CN1280578A - 用作神经肌肉松弛药的双季铵衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了环链烷醇二酯的烷氧基和/或酰氧基二取代或多取代的芳烷基和芳链烯基双季铵衍生物,其具有神经肌肉的松弛药性质。

Description

用作神经肌肉松弛药的双季铵衍生物
本发明涉及用作肌肉松弛药的化合物。更具体地说，本发明涉及一系列环链烷醇二酯的烷氧基和酰氧基取代的芳烷基和芳链烯基双季铵衍生物。本发明也涉及制备这类用作肌肉松弛药的化合物的制备方法，还涉及包含这类化合物的药物组合物。
在外科手术中，患者的肌肉最好尽可能地松弛。虽然常规麻醉可使患者失去知觉，却很难使骨胳肌肉足够松弛。也被称之为神经肌肉阻滞剂的各种肌松药均在外科手术中用于松弛肌肉。以前经常采用的一种肌松药为琥珀酰胆碱，其见效非常迅速，并在临床作用时持续时间短。但是，琥珀酰胆碱会引起肌肉膜“去极化”，这使得该化合物还不能令人满意。进而，这种化合物还会产生严重的副反应。
目前，业已公知并在麻醉和外观手术中使用了一些所谓的“非去极化”肌松药。这些化学上不同的非去极化肌松药包括：筒箭毒碱、潘侃朗宁、阿曲库铵、异阿曲库铵、维库罗宁、米伐克龙和罗库罗宁。这些化合物的一般结构特征是具有一个或通常具有两个季氮原子。从临床上说它们均是可以接受的，因为它们均没有副作用或副作用很小。但是，它们的见效开始太慢，且作用持续时间太长。因此，这些试剂无例外地还不符合对“理想”外科手术用肌松药的预期要求。
匈牙利专利142，597(1955年9月15日授权)公开了一系列具有一对托品部分的化合物，所述托品部分通过酯键与脂族或芳族二酸相连。在两个托品上的氮用烷基或单取代或未取代的苄基季铵化。
某些天然生物碱是由氮杂二环链烷醇的二元羧酸酯组成，如颠茄碱，其是一种双托品酯，以及thesine，其是一种双氧甲基pyrrolizidine。目前，仅仅报导颠茄碱的乙基季铵衍生物及thesine的甲基季铵衍生物可作肌松药。
在文献中还指导了某些包含成对的季氮作为托烷环体系部分的其它的神经肌肉阻滞剂。US专利2，746，964(1953)公开了3-哌啶醇的二羧酸酯和其烷基季铵衍生物。
本发明的目的是提供新的改进的肌松药，其特征在于，开始作用迅速，神经肌肉阻滞作用持续时间短。
在对“理想”肌松药的研究过程中，业已发现，与具有烷基、未取代的芳烷基或单取代的芳烷基季铵基团的其它试剂相比，环状氨基链烷醇二酯的二或多烷氧基或酰氧基取代的芳烷基和芳链烯基季铵衍生物具有较低的副作用，如血压降低、心速加快或效能增大。具体而言，这种环状氨基链烷醇二酯的烷氧基和酰氧基取代的芳烷基和芳链烯基季铵衍生物比任一种迄今公知的“非支极化”肌松药化合物作用更迅速且持续时间更短。
本发明涉及一系列作为神经肌松药的二元羧酸的环状链烷醇酯的二或多烷氧基或酰氧基取代的芳烷基和芳链烯基双季铵衍生物，其制备方法和其使用方法，以及包含它们的药物组合物。
本发明的第一个方面是一组化合物1／a，其具有下述通式：
Figure 9881170200231
本发明的第二个方面是一组化合物1／b，其具有下述通式：
Figure 9881170200232
本发明的第三个方面是一组化合物1／c，其具有下述通式：
Figure 9881170200241
其中，A为烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基、芳族二羰基、取代的烷二羰基、取代的烯二羰基、取代的炔二羰基、取代的环烷二羰基、取代的环烯二羰基、取代的二环烷二羰基、取代的二环烯二羰基、取代的多环烷二羰基、取代的多环烯二羰基或取代的芳族二羰基；R1和R1’为二或多取代的芳烷基或芳链烯基，其中，至少取代基之一为烷氧基或酰氧基；R2和R2’为烷基或链烯基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3和R3’为H、CH3或低级烷基；R4和R4’为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、环氧基或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；R3’和R4’也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、
Figure 9881170200242
或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’及R4和R4’可相同或不同。
本发明的第四个方面是通式Ⅰ／a-Ⅰ／c的化合物作为神经肌松药的使用方法。
本发明的第五个方面是药物组合物，其包含通式Ⅰ／a-Ⅰ／c的化合物和药学上可接受的赋形剂。定义
本文中，术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的烃基。在本发明中，烷基可为未取代的，例如，甲基、丁基、辛基和十二烷基。
本文中，术语“链烯基”是指具有1-20个碳原子并在任意位置上包含至少一个碳碳双键的烃基。其实例包括乙烯基、2-丁烯基、5-辛烯基和2，10-十二烯基。
本文中，术语“链炔基”是指具有1-20个碳原子并在任意位置上包含至少一个碳碳叁键的烃基。其实施例包括乙炔基、2-丁炔基、5-辛炔基和1，7-癸二炔基。
本文中，术语“芳基”是指芳族烃基。其实例包括苯基、萘基和蒽基。
本文中，术语“芳烷基”是指包含如上所定义的烷基部分的芳族烃基。其实例包括苄基、苯乙基和6-萘基。
本文中，术语“芳链烯基”是指包含如上所定义的链烯基部分的芳族烃基。其实例包括苯乙烯基、3-苄基丙烯基和6-萘基-2-己烯基。
本文中，术语“环烷基”是指碳原子设置成环的烷基。其实例包括环己基、环丁基和环十二烷基。
本文中，术语“环烯基”是指碳原子设置成环的链烯基。其实例包括环己烯基和1，5-环十二碳二烯基。
本文中，术语“二环烷基”是指碳原子设置成两个环的烷基。其实例包括十氢萘基、降冰片烷基和二环[2．2．2]辛基。
本文中，术语“二环链烯基”是指碳原子设置成两个环的链烯基。其实例包括降冰片烯基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氢萘基。
本文中，术语“多环烷基”是指碳原子设置成三个或多个环的烷基。
本文中，术语“多环烯基”是碳原子设置成三个或多个环的链烯基。
本文中，术语“取代的”是指选自如前所定义的烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、芳链烯基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、多环烷基、多环烯基，其中，一个或多个氢被烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、乙酰氨基、氨基或硝基代换。同样，术语“取代的”也指选自如前所定义的烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、芳链烯基、环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基、多环烷基、多环烯基，其中，一个或多个碳原子被氧、硫、氮或硅原子代换。
在季铵化芳烷基或芳链烯基的情形下，“二取代或多取代的”是指两个或多个取代基，取代基之一或多个将为烷氧基或酰氧基，其余部为相同或不同的取代基，所述取代基选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、乙酰氨基、氨基、烷硫基、芳硫基、亚氨基或硝基，其代替芳烷基或芳链烯基部分的两个或多个氢原子。
本文中，术语“烷基-环烷基”是指包含烷基和环烷基基团的烃基。其实例包括3-甲基环己基和4-已基环庚基。
本文中，术语“烷二羰基”是指包含如前定义的烷基及两个羰基的基团。其实例包括琥珀酰基、戊二酰基、癸二酰基、1，11-二羰基十一烷基等。
本文中，术语“烯二羰基”是指包含至少一个碳碳双键和两个羰基的基团。其实例1，3-二羰基丙烯基、1，6-二羰基-3-己烯基和愈伤萘基(traumatyl)(1，10-二羧基-2-癸烯基)。
本文中，术语“炔二羰基”是指包含至少一个碳碳叁键和两个羰基的基团。其实例包括1，2-二羧基丙炔基、1，6-二羰基-2-己炔基等。
本文中，术语“二环烷二羰基”是指包含如前定义的二环烷基和两个羰基的基团。其实例包括5-降冰征烷-2，3-二羰基、二氢(dicahydro)萘-1，5-二羰基和9，10-二氢-9，10-乙烷(ethano)蒽-11，12-二羰基。
本文中，术语“二环烯二羰基”是指包含如前定义的二环烯基和两个羰基的基团。其实例包括3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氢萘-1，5-二羰基。
本文中，术语“芳族二羰基”是指包含被两个羰基取代的芳族基团的基团。其实例邻苯二甲酰基、对苯二甲酰基、1，4-二羰基萘基等。
本文中，术语“酰氧基”是指RC(O)O-，其中，R为氢或取代或未取代的烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环链烯基、二环烷基或二环烯基。其实例包括乙酰基、丙酰基、2，3-二氟丁酰基、苯甲酰基、环丙基乙酰基和氯代乙酰基。
本文中，根据与托品的C3原子相连的羟基的构型，术语“托品”指托品(8-甲基-8-氮杂二环[3．2．1]辛-3α-醇)(也称之为α托品或内托品)和假托品(8-甲基-8-氮杂二环[3．2．1]辛-3β-醇)(也称之为β托品或外托品)。
本文中，术语“石榴皮醇”是指9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬-3α-醇或9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬-3β-醇，并且，术语“石榴皮单宁”是指9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬烷。当然，可以理解，托品和石榴皮醇的氮原子已经被甲基取代。因而，当托品或石榴皮醇氮被取代时，如N-甲基碘化托品鎓，可以理解，氮为季氮，卤素存在用于电荷平衡。
本文中，术语“药学上可接受的阴离子”是指无毒或毒性很小，并且对给药剂量下的药物活性无太大影响的阴离子。其实例包括氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、磺酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根等。
在本发明保护范围内的大多数化合物均存在各种光学异构体、对映异构体对和非对映异构体对。本发明包括所有这些化合物，以及光学异构体、对映异构体对和非对映异构体对的所有混合物，每一种结构改变方式，包括所有纯化合物和外消旋混合物。
本发明还涉及顺和反式几何异构体和混合物。合成
以下描述制备本发明化合物的各种合成路线。这些路线将采用N-甲基-8-氮杂二环[3．2．1]辛-3α-醇(托品)作为原料的实例进行说明。也可以采用其它适宜的环状氨基链烷醇。合成路线A
Figure 9881170200271
参看合成路线A的反应式A，过程如下：在冰浴冷却下，将冷却下的1当量适宜的二酰卤(Ⅱ)的无水二氯甲烷溶液滴加至在无水二氯甲烷中的2当量托品中，然后将混合物升温至室温。在将反应混合物倒入冷水中后，将水层用6N氢氧化钠水溶液调节pH值至10-11，用氯仿萃取。然后，通过色谱技术对二酯(Ⅲ)进行纯化。
在反应式B中，将1当量的纯化后的二酯(Ⅲ)吸收入中等极性的质子惰性溶剂如丙酮或乙腈中。加入2．5当量的适宜的烷氧基、酰氧基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基或芳链烯基卤化物RX(Ⅸ)。根据反应物的不同，将形成的溶液在50-150℃下加热6-12小时。将形成的季铵盐过滤，经重结晶纯化。合成路线B
Figure 9881170200282
参看合成路线B的反应式C，在另一种合成路线中，将1当量的适宜的托品(Ⅰ)和1．25当量的所需烷氧基、酰氧基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基或芳链烯基卤化物(Ⅳ)在中等极性质子惰性溶剂如丙酮或乙腈中一起在50-100℃下加热6-12小时。将形成的季铵盐(Ⅴ)过滤，重结晶纯化。
然后，如反应式D所示，使2当量的重结晶的季铵盐(Ⅴ)与1当量的适宜的有机二酰基卤化物(Ⅱ)的二氯甲烷中于密封容器中进行反应。将各物料在80-100℃下于密封容器中加热。在除去溶剂后，将残余物用重结晶纯化，获得式1／a、1／b和1／c的纯化合物。
本发明式1／a-1／c的化合物也可为不对称二铵酯。这些化合物可通过下列方法制备：将不超过1当量的第一种烷氧基或酰氧基取代的芳烷基或芳链烯基卤化物(RX)和1当量的二酯(Ⅲ)在丙酮或乙腈中于50℃下加热12小时；向反应混合物中加入第二种季铵化合物RX(Ⅳ)。然后，将反应混合物在80-100℃下加热12小时。将形成的沉淀用重结晶纯化。
合成路线A的另一种方式如合成路线C所示。合成路线C
Figure 9881170200291
也可以采用其它适宜的环状氨基链烷醇盐酸盐，如托品盐酸盐或石榴皮醇盐酸盐。
式1／a、1／b和1／c的化合物显示出作为神经肌肉阻滞剂的明显活性。这些试剂通常通过静脉内给药。给药方式可为单次注射给药、多次注射给药或通过静脉输注给药。本发明的化合物的特征是开始迅速并作用时间短，明显优于任一种目前已知的肌松药。就副作用而言，本发明的化合物大大减少了与目前临床采用的肌松药的早期原型琥珀酰胆碱、筒箭毒碱或三乙碘化拉加明相关的心血管副作用。
与其它肌松药一样，浓注剂量对不同的个体变化较大，但一般而言，根据动物实验的结果估计，该剂量为0．1-1．0mg／kg体重。在考虑单独个体的情况，如年龄、性别、体重、疾病程度以及所需的肌肉松弛程度等之后，确定精确的剂量。
剂量形式可为液体溶液，或者用于直接注射或者用于静脉液体加入，或者可制成固体粉末或颗粒材料，在使用前制成溶液。液体或固体可采用常规方法配制。
在临床制剂中可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅剂，包括pH值改性剂、稳定剂、防腐剂、生理必需的盐、糖等。
这些化合物的活性可通过几种方法中的任一种进行测试。
式1／a、1／b和1／c化合物的有用性可采用麻醉的大鼠和／或猫、兔子、狗、天竺鼠、猪或猴子进行实验。将腿腱连至传感器上。刺激适宜的运动神经，如坐骨神经或普通腓总神经。将形成的肌肉颤搐转换并记录。当将本发明的神经肌肉阻滞剂给药于静脉时，肌肉颤搐应答刺激减少。测量这种剂量-依赖性降低，并与公知的临床使用的试剂进行比较。肌动电流描记术和肌动机械描记法均可采用。
通过下述实施例进一步说明本发明，它们仅用于说明本发明，并非对本发明保护范围的限制。
以下的实施例说明合成路线A。实施例1制备双-托烷-3-基琥珀酸酯
在冰浴上，边冷却边向托品(14．1g，100mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加入琥珀酰氯(7．75g，50mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。然后，将混合物升温至室温。在将反应混合物倒入冷水(200mL)中后，将水层用6N氢氧化钠水溶液调节pH值至10-11，用氯仿萃取。将形成的油用柱色谱纯化(硅胶，20％甲醇的氯仿溶液)，获得11．8g(65％)的双-托烷-3-基琥珀酸酯，为一种粘稠油。
类似地，采用下述物质：
丙二酰氯
戊二酰氯
硫代二乙醇酰氯
2-酮基戊二酰氯
己二酰氯
癸二酰氯
4，4’-亚硫基二丁酰氯
1，11-十二烷二羰基二氯
富马酰氯
反-愈伤酰氯
亚乙酰基二羰基氯，反式-1，2-环丁烷二羰基二氯
1，3-环己烷二羰基二氯
1，1-环戊烷二乙酰二氯
邻苯二甲酰氯
4，5-二氯邻苯二甲酰氯
反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰氯
可以制得：
(双-托烷-3-基)丙二酸酯
(双-托烷-3-基)戊二酸酯
(双-托烷-3-基)硫代甘醇酸酯
(双-托烷-3-基)2-酮基戊二酸酯
(双-托烷-3-基)己二酸酯
(双-托烷-3-基)癸二酸酯
(双-托烷-3-基)4，4’-二硫代二丁酸酯
(双-托烷-3-基)1，11-十二烷二甲酸酯
(双-托烷-3-基)富马酸酯
(双-托烷-3-基)反-愈伤酸酯
(双-托烷-3-基)亚乙酰基二甲酸酯，
(双-托烷-3-基)环丁烷-1，2-二甲酸酯
(双-托烷-3-基)1，3-环己烷二甲酸酯
(双-托烷-3-基)1，1-环戊烷二乙酸酯
(双-托烷-3-基)邻苯二甲酸酯
(双-托烷-3-基)4，5-二氯邻苯二甲酸酯
(双-托烷-3-基)反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯
类似地，通过如式1／a、1／b和1／c中所述其它的环状氨基链烷醇代替托品作原料及采用下列的酰氯，可以获得相应的二羧酸酯。实施例2制备双-[N-(3．4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
向双-托品烷-3-基琥珀酸酯(5．0g，13．7mmol)的无水丙酮(100mL)溶液中加入3，4-二乙酰氧基苄基溴(通过羟基的乙酰化作用，将醛还原成相应的醇，再溴化，由3，4-二羟基苯甲醛制备)。然后，将混合物在60-70℃下加热10小时。过滤收集沉淀，用丙酮和水洗涤，真空干燥，得到9．6g(75％)的双-[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物，为白色粉末，将其用甲醇-二氯甲烷进行重结晶纯化。
类似地，采用下述物质：
2，5-二乙酰氧基苄基溴
3，4，5-三乙酰氧基苄基溴
3，4-二丙酰氧基苄基溴
2，4-二丁酰氧基苄基溴
4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基溴
4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基溴
2，5-二甲氧基苄基溴
3，4，5-三甲氧基苄基溴
3，4-二乙氧基苄基溴
3，4-二乙酰氧基苯乙基溴
3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯基溴
3，5-二乙酰氧基-2-萘甲基溴
可以制得：
双[N-(2，5-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(3，4，5-三乙酰氧基苄基)托品铃-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(2，4-二丁酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(2，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(3，4-二乙氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(3，4-二乙酰氧基苯乙基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双[N-(3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物，和
双[N’-(3，5-二乙酰氧基-2-萘甲基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物。
本领域的技术人员可以理解，两种原料均可代换。例如，如果用4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基溴代替3，4-二乙酰氧基苄基溴，用双-托品烷-3-基戊二酸酯、双-托品烷-3-基癸二酸酯、双-托品烷-3-基环丁烷-1，2-二甲酸酯代换双-托品烷-3-基琥珀酸酯，可以获得：双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物、双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物、双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
下述实施例说明合成路线B。实施例3制备N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓氯化物
在密封管中，将托品(14．1g，100mmol)和3，4，5-三甲氧基苄基氯(26．0g，120mmol)在丙酮(300mL)中的混合物在60-70℃下加热10小时。滤出沉淀，洗涤，重结晶，得到28．6g(80％)的N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓氯化物，为白色粉末。
类似地，采用下述物质：
2-甲氧基-5-硝基苄基溴
4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基溴
3-(3，4-二丙酰氧基苯基)丙基溴
3，5-二乙酰氧基-2-萘基甲基溴
4-乙酰氧基-3-氯苄基溴
可以获得：
N-(2-甲氧基-5-硝基苄基)托品鎓溴化物
N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓溴化物
N-(3-(3，4-二丙酰氧基苯基)丙基)托品鎓溴化物
N-(3，5-二乙酰氧基-2-萘基甲基)托品鎓溴化物
N-(4-乙酰氧基-3-氯苄基)托品鎓溴化物实施例4制备双-[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
在密封管内，将N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓氯化物(20．0g，56．0mmol)和琥珀酰氯(4．35g，28．0mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中于100℃下加热12小时。在向冷却后的反应混合物中加入5mL甲醇后，通过旋转蒸发器除去溶剂。产物用甲醇-二氯甲烷进行重结晶纯化，得到12．0g(54％)的双-[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物。
类似地，采用下述物质代替N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓氯化物：
N-(2-甲氧基-5-硝基苄基)托品鎓溴化物
N-(3-(3，4-二丙酰氧基苯基)丙基)托品鎓溴化物
N-(3，5-二乙酰氧基-2-萘基甲基)托品鎓溴化物
N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓溴化物
N-(4-乙酰氧基-3-氯苄基)托品鎓溴化物
可以获得：
双-[N-(2-甲氧基-5-硝基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双-[N-(3-(3，4-二丙酰氧基苯基)丙基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双-[N-(3，5-二乙酰氧基-2-萘基甲基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双-[N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
双-[N-(4-乙酰氧基-3-氯苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物下述实施例说明不对称二铵酯的制备。实施例5制备[N-(2，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3-基]，[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物
在密封管中，向双(托品烷-3-基)琥珀酸酯(18．2g，50mmol)的无水丙酮(500mL)溶液中加入2，5-二甲氧基苄基溴(11．6g，50mmol)。在将混合物于50℃下加热24小时后，向冷却后的混合物中加入3，4-二乙酰氧基苄基溴(14．3g，50mmol)。然后，将混合物在70-75℃下再加热10小时。过滤收集形成的白色沉淀，用甲醇-二氯甲烷进行重结晶纯化两次，得到9．0g(20％)的[N-(2，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3-基]，[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物，为白色粉末。
类似地，分别用3，4-二溴苯乙基溴和3-(4，6-二甲氧基萘-2-基)丙烯基溴代替2，5-二甲氧基苄基溴和3，4-二乙酰氧基苄基溴，可以获得[N-(3，4-二溴苯乙基)托品鎓-3-基]，[N-(3-(4，6-二甲氧基萘-2-基)丙烯基)托品鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物。
下述实施例说明合成路线C。实施例6合成双[奎宁啶-3-基]反-3．6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯
在密封管中，向反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰氯(2．63g，12．0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-奎宁啶醇盐酸盐(4．50g，27．5mmol)。将异相混合物在80℃下加热过夜。冷却后，将混合物倒入100mL的2N氢氧化钠水溶液中，用氯仿萃取。合并后的有机层用硫酸镁干燥，浓缩。将形成的油用柱色谱纯化(硅胶，10％甲醇的氯仿溶液)，得到4．0g(83％)的双[奎宁啶-3-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯，为白色固体。实施例7合成双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)奎宁啶鎓-3-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物
在密封管中，将双[奎宁啶-3-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯(1．0g，2．5mmol)和4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基溴化物(1．6g，6．25mmol)在30mL丙酮中的溶液于60℃下加热10小时。通过真空收集沉淀出的白色固体(1．22g，54％)1小时。
该化合物和其它代表性化合物的元素分析结果示于表1，其中，C、H和N以wt％示出。高分辨质谱数据和熔点示于表2。
类似地，通过适当地选择原料，可以制得通式1／a、1／b和1／c的其它对称和不对称的双季铵盐，例如：
[N-乙基，N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)去甲石榴皮鎓-3-基]，[N-乙基，N-(3，5-二硝基苄基)去甲石榴皮鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物，
双[N-(2，5-二甲氧基苄基)喹宁啶鎓-3-基]间苯二甲酸酯二溴化物，
双[N-(3，4-二丙酰氧基苯乙基(1，2，6-三甲基哌啶鎓-4-基]环戊烷-1，1-二丁酸酯二溴化物
表1
Figure 9881170200381
Figure 9881170200391
表2
Figure 9881170200411
实施例8神经肌肉阻滞剂的生物活性的体内动物实验
选定试剂的神经肌肉阻滞活性和其它作用(如心血管副作用)对不同的几种实验动物中进行研究。对这一研究的说明显示出普通公知的事实，即这些试剂的药效学和药动学性质对不同物种显示不同。因而，这些试剂的治疗应用最重要的方面如神经肌肉阻滞效力、开始作用及作用持续时间以及副作用不能在“体外”制剂中确认或仅由一种动物来确认。
小心地研究本发明所选择的化合物，首先，在大鼠中进行“筛选”实验以确定神经肌肉阻滞效力。随后，将选定的化合物进行针对具体作用的实验，例如，开始作用、作用的持续时间以及副作用，其它选定的动物是猫、猪、猴子、兔子和狗。
以下说明用于大鼠和猫的方法。这些方法也适用于其它动物。
a)通过腹膜内注射戊巴比妥，将成年雄性白鼠麻醉。经小动物呼吸器在气管上插套管进行人口呼吸。对颈动脉插套管从通过在多种波动描记器上的心动计数器由传感器记录血压和心率。外颈静脉插套管以进行静脉注射药物给药。通过肌动电流描记术来监视神经肌肉功能，记录来自前胫骨肌肉的激发性反应，作为超大神经刺激的结果，所述神经刺激包括单或“四训练”矩形波0．1-0．2ms，持续12秒，经实验室神经刺激器传送至坐骨神经或腓总神经。另一种刺激方式包括重复的单刺激，在0．1Hz或1Hz下传送。通过外周性刺激切伤颈迷走神经对几种肌松药的副作用即心脏迷走神经阻塞进行评价，并确定对迷走神经诱导的心搏徐缓可能的阻滞作用。将试剂溶解于生理盐水中并在适当的时间间隔内进行静脉内注射。对每种试剂的强度、开始作用时间、神经肌肉阻滞的持续时间和其类型进行测定。通常几种剂量给药，确定相应于50％、80％和90％神经肌肉阻滞时的剂量。所有的试剂与选定的标准神经肌肉阻滞化合物进行比较，如琥珀酰基胆碱、泮库溴铵(pancuronium)、mivacurium或rocuronium。
结果数据示于表3中，其中：
ED50=静脉内剂量，ug／kg，引起50％神经肌肉阻滞
开始时间=80-85％神经肌肉阻滞时的时间，分钟
RI=恢复指数，分钟，自然恢复，25-75％神经肌肉响应
VB=迷走神经阻滞，％，在80-85％神经肌肉阻滞剂量时
△HR=心率变化，％，在80-85％神经肌肉阻滞剂量时
△BP=动脉血压，％，在80-85％神经肌肉阻滞剂量时
No=实验动物数
b)成年猫用70mg／kg的α氯醛糖和0．5g／kg的乙基脲的混合物腹膜内麻醉。在股骨下部通过针将一侧大腿在垂直位置上固定。将针电极放置在坐骨神经上或腓总神经上。前胫骨肌肉的腱被连接至力传感器上，如a)所述记录激发的肌肉反应。可定量测量肌动电流描记反应和肌动机械描记反应。由血压传感器和心血流速度描记法经适宜的插套管动脉记录血压和心率变化。结果示于表4中。
采用在a)和b)中所述的技术处理其它需要实验的动物，改变之处是用吸入氟烷的方法开始麻醉未成年的猪(表5)，开始通过对猴子肌肉注射氯胺酮使其镇静，之后采用戊巴比妥和二丙基巴比妥(propofol)静脉给药诱导并保持一般麻醉(表6)。兔子的数据示于表7，狗的数据示于表8。
所有动物实验一起考虑，这些新的神经肌松药与比较用化合物相比快2-10倍。
图1表明，与琥珀酰基胆碱和rocuronium相比，双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物对于猴子具有神经肌肉阻滞作用。显示出随时间变化(分钟)肌肉松弛的EMG反应和血压反应。
本领域的技术人员将会理解，在不背离本发明的实质或中心特性的前提下可以其它具体方式实现本发明。前述的本发明仅例举了本发明的举例性的实施方案，可以理解，其它改变方式均在本发明的保护范围内。因而，本发明并不限于在本文中详述的具体实施方案。本发明的保护范围由权利要求书确定。
表3
Figure 9881170200451
Figure 9881170200461
Figure 9881170200471
表4
Figure 9881170200501
表5
Figure 9881170200521
Figure 9881170200531
表6
Figure 9881170200541
Figure 9881170200561
表7
Figure 9881170200571
Figure 9881170200581
Figure 9881170200591
表8
Figure 9881170200601
Figure 9881170200621

Claims (61)

1．一种选自具有下式的化合物：其中，R1和R1’为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；条件是，在每个芳烷基或芳链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；R2和R2’为烷基或链烯基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3和R3’为H、CH3或低级烷基；R4和R4’为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；R3’和R4’一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-、
Figure 9881170200031
或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’及R4和R4’可相同或不同；X为药学上可接受的阴离子。
2．根据权利要求1的化合物，其中，R1与R1’相同，R2与R2’相同，R3与R3’相同，R4与R4’相同。
3．根据权利要求1的化合物，其中，A选自：反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基、1，9-壬烷二羰基、环丁烷-1，2-二羰基、环己烷-1，3-二羰基、草酰基、丙二酰基、丁二酰基、戊二酰基、己二酰基、庚二酰基和辛二酰基。
4．根据权利要求1的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)2-；R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
5．根据权利要求4的化合物，其为双[N-(2，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
6．根据权利要求4的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
7．根据权利要求4的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
8．根据权利要求4的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3a-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
9．根据权利要求4的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3β-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
10．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基：A为1，9-壬烷二羰基：R2与R2’相同，为甲基：n和m均为1：R3和R4一起为-(CH2)2-：R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
11．根据权利要求10的化合物，其为双[N-(3，4，5-三甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]l，9-壬烷二甲酸酯二溴化物。
12．根据权利要求10的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]1，9-壬烷二甲酸酯二溴化物。
13．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基：A为环丁烷-1，2-二羰基：R2与R2’相同，为甲基：n和m均为l：R3和R4一起为-(CH2)2-：R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
14．根据权利要求13的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
15．根据权利要求13的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
16．根据权利要求13的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
17．根据权利要求13的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
18．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为环己烷-1，3-二羰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)2-；R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
19．根据权利要求18的化合物，其为双[N-(3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环己烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
20．根据权利要求18的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)托品鎓-3α-基]环己烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
21．根据权利要求18的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]环己烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
22．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为戊二酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)2-；R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
23．根据权利要求22的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物。
24．根据权利要求22的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物。
25．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为己二酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)2-；R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
26．根据权利要求25的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物。
27．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为戊二酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’一起为-(CH2)3-。
28．根据权利要求27的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
29．根据权利要求27的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
30．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为己二酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’一起为-(CH2)3-。
31．根据权利要求30的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]己二酸酯二溴化物。
32．根据权利要求30的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]己二酸酯二溴化物。
33．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为庚二酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’一起为-(CH2)3-。
34．根据权利要求33的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]庚二酸酯二溴化物。
35．根据权利要求33的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]庚二酸酯二溴化物。
36．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为辛二酰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’一起为-(CH2)3-。
37．根据权利要求33的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]辛二酸酯二溴化物。
38．根据权利要求3的化合物，其中，R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；A为环丁烷-1，2-二羰基；R2与R2’相同，为甲基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’一起为-(CH2)3-。
39．根据权利要求38的化合物，其为双[N-(3，4-二乙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
40．根据权利要求38的化合物，其为双[N-(3，4-二丙酰氧基苄基)石榴皮鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
41．根据权利要求3的化合物，其中，A为3-甲基己二酰基；R1与R1’不同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；R2、R3、R4、R2’、R3’和R4’均为甲基；n和m均为1。
42．根据权利要求41的化合物，其为[N-甲基，N-(2，5-二甲氧基苄基)2，6-二甲基哌啶鎓-4-基]、[N’-甲基，N’-(3，5-二乙酰氧基-2-萘甲基)2，6-二甲基哌啶鎓-4-基]3-甲基己二酸酯二溴化物。
43．根据权利要求3的化合物，其中，A为环丁烷-1，2-二羰基；R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；R2与R2’相同，为乙基；n和m均为1；R3和R4一起为-(CH2)3-；R3’和R4’一起为-(CH2)3-。
44．根据权利要求43的化合物，其为双[N-乙基，N-{3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯基}去甲石榴皮鎓-3-基]环丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物。
45．根据权利要求1的化合物，其中，A为富马酰基；R1与R1’相同，为烷氧基取代的芳烷基、酰氧基取代的芳烷基或烷氧基酰氧基取代的芳烷基；R2与R2’相同，为甲基；n、m和p均为1；R3和R4一起为-(CH2)2-；R3’和R4’一起为-(CH2)2-。
46．根据权利要求45的化合物，其为双[N-乙基，N-(3，5-二乙氧基-4-丙酰氧基苄基)6-氮杂双环[3．2．1]辛烷鎓-3-基]富马酸酯二溴化物。
47．根据权利要求1的化合物，其中，R1与R1’相同，为4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基；A选自丙二酰基、1，1’-环己基二乙酰基和反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酰基。
48．根据权利要求47的化合物，其为双[N-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基)奎宁啶鎓-3-基]反-3，6-桥亚甲基-1，2，3，6-四氢邻苯二甲酸酯二溴化物。
49．一种下式化合物的制备方法：其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4线一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5,h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200092
与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第一反应产物
Figure 9881170200101
将所述第一反应产物与式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
50．一种下式化合物的制备方法：其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-0-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第一反应产物将所述第一反应产物与式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200112
51．一种下式化合物的制备方法：
Figure 9881170200113
其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200114
与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第一反应产物将所述第一反应产物与式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200122
52．一种下式化合物的制备方法：
Figure 9881170200123
其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物与式R1X的化合物反应，产生下式的第一反应产物将所述第一反应产物与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200133
53．一种下式化合物的制备方法：其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200141
与式R1X的化合物反应，产生下式的第一反应产物将所述第一反应产物与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200143
54．一种下式化合物的制备方法：
Figure 9881170200144
其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200151
与式R1X的化合物反应，产生下式的第一反应产物将所述第一反应产物与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200153
55．一种下式化合物的制备方法：其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)X-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200161
与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第一反应产物
Figure 9881170200162
将所述第一反应产物与式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
56．一种下式化合物的制备方法：其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200171
与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第一反应产物
Figure 9881170200172
将所述第一反应产物与式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
57．一种下式化合物的制备方法：
Figure 9881170200181
其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；R3为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200182
与式Cl-A-Cl的化合物反应，产生下式的第一反应产物将所述第一反应产物与式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200184
58．一种下式化合物的制备方法：
Figure 9881170200191
其中，R1为二或多取代的芳烷基或芳链烯基；R2为烷基或链烯基；条件是，在每个烷基或链烯基上的至少一个取代基为烷氧基或酰氧基；A为取代或未取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、环烷二羰基、环烯二羰基、二环烷二羰基、二环烯二羰基、多环烷二羰基、多环烯二羰基或芳族二羰基；n为0、1或2；m为0、1或2；R2为H、CH3或低级烷基；R4为H、CH3或低级烷基；R3和R4一起也可为-(CH2)g-、-CH=CH-、-(CH2)h-O-(CH2)k-或-(CH2)h-S-(CH2)k-，其中，g为2、3、4或5，h为1或2，k为1或2；X为药学上可接受的阴离子；该方法包括：使下式的化合物与式R1X的化合物反应，然后，将产生的第一种反应产物再与1当量的式R1X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200193
59．一种下式化合物的制备方法：该方法包括：使下式的化合物
Figure 9881170200202
与约1当量的式R1X的化合物反应，然后，将产生的第一种反应产物再与1当量的式R1’X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200203
60．一种下式化合物的制备方法：
Figure 9881170200204
该方法包括：使下式的化合物与约1当量的式R1X的化合物反应，然后，将产生的第一种反应产物再与1当量的式R1’X的化合物反应，产生下式的第二反应产物
Figure 9881170200211
61．一种药物组合物，其包含权利要求1所述化合物和一种药学上可接受的赋形剂。
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