JP2001058981A - 神経筋遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 他の幾何異性体および光学異性体を実質的に
含まない１Ｒ−ｃｉｓ，１Ｒ′−ｃｉｓアトラキュリウ
ム塩を提供する。 【解決手段】 他の幾何異性体および光学異性体を実質
的に含まない２′，２′−（３，１１−ジオキソ−４，
１０−ジオキサトリデシレン）−ビス−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−
１−ベラトリルイソキノリニウム）塩の１Ｒ−ｃｉｓ，
１′Ｒ−ｃｉｓ異性体。この１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃ
ｉｓ異性体は公知の幾何異性体および光学異性体の混合
物と比較して、神経筋遮断効力が著しく大きく、ヒスタ
ミン放出効力が弱く、そして等価な神経筋遮断レベルに
おいて自律神経系に及ぼす潜在的悪影響（交感神経およ
び副交感神経遮断）が少ないという薬理性の有利な兼有
を示すことが分かった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は神経筋遮断剤として
有用なイソキノリン化合物に関する。神経筋遮断剤は骨
格筋を弛緩させて外科医の作業を助けるため外科手術の
麻酔に広く使用されている。またこのような薬剤は、調
節された通気を与えるために挿管された患者に長時間の
筋肉弛緩を得るため病院の集中治療部（ＩＣＵ）で広く
使用されている。

【０００２】

【従来の技術】アトラキュリウムベシレート、即ち２，
２′−（３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリ
デシレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−ベラトリルイソ
キノリニウムジベシレート、は非脱分極性の神経筋遮断
剤であり、このものは英国においては１９８２年１２月
にまた米国においては１年後にヒトの外科手術用に先ず
利用されるようになった。この化合物は英国特許第１，
５７９，８２２号明細書および米国特許第４，１７９，
５０７号明細書に記載されている。現在この薬物は外科
およびＩＣＵ療法に広く使用されている。この薬物は生
理学的pHと温度において「ホフマン」排泄によりまた肝
機能および腎機能に関係なく進行するエステル加水分解
により自発的分解を受けるよう独特の設計がなされてい
る。ヒトの外科手術用としてアトラキュリウムベシレー
トは光学異性体および幾何異性体の混合物として使用さ
れる。Eur.J.Mad. Chem-Chem, Ther, １９８４−１９、
５号、４４１〜４５０頁はアトラキュリウムベシレート
の幾何異性体および光学異性体に言及している。

【０００３】アトラキュリウムベシレートのような神経
筋遮断剤は神経筋接合部におけるアセチルコリンに対す
る受容体を封鎖することにより作用する。しかしこれら
はまた自律神経系におけるコリン作動性伝達も遮断し、
望まない心臓血管系の副作用を生ずる。例えば、副交感
神経の遮断は頻脈および高血圧を起こすのに対し、交感
神経節の遮断は徐脈および低血圧の原因となる。神経筋
遮断剤はまたヒスタミンを放出させる性質を有し、これ
は患者によっては生命をおびやかすアナフィラキシー様
反応をひき起こしうる。骨格筋弛緩薬の抗原基は第四級
または第三級アンモニウム構造であり、これもまたこれ
ら薬剤に対して神経筋遮断性を与える。これに関して、
アトラキュリウムは弱いヒスタミン遊離性物質で、他の
神経筋遮断剤の場合と同じくこの薬物に帰因するアナフ
ィラキシー様反応が時折報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等はアトラキ
ュリウム部分が特別な幾何異性体および光学異性体の立
体配置を有するアトラキュリウム塩が薬理性を特に有利
に兼有し、それによってかかる塩類が神経筋遮断剤とし
て著しく有益となることをここに発見した。

【０００５】上記のアトラキュリウム部分に対する特別
な幾何異性体および光学異性体の立体配置は１Ｒ−ｃｉ
ｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ配置である。この立体配置をもつア
トラキュリウム塩は１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ−
２′，２′−３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサ
トリデシレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−ベラトリル
イソキノリニウム）塩と命名される。このような塩のこ
とを以後は１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリ
ウム塩と呼ぶことにする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の一つの特徴によ
ると、本発明者等は他の幾何異性体および光学異性体を
実質的に含まない１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラ
キュリウム塩を提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に係る１Ｒ−ｃｉｓ，１′
Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は他の幾何異性体および
光学異性体を実質的に含まず、その純度は一般に問題と
している混合物の全重量に基づきこのような他の異性体
を５％ｗ／ｗ未満、なるべくは２％ｗ／ｗ未満しか含ま
ない混合物の状態にある。特に本発明に係る上記１Ｒ−
ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ塩の有利な点は(a) １％ｗ／ｗ
未満の相当するｃｉｓ，ｔｒａｎｓ異性体および（また
は）０．５％ｗ／ｗ未満のｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ異性
体および（または）(b) 一般に５％ｗ／ｗ未満、なるべ
くは２％ｗ／ｗ未満の対応するＳ−異性体を含むに過ぎ
ないということである。

【０００８】例えば、外科手術あるいは内科的療法（例
えば麻酔）に使用するためにヒトに投与するには、本発
明に係る１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウ
ム塩は生理学上容認しうる陰イオンを含み、特に適当な
陰イオンにはハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物、ま
たはヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、リン
酸水素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、コハ
ク酸イオン、マレイン酸イオン、および有機スルホネー
ト、例えばメタンスルホネート（メシレート）、ベンゼ
ンスルホネート（ベシレート）、ｐ−トルエンスルホネ
ート（トシレート）およびナフタレンスルホネート陰イ
オンが包含されるが、特にメシレートおよびベシレート
陰イオンが適当である。生理学上容認しうる陰イオンを
含むこのような塩を以後は生理学上容認しうる１Ｒ−ｃ
ｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩と呼ぶことに
する。生理学上容認し得ない陰イオンを含むアトラキュ
リウム塩は対応する生理学上容認しうる塩の合成に使用
できる。

【０００９】前記の特に有利な薬理性の兼有ということ
に関して、本発明者等は動物実験から１Ｒ−ｃｉｓ，
１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩が幾何異性体および
光学異性体の混合物の形にあるアトラキュリウムベシレ
ートよりも著しく大きい神経筋遮断効力を示すと同時に
作用持続時間は同様であるということを発見した。

【００１０】１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュ
リウム塩はまた交感神経遮断および副交感神経遮断を含
めて自律神経系に及ぼす潜在的悪影響は小さくまた治療
投薬量でヒスタミン様心臓血管効果を生ずる可能性も殆
どないので、幾何異性体および光学異性体の混合物の形
にあるアトラキュリウムベシレートと比較して患者に対
する安全性は高い。

【００１１】本発明に係る１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉ
ｓアトラキュリウム塩のもう一つの利点は、アトラキュ
リウムベシレート異性体の上記混合物よりも分解生成物
の形成レベルが低く、より能率的な神経筋遮断が得られ
るという点である。この利点は長時間の外科手術操作に
対し、また高用量および（または）長時間に及ぶ処置を
含むＩＣＵでの使用に対して特に望ましい。

【００１２】本発明は更に次の事項を提供する： （イ）外科手術または内科的療法、例えば麻酔におい
て、とりわけ動物、例えば哺乳動物、例えばヒト、に神
経筋遮断を誘発させるために使用される生理学上容認し
うる本発明１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリ
ウム塩、（ロ）神経筋遮断を誘発させるための医薬品製
剤の製造に対する、生理学上容認しうる本発明１Ｒ−ｃ
ｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩の使用、およ
び（ハ）動物、例えば哺乳動物、例えばヒトに神経筋遮
断有効量の生理学上容認しうる本発明１Ｒ−ｃｉｓ，
１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩を投与することから
なる、前記動物に神経筋遮断を誘発させる方法。

【００１３】本発明に係る生理学上容認しうる１Ｒ−ｃ
ｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩は、一般にこ
れら塩を当面関係のある対象、例えばヒト、へ望む神経
筋遮断レベルを達成するために適当な経路によりまた適
当な投薬量で投与することにより、外科手術あるいは内
科的療法に、例えば麻酔に、使用される。これら塩は一
般に静脈内または筋肉内経路で注射により、あるいは必
要に応じ連続静脈内点滴により投与される。塩を投与す
る正確な投薬量は必要な神経筋遮断の程度、患者の年令
および症状により変化するであろう。しかし、静脈内経
路により投与する場合、塩は一般に０．１から０．６mg
／kg、なるべくは０．２から０．４mg／kgの投薬量で用
いられる。点滴による投与の場合には、塩は一般に０．
１から０．６mg／kg／時、なるべくは０．２から０．４
mg／kg／時の投薬量で使用される。

【００１４】本発明に係る１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉ
ｓアトラキュリウム塩は一般にこのような塩をそれに対
する製薬上容認される担体と共に含有してなる医薬品製
剤の形で外科または医療に使用される。このような製剤
は注射または点滴による投与に対し、例えば製薬上容認
しうる水性または非水性液体、例えば無菌水、中の前記
塩の溶液、乳濁系または懸濁系として適合させるのがよ
く、そして前記液体は必要に応じ１種以上の他の適当な
添加剤、例えば静菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、濃厚化
剤、あるいは懸濁剤を更に含むことがある。このような
液体製剤は一般に塩を５から１５、なるべくは５から１
０mg／mlの量で含む。別法として塩を凍結乾燥した固体
として提供でき、注射用の水あるいはブドウ糖溶液また
は食塩水でそれを構成し直すようにしてもよい。本発明
に係る製剤は一般に単位剤形、例えばアンプルまたは使
い捨て注射装置で、あるいは多回分形、例えばびんに入
れてそこから適量を取り出すようにして提供される。こ
のような製剤はすべて無菌とすべきである。このような
単位剤形は一般に本発明に係る塩１０から２５０mg、な
るべくは２５から５０mgを溶液中にあるいは凍結乾燥固
体として含む。

【００１５】本発明１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアト
ラキュリウム塩は、前記１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ
アトラキュリウム塩中に含まれる対応する幾何異性体か
ら１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ異性体を単離するのに
役立つ状態あるいは試薬を作用させることにより調製で
きる。上記方法に従い望む１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉ
ｓアトラキュリウム塩を単離するには、クロマトグラフ
ィー、とりわけ高性能液体クロマトグラフィー（ｈｐｌ
ｃ）により行なうのが有利であるが、液体向流クロマト
グラフィー、カラムクロマトグラフィーまたはイオン交
感クロマトグラフィーも使用できる。望む塩の特に能率
的な単離はシリカまたはアルミナを詰めたカラムおよび
移動相を使用するｈｐｌｃによりなし遂げられ、その場
合の移動相は溶媒の適当な混合物、例えば塩化メチレン
のような塩素化炭化水素、またはアセトニトリル、アル
コール、例えば短鎖脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノールまたはプロパノール、および強酸、例え
ばベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸またはリン酸の混合物からなる。塩化メチ
レン：メタノール：メタンスルホン酸のなるべくは８
０：２０：０．５の比の混合物が特に有利であり、その
結果カラムからはメタンスルホン酸塩（メシレート）が
溶出することが分かった。同様にして、ベンゼンスルホ
ン酸塩（ベシレート）を溶離するには塩化メチレン：メ
タノール：ベンゼンスルホン酸（４０００：５００：
０．２５）の溶媒混合物がよい。溶離された塩溶液はそ
の後洗浄して溶媒、例えばメタノール、および過剰の酸
を除き、塩素化炭化水素を蒸発させることにより単離で
きる。求める塩は、塩水溶液の凍結乾燥により、あるい
はエーテルのような溶媒に溶かしてから無極性溶媒、例
えば石油エーテルまたはシクロヘキサンを加えて沈殿さ
せることにより固体として得ることができる。

【００１６】上記方法において出発原料として用いられ
る１Ｒ−，１′Ｒ−アトラキュリウム塩は（Ｒ）−１，
２，３，４−テトラヒドロパパベリンから常法により、
例えばEur.J. Med. Chem.-Chim. Ther. １９８４−１
９、５号、４４１−４５０頁に記載の方法によりつくら
れる。下記の実施例は本発明を例示するものである。

【００１７】

【実施例】例 １ a) １，５−ペンタメチレンジアクリレート １，５−ペンタジオール（１５．６ｇ）を還流トルエン
（５００ml）中で３−ブロモプロピオン酸（５０．５
ｇ）および痕跡量のｐ−トルエンスルホン酸と４時間加
熱した。冷却したトルエン溶液を次に酢酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、トリエチルアミン（５０ml）で還流下に
処置した。冷却した反応混合物をよく水洗してトリエチ
ルアミンおよびトリエチルアミン臭化水素酸塩を除去
し、次にトルエンを減圧下で除いた。生成物、１，５−
ペンタメチレンジアクリレート（２４．０ｇ、収率７５
％）が高真空蒸留（沸点９０°〜９５℃／０．１mmHg）
により淡い色の液体として得られた。

【００１８】b) （Ｒ）−テトラヒドロパパベリン （±）−テトラヒドロパパベリン塩酸塩（１０５ｇ）を
水に溶かし、溶液を希アンモニア水でアルカリ性にし
た。沈殿した（±）−テトラヒドロパパベリン塩基をト
ルエンに溶かし、次に分離した溶媒を蒸発させることに
より塩基を淡黄色油状物として得た。この油状物をメタ
ノール（１５７５ml）に溶かし、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロ
イシン（４７．５ｇ）で処理した。溶液をジエチルエー
テル（２７４ml）で処理し（Ｓ）−テトラヒドロパパベ
リンＮ−アセチル−Ｌ−ロイシネート（３５．５ｇ）を
徐々に晶出させた。結晶を濾別した後母液を蒸発させて
濃縮することにより固体（１００ｇ）を得、次にこれを
沸騰アセトン（５０容）から再結晶させた。冷却すると
結晶（７４ｇ、８３％（Ｒ）−ジアステレオ異性体、１
７％（Ｓ）−ジアステレオ異性体）が現われ、これを濾
別した。固体を再び沸騰アセトン（５０容）から再結晶
して５８．７ｇの（Ｒ）−テトラヒドロパパベリン Ｎ
−アセチル−Ｌ−ロイシネート（（Ｒ）−異性体９７
％、（Ｓ）−異性体３％）を得た。

【００１９】c) （１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（３，
１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレ
ン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１−ベラトリルイソキノリン）ジオキサ
レート （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロパパベリンＮ−
アセチルロイシネート（５８．７ｇ）を水に溶かし、ア
ンモニア水で処理した。沈殿した塩基をトルエン（６０
０ml）中に抽出し、溶媒蒸発後油状物（３９．０ｇ）と
して得た。この（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ
パパベリン塩基を１，５−ペンタメチレンジアクリレー
ト（１０．７ｇ）および氷酢酸（３．０ml）と７０℃で
４時間加熱した。反応混合物をトルエン（４００ml）に
溶かし、シリカゲル６０（Merck、カラムクロマトグラ
フィー品等、７０〜２３０メッシュ）とかきまぜ、濾過
し、蒸発させて黄色油状物を得た。この生成物をアセト
ン（６００ml）に溶かし、シュウ酸（９．３ｇ）で処理
し、（１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（３，１１−ジオキ
ソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−１−ベラトリルイソキノリン）のシュウ酸塩を白色固
体（５４．２ｇ、収率９９％）、融点１２５℃、ｈ．
ｐ．ｌ．ｃ．−９７．８％、として沈殿させた。

【００２０】d) （１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（３，
１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレ
ン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−２−メチル−１−ベラトリルイソキノリ
ニウム）ベンゼンスルホネート〔（１Ｒ，１′Ｒ）アト
ラキュリウムベシレート〕 （１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（３，１１−ジオキソ−
４，１０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
ベラトリルイソキノリン）ジオキサレート（５４．０
ｇ）を水（１．６リットル）に溶かし、炭酸ナトリウム
で処理してpHを７．０にした。沈殿した塩基をトルエン
（６００ml）中に抽出し、次に溶媒を蒸発させて非常に
粘稠な黄色油状物（４２．７ｇ）を得た。この油状物を
メチルベンゼンスルホネート（７５ml）により室温で一
晩処理した。水とトルエンの間に分配することにより生
成物、（１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（３，１１−ジオ
キソ−４，１０−ジオキサトリデカメチレン）−ビス−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−２−メチル−１−ベラトリルイソキノリニウム）ベン
ゼンスルホネートを単離した。水相を更にトルエンで２
回洗浄し、次に凍結乾燥させた。生成物（４９．７ｇ、
収率８０％）は淡黄色固体として得られた。この生成物
は（１Ｒ，１′Ｒ）アトラキュリウムベシレート異性体
の混合物、即ち１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ，１Ｒ−
ｃｉｓ，１′Ｒ−ｔｒａｎｓおよび１Ｒ−ｔｒａｎｓ，
１′Ｒ−ｔｒａｎｓ（それぞれ比５８：３４：６）の混
合物である。

【００２１】e) １Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ−２，
２′−（３，１１−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリ
デカメチレン）−ビス−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−ベラトリル
イソキノリニウム）メタンスルホネート〔１Ｒ−ｃｉ
ｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ−アトラキュリウムメシレート〕 段階d)で得た（１Ｒ，１′Ｒ）−アトラキュリウムベシ
レート異性体の混合物（１０ｇ）をジクロロメタン（５
０ml）に溶かし、２０〜４５ミクロン不規則形シリカ５
２０ｇを詰めた５００mm×５０mmクロマトグラフィーカ
ラム（軸方向に圧縮）上にポンプ送りし、カラムをジク
ロロメタン、メタノールおよびメタンスルホン酸の混合
物（８０：２０：０．５）で溶離した。カラム溶離液の
フラクションを集め、求める１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃ
ｉｓ異性体を含むフラクションを合わせ、１０％塩水で
洗浄した。ジクロロメタン溶液を蒸発乾固し、残留無色
油状物を水に溶かし、溶液のpHをメタンスルホン酸で
４．０に調節した。水溶液を凍結乾燥して表題化合物
（５ｇ）を白色固体として得た。このものは化合物の他
の幾何異性体および光学異性体を実質的に含まないこ
と、即ちこのような異性体５％ｗ／ｗ未満、とりわけ対
応する１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｓ−ｔｒａｎｓ異性体３％ｗ
／ｗ未満そして相当する１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｔｒａ
ｎｓ異性体０．３％ｗ／ｗとの混合物であることが同定
された。

【００２２】例 ２１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ−２，２′−（３，１１
−ジオキソ−４，１０−ジオキサトリデシレン）−ビス
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−２−メチル−ベラトリルイソキノリニウム）ベンゼ
ンスルホネート〔（１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ−ア
トラキュリウムベシレート） 例１の段階a)，b)，c)およびd)を繰り返した。段階d)で
得られた生成物は記載のようにして単離するか、または
下に述べるようにクロマトグラフィーにかけた。（１
Ｒ，１′Ｒ）−アトラキュリウムベシレート異性体の混
合物（段階d)で単離された異性体１．５ｇあるいは段階
d)からの反応混合物３．５ｇ）をジクロロメタン（１０
ml）に溶かし、１０ミクロン球状シリカ８０ｇを詰め軸
方向に圧縮した３００mm×２５mmクロマトグラフィーカ
ラム上にポンプ送りし、カラムをジクロロメタン、メタ
ノールおよびベンゼンスルホン酸４０００：５００：
０．２５の混合物で溶離した。カラム溶離液のフラクシ
ョンを集め、求める１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ異性
体を含むフラクションを合わせ、１０％塩水または水で
洗浄した。ジクロロメタン溶液を蒸発乾固し、残留する
無色油状物あるいは半固体を水に溶かし、溶液のpHをベ
ンゼンスルホン酸の水溶液で約４．０に調節した。この
水溶液を凍結乾燥することにより表題化合物（０．５
ｇ）を白色固体として得た。

【００２３】このものは化合物の他の幾何異性体および
光学異性体を実質的に含まないこと、即ちこのような異
性体５％ｗ／ｗ未満、とりわけ対応する１Ｒ−ｃｉｓ，
１′Ｓ−ｔｒａｎｓ異性体３％ｗ／ｗ未満、また対応す
る１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｔｒａｎｓ異性体０．３％ｗ
／ｗ未満との混合物であることが同定された。この生成
物は下記のように ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）により分析
された：

【００２４】δ １．５２（ｍ，７ＣＨ₂−トリデ
カ），１．６３（ｍ，６ＣＨ₂−トリデカ，８ＣＨ₂−ト
リデカ），２．８４（ｍ，１／２−ＣＨ₂，１／２−Ｃ
Ｈ₂−ベラトリル），３．１５（ｍ，１／２−４Ｃ
Ｈ₂），３．２２（ｓ，ＮＣＨ₃），３．２６（ｍ，２Ｃ
Ｈ₂−トリデカ，１２ＣＨ₂−トリデカ），３．３４
（ｓ，ＯＣＨ ₃），３．４７（ｍ，１／２−３ＣＨ₂，１
／２−ＣＨ₂−ベラトリル），３．５８（ｓ，ＯＣ
Ｈ₃），３．７３（２ｓ，ＯＣＨ₃，ＯＣＨ₃），３．８
４（ｍ，１／２−３ＣＨ₂），３．９５−４．２４
（ｍ，５ＣＨ₂−トリデカ，９ＣＨ₂−トリデカ，１ＣＨ
₂−トリデカ，１３ＣＨ₂−トリデカ），４．８６（ｄ
ｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，８Ｈ），
６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，６Ｈ−ベラトリ
ル），６．４２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ−ベラトリ
ル），６．４８（ｓ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，５Ｈ−ベラトリル），７．２４（ｍ，メタ＆パラベ
シレート），７．７８（ｍ，オルトベシレート）。 下記の例により「活性成分」が本発明に係る１Ｒ−ｃｉ
ｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ−アトラキュリウムベシレート塩で
ある本発明医薬品組成物を説明する。

【００２５】例 ３ 単位用量注射溶液 活性成分 ５０mg ベンゼンスルホン酸 pHを３から４とする量 注射用水 ５mlとする量 活性成分を注射用の水に溶かし、得られた溶液のpHを必
要に応じ酸で調節する。溶液を濾過により滅菌し、無菌
の５mlアンプルに詰める。

【００２６】例 ４ 多回分量注射溶液 活性成分 １００mg ベンゼンスルホン酸 pHを３から４とする量 ベンジルアルコール ９０mg 注射用水 １０mlとする量 活性成分およびベンジルアルコールを注射用の水に溶か
し、得られた溶液のpHを必要に応じ酸で調節する。溶液
を濾過により滅菌し、無菌１０mlアンプルに詰める。

【００２７】例 ５ 凍結乾燥注射溶液 活性成分 ５０mg ベンゼンスルホン酸 pHを３から４とする量 マンニトール ６２．５mg 注射用水 ２．５mlとする量 活性成分およびマンニトールを注射用の水に溶かし、得
られた溶液のpHを必要に応じ酸で調節する。溶液を濾過
により滅菌し、無菌のびんに詰め、凍結乾燥する。

【００２８】薬理学的評価 １Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウムメシレ
ートスルホネート（化合物Ａとして下に記す）を下記の
ように幾何異性体および光学異性体の従来の混合物（下
にアトラキュリウムベシレートと記述する）と比較して
評価し交感神経および副交感神経遮断に及ぼす効果と神
経筋遮断効力を決定した。

【００２９】a) 方法および材料 体重２．２〜４．２５kgのMongrel 雄ネコ（Southeaste
rn Laboratories Animal Farm ）をペントバルビタール
ナトリウム（７mg／kg、腹腔内）およびアルファークロ
ラロース（８０mg／kg、腹腔内）の混合物で麻酔した。
必要に応じ補助用量のアルファークロラロースを静脈内
投与することにより十分な麻酔レベルを保った。気管に
カニューレを挿入し、２０ストローク／分を供給するよ
うに調節されたHarvard Apparatus 呼吸ポンプにより動
物を２０ml／kgの室内の空気で通気した。Statham P ２
３変換器に接続された右大腿動脈内のカニューレを経て
動脈血圧を測定した。Grass タコグラフを用いてＥＣＧ
から心拍数を測定した。右頚部交感神経を露出させ、上
位頚神経節に近い約５cmのところで切断し、遮蔽した二
極白金電極上に置いた。右迷送神経を露出させ、結節性
の神経節に約２cm遠いところでつぶし、遮蔽した二極白
金電極上に置いた。頚交感神経および迷走神経を次のパ
ラメーター：２０Hz、０．５ミリ秒持続時間、最大上電
圧（１０−１５ボルト）を用いてGrass Ｓ８８刺激装置
で５分毎に１０秒間刺激した。瞬膜の等尺性収縮を５グ
ラムの静止張力をかけている間にGrass FT. ０３力置換
変換器およびGrass ポリグラフで記録した。瞬膜に対す
る静止張力は５グラムとした。

【００３０】左後肢をしっかり固定し、脛骨腱を取り出
し、Grass FT. ０３力置換変換器に付けた。坐骨神経幹
を切開し、腓骨神経を遮蔽した二極白金電極上に置い
た。持続時間０．２ミリ秒そして最大上電圧における刺
激をGrass Ｓ８８刺激装置を用いて０．１５Hzの速さで
神経にかけた。前方脛骨における単収縮張力を５０グラ
ムの静止張力の間に記録した。試験化合物をpH３．０の
緩衝食塩溶液に溶かし、次に氷上に保ち、右大腿静脈内
に入れたカニューレから投与した。Yellow Springs サ
ーミスタープローブにより食道温度をモニターし、コア
ー温度を輻射熱で３７°から３８℃に保った。すべての
記録はGrass Model ７ポリグラフで行なった。実験の終
りに静脈内投与した飽和ＫＣｌまたはペントバルビター
ルナトリウムでネコを安楽死させた。

【００３１】b) 結 果 神経筋遮断効力に対するＥＤ₉₅値を用量−応答曲線から
計算した。それぞれ副交感（迷走）神経および交感神経
の刺激に及ぼす化合物の抑制効果に対するＥＤ ₅₀および
ＥＤ₂₅値を同様に計算した。結果を次の表に要約する。

【００３２】

【表１】 ^* アトラキュリウム陽イオンの重量に基づき遊離塩基
としてmg／kgとして計算されたＥＤ₉₅。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒル，デレック，アンソニー イギリス国ディーエイ１ ５エイエィチ ケント，ダートフォード，テンプル ヒル （番地なし) (72)発明者 ターナー，ジョフレイ，ロイド イギリス国ディーエイ１ ５エイエィチ ケント，ダートフォード，テンプル ヒル （番地なし)

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 他の幾何異性体および光学異性体を実質
   的に含まない１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュ
   リウム塩。
2. 【請求項２】 生理学的に容認しうる請求項１の１Ｒ−
   ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキュリウム塩。
3. 【請求項３】 １Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキ
   ュリウムメシレート塩またはベンゼンスルホネート塩で
   ある請求項２の１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキ
   ュリウム塩。
4. 【請求項４】 １Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓアトラキ
   ュリウムハロゲネート、サルフェート、ホスフェート、
   ハイドロゲンホスフェート、アセテート、プロピオネー
   ト、スクシネート、マレエートまたは有機スルホネート
   の製造法において、 １Ｒ，１′Ｒアトラキュリウムハロゲネート、サルフェ
   ート、ホスフェート、ハイドロゲンホスフェート、アセ
   テート、プロピオネート、スクシネート、マレエートま
   たは有機スルホネートを、シリカまたはアルミナを充填
   したカラムならびに塩素化炭化水素、アルコールおよび
   強酸の混合物からなる移動相を用いた高速液体クロマト
   グラフィーに付して、該１Ｒ，１′Ｒアトラキュリウム
   塩に含まれる対応する１Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｔｒａｎ
   ｓ異性体、１Ｒ−ｔｒａｎｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ異性体お
   よび１Ｒ−ｔｒａｎｓ，１′Ｒ−ｔｒａｎｓ異性体から
   １Ｒ−ｃｉｓ，１′Ｒ−ｃｉｓ異性体を分離する、 ことからなる上記製造法。