
LU88198A1 (fr) 1993-05-17
AU1134695A (en) 1995-03-30
IT1249677B (it) 1995-03-09
JP3462165B2 (ja) 2003-11-05
UA32536C2 (uk) 2001-02-15
SA91120073B1 (ar) 2002-10-26
ITRM910518A0 (it) 1991-07-12
NZ238964A (en) 1992-06-25
FR2665701A1 (fr) 1992-02-14
GB9015473D0 (en) 1990-08-29
CZ383392A3 (en) 1994-02-16
FI925894L (fi) 1992-12-28
EP0539470A1 (en) 1993-05-05
CH683427A5 (fr) 1994-03-15
MY113017A (en) 2001-11-30
RU2104005C1 (ru) 1998-02-10
HUT67613A (en) 1995-04-28
FI103507B (fi) 1999-07-15
FI982342L (fi) 1998-10-28
FR2665701B1 (fr) 1995-03-03
PL297606A1 (lt) 1992-07-13
DE4191541T1 (de) 1993-05-13
DK149692A (da) 1992-12-14
IL98814A (en) 1995-12-08
BE1003407A3 (fr) 1992-03-17
NL9120017A (nl) 1993-04-01
ES2083315B1 (es) 1997-11-16
CY1985A (en) 1997-09-05
PA8401801A1 (es) 1997-01-03
HU211169A9 (en) 1995-11-28
JPH10139763A (ja) 1998-05-26
CA2087104A1 (en) 1992-01-14
ES2083315A1 (es) 1996-04-01
LTIP274A (en) 1994-10-25
HK80196A (en) 1996-05-17
JP2001058981A (ja) 2001-03-06
IE912440A1 (en) 1992-01-15
GB2260763A (en) 1993-04-28
GR3020792T3 (en) 1996-11-30
SK279907B6 (sk) 1999-05-07
DK0539470T3 (da) 1996-08-05
FI925894A0 (fi) 1992-12-28
CZ284645B6 (cs) 1999-01-13
JP2823356B2 (ja) 1998-11-11
IL98814A0 (en) 1992-07-15
LV10432B (en) 1995-08-20
FI982342A0 (fi) 1998-10-28
SE9300052D0 (sv) 1993-01-12
HU9300052D0 (en) 1993-04-28
HU218766B (hu) 2000-11-28
GB2260763B (en) 1994-01-05
CA2087104C (en) 1998-08-18
DE69119768T2 (de) 1996-10-02
GB9224764D0 (en) 1993-02-03
SK383392A3 (en) 1999-05-07
PT98306A (pt) 1992-06-30
LV10432A (lv) 1995-02-20
DK149692D0 (da) 1992-12-14
ATE138369T1 (de) 1996-06-15
AU8190491A (en) 1992-02-04
GEP19981163B (en) 1998-07-06
PL167302B1 (en) 1995-08-31
ITRM910518A1 (it) 1993-01-12
WO1992000965A1 (en) 1992-01-23
PT98306B (pt) 1999-01-29
MX9203220A (es) 1992-07-01
ES2088009T3 (es) 1996-08-01
FI982342A7 (fi) 1998-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3317B (en) Neuromuscular blocking agents
US5453510A (en) Neuromuscular blocking agents
DE69830157T2 (de) Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker
SU1468414A3 (ru) Способ получени производных изохинолини
JPS61263917A (ja) 脳機能正常化剤
US4491665A (en) Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
PT99690B (pt) Metodo para o tratamento de doencas utilizando derivados de 2&#39;-o-alquil-adenosina e para a preparacao de composicoes que os contem e de um hidrato de 6-ciclo- -hexil-2&#39;-ometil-adenosina
US4060652A (en) Nondepolarizing muscle relaxant
JP2507764B2 (ja) 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途
Strother et al. Structure activity relationship of lidocaine type local anesthetics
US4855497A (en) Novel diamine derivatives
US3092634A (en) Novel [nitric acid ester] derivatives of nicotinic acid
DE2102831C3 (de) Pyridoxin-Ester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel
KR900005049B1 (ko) 강심제
DE2102831B2 (de) Pyridoxin-Ester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20121230