CN112939896B - 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种双季铵化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种双季铵类化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素标记物、或其盐，所述双季铵类化合物的结构如式(Ⅰ)所示。实验证明，本发明的化合物单次用药起效快，能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用，该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比，本发明的化合物剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间更短，在制备低剂量、起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。

Description

一种双季铵化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种双季铵化合物，及其制备方法和作为骨骼肌松弛药物的用途。
背景技术
N2胆碱受体阻滞药又称骨骼肌松弛药(简称肌松药，skeletal muscularrelaxants)，是一种重要麻醉手术药物。肌松药能选择性地作用于运动神经终板膜上的N2受体，阻断神经冲动向骨骼肌传递，导致骨骼肌松弛，主要用于外科手术过程中和气管插管时产生肌肉松弛作用。肌松药按其作用机制的不同，主要分为去极化型(depolarizingmuscular relaxants)和非去极化型(nondepolarizing muscular relaxants)两大类。肌松药按其肌松作用时间长度，可分为超短效、短效、中效和长效肌松药(Anesthesiology,82(1),33a,1995)。
去极化肌松药与运动神经终板膜上的N2受体结合，使肌细胞膜产生持久去极化作用，对ACh的反应减弱或消失，从而导致骨骼肌松弛。目前临床正在使用的去极化肌松药物有琥珀胆碱(succinylcholine，又名司可林(scoline))。使用琥珀胆碱后，由于不同部位的骨骼肌在药物作用下去极化出现的时间先后不同，首先出现不协调的肌束颤动，然后迅速转为肌松，以颈部、四肢和腹部肌松最明显，作用快而短暂。既可用于气管插管、气管镜、食管镜等短时的小手术，也可作全麻手术时的辅助用药，使在较浅麻醉下的骨骼肌完全松弛，减少全麻药的用量，以提高外科手术的安全性。由于琥珀胆碱起效迅速，作用时间短，人体持续时间为10分钟左右，因此在临床中常作为超短效肌松药物使用，尤其适合应用于急诊病人，从而避免了使用作用时间较长的肌松药物在急症情况下导致的严重脑损伤甚至死亡。因此，目前去极化肌松药物琥珀胆碱是最适合用于急诊的肌松药物。但由于去极化肌松药特殊的作用机制，在使用时会产生严重的副作用，诸如血钾升高、恶心高热、心率失常、眼内压增加和胃紧张等，从而大大限制了其在临床的应用。
非去极化肌松药又称竞争型肌松药(competitive muscular relaxants)，能与ACh竞争骨骼肌运动终板膜上的N2胆碱受体，本身无内在活性，但可通过阻断ACh与N2胆碱受体结合，使终板膜不能去极化，导致骨骼肌松弛。非去极化肌松药没有去极化肌松药的众多副作用，因此被公认为是临床上更安全的肌松药，但其肌松作用时间过长同样也被认为是其一大弊端。抗胆碱酯酶药如新斯的明能拮抗非去极化肌松药的骨骼肌肌松作用，当使用的非去极化肌松药过量时可用适量新斯的明解救。CN101588803A中也披露了一种非去极化肌松药物，可以给予其剂量200倍的半胱氨酸快速逆转其肌松作用，虽然做到了肌松的快速消退，但必须借助大量巯基氨基酸(如半胱氨酸)来实现，这显然会增加医疗操作，大量的巯基氨基酸也会增加安全性方面的不确定，如过量的半胱氨酸引起气管痉挛，呕吐等。
目前已经上市的所有非去极化肌松药，单次给药后骨骼肌松弛持续时间均超过10分钟，都不能满足临床上快速恢复的需求。例如：已上市的临床肌松药中，米库氯铵单次给药后的肌松持续时间约为15～20分钟，顺阿曲库铵和罗库溴铵单次使用后的肌松持续时间约为40～60分钟，而泮库溴铵单次使用后肌松持续时间甚至超过60分钟，无法实现肌肉松弛的快速恢复。
因此，目前临床急需不需要逆转剂的，使用剂量小、起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种结构新颖的双季铵化合物，及其制备方法和作为骨骼肌松弛药物的用途。
本发明提供了一种双季铵类化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素标记物、或其盐，所述双季铵类化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002358576890000021
其中，R1、R2各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～20烃基，或者C1～20烃基中的骨架原子被杂原子替换得到的基团；所述C1～20烃基上的取代基选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～8烷基；
L1选自取代或未取代的C1～8的亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
R3选自H、C1～8烷基、C1～8烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
a＝0～3的整数；b＝0～3的整数；c＝0～3的整数；d＝0～3的整数；
X为O或NR4，其中R4为H、C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、卤素、环烷基；
Y为O或S；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
n＝1或2；m＝1或2；
Z1选自O、S、CR6R7或NR8，其中R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素或C1～8烷基；
Z2选自O、S、CR6R7或NR8，其中R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素或C1～8烷基；
M1、M2各自独立地选自阴离子。
进一步地，所述双季铵类化合物的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002358576890000031
其中，e为0～4的整数，e个R4各自独立地选自H、硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～6烷基；
f为0～4的整数，f个R5各自独立地选自H、硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～6烷基；
L1选自取代或未取代的C1～8的亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
R3选自H、C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
a＝0或1；b＝0或1；c＝0或1；d＝0或1；
X为O或NR4，其中R4为H、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、卤素、环烷基；
Y为O或S；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、卤素；
n＝1或2；m＝1或2；
Z1选自O、S、CR6R7或NR8，其中R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素或C1～6烷基；
Z2选自O、S、CR6R7或NR8，其中R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素或C1～6烷基；
M1、M2各自独立地选自阴离子。
进一步地，所述双季铵类化合物的结构如式(III-1)或式(III-2)所示：
Figure BDA0002358576890000041
式(III-1)或式(III-2)中，e为0～4的整数，e个R4各自独立地选自H、硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～6烷基；
f为0～4的整数，f个R5各自独立地选自H、硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～6烷基；
L1选自取代或未取代的C1～8的亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；所述杂原子为O或S；
R3选自H、C1～6烷基、C1～6烷氧基、环烷基、羟基、卤素；
a＝0或1；b＝0或1；c＝0或1；d＝0或1；
X为O或NR4，其中R4为H、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、卤素、环烷基；
Y为O或S；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基、或者C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～8的亚烷基上的取代基选自C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、卤素；所述杂原子为O或S；
n＝1或2；m＝1或2；
Z1选自O、S、CR6R7或NR8，其中R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素或C1～6烷基；
Z2选自O、S、CR6R7或NR8，其中R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素或C1～6烷基；
M1、M2各自独立地选自阴离子。
进一步地，所述e为0～3的整数，e个R4各自独立地选自H、硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、卤素、苯基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～3烷基；所述卤素优选为F、Cl；
所述f为0～3的整数，f个R5各自独立地选自H、硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、卤素、苯基、-OCOR9、-COR9、-COOR9，R9选自C1～3烷基；所述卤素优选为F、Cl。
进一步地，L1选自取代或未取代的C1～7的亚烷基、或者C1～7的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～7的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、羟基、卤素；所述杂原子为O或S；
L2选自取代或未取代的C1～7的亚烷基、或者C1～7的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述C1～7的亚烷基上的取代基选自C1～3烷基、C1～3烷氧基、羟基、卤素；所述杂原子为O或S。
进一步地，R3选自H、C1～3烷基；
和/或，Z1选自O、S、CR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、卤素或甲基；优选地，Z1选自O、S、CH2、CHCH3或CF2；
Z2选自O、S、CR6R7，其中R6、R7各自独立地选自H、卤素或甲基；优选地，Z2选自O、S、CH2、CHCH3或CF2；
和/或，M1、M2各自独立地选自药学上可接受的阴离子，优选为卤素离子、
Figure BDA0002358576890000061
进一步地，a＝1，b＝1，c＝1，d＝1；
或，a＝1，b＝1，c＝0，d＝0；
或，a＝0，b＝1，c＝1，d＝1；
或，a＝0，b＝0，c＝1，d＝1；
或，a＝1，b＝1，c＝1，d＝0；
或，a＝1，b＝0，c＝0，d＝0。
进一步地，所述化合物选自以下化合物之一：
Figure BDA0002358576890000062
Figure BDA0002358576890000071
Figure BDA0002358576890000081
Figure BDA0002358576890000091
本发明还提供了上述的化合物双季铵类化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素标记物、或其盐在制备骨骼肌松弛药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述的化合物双季铵类化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素标记物、或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的。
本发明中，“C1～20烃基”是指所有含1～20个碳原子的，只含碳、氢两种原子的基团；“C1～20烃基中的骨架原子被杂原子替换得到的基团”是指C1～20烃基中的1个或两个以上的骨架原子被含O、S、N等杂原子的基团替换后所得到的基团。
“C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被杂原子替换得到的基团”是指C1～8的亚烷基骨架中1～3个-CH2-被各自独立地替换成了S、O、NH等杂原子基团后所得的基团。
“同位素标记物”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
本发明式(Ⅰ)所述的化合物，单次用药起效快，能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用，该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比，本发明的化合物剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间更短，在制备低剂量、起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
本发明的式(I)所示化合物是由两个含季铵盐结构的化合物偶联连接而得，化合物的通用合成路线如下所示：
Figure BDA0002358576890000101
以下为各具体化合物的具体制备实施例：
实施例1化合物1的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物1(即compound 1):
Figure BDA0002358576890000111
将1.25克溴乙醇溶于30毫升乙腈，加入0.85克哌啶和1.38克无水碳酸钾，50℃搅拌10小时，随后加入2.16克对硝基苄溴，55℃搅拌6小时，过滤，减压蒸干溶剂，得黄色固体2.0克，加入30毫升二氯甲烷，随后加入1.3克氯甲酸氯甲酯，冷水冷却下滴入1.6克吡啶，搅拌5小时。减压蒸干溶剂，残余物经柱层析得1.2克碳酸氯烷基酯中间体1-1。
将0.85克哌啶和1.8克4-溴丁酸甲酯溶解在30毫升乙腈中，加入1.4克无水碳酸钾，于55℃搅拌8小时，随后加入2.16克对硝基苄溴，55℃搅拌6小时，过滤，减压蒸干溶剂，向剩余物中加入2N氢氧化钠水溶液40毫升，室温搅拌2小时，用氢溴酸水溶液调节pH值至9，减压蒸干溶剂，向残余物中加入50毫升二氯甲烷，加热至微沸，趁热过滤，滤液蒸干得1.28克黄色羧酸钠中间体1-2。
将0.43克中间体1-1与0.41克中间体1-2溶解在50毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.21克，即化合物1，产率26.6％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.34～1.41(m,2H).1.56～1.61(m,2H),1.81～1.87(m,8H),2.05～2.17(m,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.26～3.35(m,6H),3.42～3.45(m,2H),3.55～3.58(m,2H),3.78(s,2H),4.74～4.79(m,4H),4.88～4.95(m,2H),5.80(s,2H),7.83～7.93(m,4H),8.33～8.36(m,4H).
实施例2化合物2的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物2(即compound 2):
Figure BDA0002358576890000121
参照实施例1的方法，制备出中间体1-1；将实施例1中制备中间体1-2的试剂对硝基苄溴替换为对氟苄溴，可制备得到中间体2-2。
将0.43克中间体1-1与0.38克中间体2-2溶解在50毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.19克，即化合物2，产率25.0％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.38～1.44(m,2H).1.55～1.60(m,2H),1.82～1.89(m,8H),2.04～2.17(m,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.25～3.35(m,6H),3.41～3.45(m,2H),3.56～3.58(m,2H),3.79(s,2H),4.73～4.79(m,4H),4.88～4.94(m,2H),5.83(s,2H),7.32～7.41(m,2H),7.67～7.71(m,2H),7.83～7.93(m,2H),8.33～8.36(m,2H).
实施例3化合物3的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物3(即compound 3):
Figure BDA0002358576890000131
参照实施例1的方法，将实施例1中制备中间体1-1的试剂溴乙醇替换为4-溴丁醇，可制备得到中间体3-1；将实施例1中制备中间体1-1的试剂4-溴丁酸甲酯替换为溴乙酸甲酯，可制备得到中间体3-2。
将0.46克中间体3-1与0.34克中间体3-2溶解在50毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.24克，即化合物3，产率32.3％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.55～1.60(m,2H),1.62～1.73(m,14H),3.21～3.27(m,8H),3.31～3.34(m,2H),4.18(s,2H),4,51(s,2H),4.71(s,2H),5.78(s,2H),7.31～7.42(m,5H),7.84～7.92(m,2H),8.31～8.34(m,2H).
实施例4化合物4的制备
根据以下合成路线，制得本发明的化合物4(即compound 4):
Figure BDA0002358576890000132
参照实施例1的方法，将实施例1中制备中间体1-1的试剂氯甲酸氯甲酯替换为1-氯乙基氯甲酸酯(CAS:50893-53-3)，可制备得到中间体4-1；将实施例1中制备中间体1-2的试剂对硝基苄溴替换为对氟苄溴，可制备得到中间体2-2。
将0.45克中间体4-1与0.38克中间体2-2溶解在50毫升乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离，得白色粉末0.22克，即化合物4，产率28.4％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.35-1.43(m,2H).1.55-1.62(m,5H),1.82-1.89(m,8H),2.04-2.17(m,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),3.25-3.35(m,6H),3.42-3.45(m,2H),3.54～3.59(m,2H),3.77(s,2H),4.73～4.79(m,4H),4.87～4.94(m,2H),6.76～6.90(m,1H),7.34～7.41(m,2H),7.67～7.71(m,2H),7.83～7.93(m,2H),8.33～8.36(m,2H).
实施例5化合物5-42的制备
按照通用合成路线所示，并参照实施例1的方法，可制备出本发明化合物5-42对应的羧酸钠中间体1(收率31％～82％)和碳酸氯烷基酯中间体2(收率29％～79％)。
然后将等摩尔的羧酸钠中间体和等摩尔的碳酸氯烷基酯中间体溶于乙腈中，50℃搅拌12小时，减压蒸干溶剂，残余物经反相制备色谱分离得到目标化合物，产率11％～32％。
化合物5-42的结构与质谱数据见表1。
表1化合物5-42的结构与质谱数据
Figure BDA0002358576890000141
Figure BDA0002358576890000151
Figure BDA0002358576890000161
Figure BDA0002358576890000171
Figure BDA0002358576890000181
Figure BDA0002358576890000191
以下通过实验例证明本发的有益效果。
实验例1本发明化合物的肌肉松弛实验
1、实验方法
体重2～3kg的成年雄性大白兔，使用得普利麻按5mg/kg剂量经静脉进行麻醉诱导，实施气管插管，呼吸机供氧，得普利麻以0.6mg/kg/min的静脉输注速度维持麻醉。随后，分组经静脉给予含一定剂量的本发明化合物的生理盐水溶液，使用TOF肌松监测仪检测肌力变化，记录起效(T1≤5％)所需时间和肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间，每组6只动物。本发明化合物与对照药物琥珀胆碱、顺阿曲库铵均使用各自的两倍ED95作为给药剂量(具体剂量见表2)。
2、实验结果
表2各药物引起兔肌肉松弛情况
Figure BDA0002358576890000192
Figure BDA0002358576890000201
上述实验结果显示，本发明的化合物使用剂量小，且起效快，能够在动物体内快速产生肌肉松弛作用(<1min),且肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间远比对照药物顺阿曲库铵短，也明显比去极化肌松药琥珀胆碱短。说明本发明的化合物，特别是化合物1、3、13、19、28，在比对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱更低的使用剂量下，反而同时具备显著更佳的快速起效和快速恢复效果。
此外，在给予本发明所述的化合物后，受试动物的起效时T1～4的比例逐步减小，而非等比例减小，恢复时T1～4的比例也是逐步恢复，这种TOF的变化特征属于非去极化肌松药物所特有的。所以，上述实验证明，本专利所述的化合物具备快速起效且超短效的非去极化肌松分子的活性，属于典型的非去极化肌松药。
综上，本发明提供了式(Ⅰ)所示的双季铵类化合物，该双季铵类化合物单次用药剂量小、起效快，能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用，该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比，本发明的化合物剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF>90％)所需时间更短，在制备低剂量、起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。

Claims (5)

1.一种双季铵类化合物或其盐，其特征在于：所述双季铵类化合物的结构如式(III-1)或式(III-2)所示：
式(III-1)或式(III-2)中，e为0～3的整数，(R4)e中R4选自H、硝基、卤素、苯基；
f为0～3的整数，(R5)f中R5选自H、硝基、卤素、苯基；
L1选自未取代的C1～7的亚烷基、或者C1～7的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述杂原子为O或S；
L2选自未取代的C1～7的亚烷基、或者C1～7的亚烷基骨架中1～2个-CH2-被杂原子替换得到的基团；所述杂原子为O或S；
R3选自H、C1～3烷基；
a＝1，b＝1，c＝1，d＝1；或，a＝1，b＝1，c＝1，d＝0；
X为O或NR4，其中R4为H或甲基；
Y为O或S；
Z1选自O、S、CH2；
Z2选自O、S、CH2；
M1、M2各自独立地选自药学上可接受的阴离子，阴离子为卤素离子。
2.根据权利要求1所述的双季铵类化合物或其盐，其特征在于：所述(R4)e中R4为卤素时，卤素为F、Cl；所述(R5)f中R5为卤素时，卤素为F、Cl。
3.根据权利要求1所述的双季铵类化合物或其盐，其特征在于：所述化合物选自以下化合物之一：
4.权利要求1～3任一项所述的双季铵类化合物或其盐在制备骨骼肌松弛药物中的用途。
5.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1～3任一项所述的双季铵类化合物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的。
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