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Neue bis-quartäre Ammoniumverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische
Präparate.
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Es wurde gefunden, daß die bis-quartären Ammoniumverbindungen der
allgemeinen Formel I
in welcher alk verzweigte oder unverzweigte Alkylenketten mit 3 bia 5 Kohlenstoffatomen,
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Altylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder Benzylreste und X Niederalkylsulfat-Restemit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder Halogenatome sind, wertvolle Eigenschaften, insbesondere als therapeutisch
wirksame
Verbindungen haben. Sie sind ausgezeichnete curariforme
Nuskelrelazaniien mit verbesserten Eigenschaften.
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Aufgrund ihrer besonders guten Eigenschaften sind diejenigen Verbindungen
der Formel I bevorzugt, bei denen alk n-Propylen-oder n-Butylen-Gruppen sind, R1,
R2 und R, die gleich oder verschieden sein können, Methyl- oder Äthyigruppen sind
und 1 Chlor, Brom, Jod oder die dH3OSO2Ö-Gruppe ist. Ganz besonders bevorzugt sind
dabei diejenigen Verbindungen der genannten Gruppe, in denen R1 und R2 Äthylgruppen,
R3 Methylgruppen und die beiden x Jod, Brom oder Chlor darstellen.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der vorstehend
genannten Stoffe in pharmazeutischen Präparaten, d.h. sie betrifft pharmazeutische
Produktes die eine oder mehrere dieser Verbindungen als Wirkstoffe neben üblichen
Trägerstoffen enthalten.
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Zur Feststellung der Stärke der curariform muskelrelaxierenden, d.h.
neuromuskulär blockierenden Wirkung der Verbindungen der Formel I diente der Head-drop-Test
am Kaninchen, bei dem die zu untersuchenden Substanzen durch fraktionierte intravenöse
Injektion solange zugeführt werden, bis durch eine Lähmung der Nackenmuskulatur
der Kopf der Tiere herabsinkt.
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Es wurden die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen untersucht:
| Substanz n Abstand |
| Nr. +N - N+ 2) |
| A 4 ~19,2 Å |
| B 3 N17,O i |
| C¹) 2 # 14,8 Å |
1) Pharmazie 23, 135 - 145 (1968) 2) Größter Abstand zwischen den beiden quartären
Stickstoffen nach Dreiding-Modellen.
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Als Vergleichssubstanzen gleicher Wirksamkeit dienten die bekannten
neuromuskulär blockierenden Stoffe d-Tubocurarin und Succinylcholin.
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Tabelle: Wirksame Dosen im Head-drop-Versuch am Kaninchen
| Substanz Tierzahl Head-drop Rel.Wirksamkeit |
| n Dosis d-Tubocurarin=1,00 |
| [µmol/kg] [µmol/kg] |
| A 8 0,167 1,58 |
| B 8 0,091 2,90 |
| C 8 0,632 0,42 |
| Succinylcholin 8 0,430 0,61 |
| d-Tubocurarin 8 0,264 1,00 |
Die bereits bekannte Verbindung C erreicht in diesem Test (bezogen
auf µmol/kg) 42 , der Wirkung von d-Tubocurarin und ist damit auch etwas schwächer
wirksam als Succinylcholin.
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Demgegenüber wirkt die erfindungsgemäße Verbindung B 2,9 mal so stark
wie d-Tubocurarin und fast 5 mal so stark wie Succinylcholin. Die erfindungsgemäße
Verbindung d ist 1,58 mal stärker wirksam als, d-Tubocurarin und 2,6 mal stärker
als Succinylcholin.
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Die Steigerung der Wirksamkeit bei den erfindungsgemäßen Verbindungen
A und B gegenüber der konstitutionell ähnlichen vorbekannten Verbindung ¢ ist besonders
überraschend. weil bei C der für die neuromuskulär blockierende Wirkung optimale
Abstand zwischen den beiden quartären N-Atomen (14 ß) mit i4,8 Å annähernd erreicht
ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B liegen dagegen.mit 19,2 und, 1,7o
außerhalb des optimalen Bereichs.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich dadurch herstellen,
daß man ein Mol eines Derivats der 3,4-Diphenylthiophen-dicarbonsäure-(2,5) der
allgemeinen Formel II
mit zwei einer Alkylverbindung der allgemeinen Formel III
X3-alk-X2
(III), zwei Mol eines Alkylamins der allgemeinen Formel IV
und zwei Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel V R3-X (V) stufenweise umsetzt,
wobei in den Formeln II, III, IV und V R1, R2, R3, alk und X die gleiche Bedeutung
wie in Formel I haben, Y1 ein Halogenatom oder eine Blkoxy-, Aroxy, Aralkoxy-, Azido-
(-N3) oder Säureanhydridgruppe und dabei X2 eine Hydroxylgruppe oder r1 die Hydroxylgruppe
oder die Gruppe -OMe ist, wobei Me ein Alkali-, Erdalkali- oder Silberatom ist,
und dabei Y2 ein Halogenatom ist, und Y3 ein Halogenatom ist.
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Die stufenweise Umsetzung kann z.B. so erfolgen, daß zuerst die Verbindungen
II und III zur Verbindung der allgemeinen Formel VI
diese mit er Verbindung IV zur Verbindung der allgemeinen Formel VII
und die Verbindung der Formel VII-mit der Verbindung der Formel
V zur Verbindung der Formel I umsetzt. Diese Verfahrensweise ist besonders bevorzugt.
Andererseits kann auch so vorgegangen werden, daß die Verbindungen II und III zur
Verbindung VI einerseits, die Verbindungen IV und V zum tertiären Amin VIII
anderseits und dann die Verbindungen VI und VIII zur Verbindung I umgesetzt wird.
Eine weitere Möglichkeit beateht darin, daß man die Verbindungen III und IV zur
Verbindung IX
und diese mit der Verbindung V zur Verbindung X
oder die Verbindungen IV und V zum tertiären Amin VIII und dieses mit der Verbindung
III zur Verbindung 1 umsetzt und die Verbindung 1 mit der Verbindung II zur, Verbindung
I umsetzt.
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Die Umsetzungen werden vorsugsweise in Gegenwart eines geeigneten
inerten organischen Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Aceton oder Methyläthylketon und bei Raumtemperatur oder erhdhter Temperatur wie
oberhalb 5000 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und vorzugsweise bei
dieser zuletzt genannten temperatur durch
gefUhrt.- Wird bei den
Umsetzungen Säure abgespalten oder gebildet, ist z.B. in den Verbindungen der Formel
II und III Y1 ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe,- so wird bevorzugt in Anwesenheit
eines säurebindenden Mittels wie eines tert.
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Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids
wie Natriumhydroxid oder eines Alkali-oder Erdaikalicarbonats wie Natriumcarbonat;
Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat gearbeitet, und zwar bevorzugt
in zum Neutralisieren der abzuspaltenden Säuremenge äquivalenter Menge.
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Als Alkoxygruppen in Formel II kommen bevorzugt Niederalkoxygruppen,
insbesondere diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die-Methoxy-
und Äthoxygruppe in Betracht;-Aryloxygruppen sind bevorzugt die Phenyloxygruppen,
insbesondere die unsubstituierte Phenyloxygruppe; Aralkoxygruppen sind insbesondere
ihenylniederalkoxygruppen wie insbesondere die Benzyloxygruppe; in allen diesen
Fällen kann in Anwesenheit eines Umesterungskatalysators wie des entsprechenden
Alkalimetallalkoholats gearbeitet werden. Als Halogenatome Y1 und in den Verbindungen
der Formeln II und IIIsind Ohlor- und Bromatome bevorzugt.
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Das am besten verlaufende und daher bevorzugte Verfahren geht in der
ersten Stufe von einer Verbindung der Formel II, in der Vi ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chlor- oder Bromatom ist, und einer Verbindung der Formel III, in der Y2 eine
Hydroxygruppe und Y3 -ein Chlor- oder Bromatom ist, aus und wird in dieser Stufe
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels
bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
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Beispiel 1: 3.4-Diphenyl-thiophen-dicarbonsäure-(2.5)-bi irt-diäthylamino)-propylester-methojodid7
a) 3.~4-Diphenyl-thiophen-dicarbonsäure-(2.5)-bis-/Tr-diäthylamino)-propylester]:
3,1 g (8 mMol) 3,4-Diphenyl-thiophen-dicarbonsäure-dichlorid-(2.5) wurden mit 5,7
g (43 mMol) γ-Diäthylaminopropanol-(1) (hergestellt aus 3-Brom-propanol-(1)
und Diäthylamin) in 1pO ml trockenem Benzol 1 1/2 Stunden unter Rtickfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wurde der Ansatz mit 100 ml Äther und 100 ml Wasser versetzt.
Die organische Phase wurde von der wässrigen abgetrennt und so lange mit Wasser
gewaschen, bis das Waschwasser neutral reagierte. Nach dem Trocknen der organischen
Phase über entwässertem Natriumsulfat wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum
am Rotationsvördampfer eingedampft. Das zurückbleibende, hellbraune Öl wurde in
0,2 1 Cyclohexan gelöst und diese Löasung über eine 10 cm hohe, 2,5 cm im Durchmesser
messende Säule von basischem Aluminiumoxid (Woelm, Aktivitätsstufe 1) chromatographiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 3,8 g (80 % d.h.) eines fast
farblosen Öls erhalten. Im Dunnschichtchromatogramm mit dem Fließmittel Cyclohexan-Diäthylamin
(Gemisch im Verhältnis 10 :1) zeigte sich nach Besprühen mit Fluoreszein-Natrium
ein Fleck mit einem Rf-Wert von 0,68.
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b) 3.4-Diphenyl-thiophen-dicarbonsEure-(2.5)-bis-/Tr-diäthylamino)-propylester-methojodid]:
1,65 g (3 mMol) 5.4-Diphenyl-thiophen-diacarbonsäure-(2.5)-bis-[γ-diäthylamino)-propylester]
wurden in 10 ml Methyläthylketon gelöst und innerhalb von 5 Min. 1,7 g (12 mMol)
Methyljodid zugetropft. Aus der bald trüb werdenden Lösung hatten sich nach 2 Tagen
2,2 g gelblichweiße Kristalle abgeschieden, welche nach dem Abnutschen unverzüglich
in 10 ml eines heißen Gemisches von gleichen Teilen Aceton und Essigester gelöst
wurde. Beim langsamen Abkühlen schieden sich farblose, feine Nadeln ab; sie schmolzen
um 206 bis 220°C unter Zersetzung.
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Bei der wasserfreien Titration mit 0,1 n HCl04 in Eisessig mit Zusatz
von 1,6 % quecksilber-(II)-acetat verbrauchten 28,0 mg Substanz 0,674 mal 0,1 n
HCl04.
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C34H48J2O4S (834s66) Ber.: Äquivalentgewicht: 417 Gef.: Äquivalentgewicht:
415 Beispiel 2.
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3.4-Diphenyl-thiophen-dicarbonsäure-(2.5)-bis-ZTr-diäthylamino)-butylester-methojodid]
a) 3.4-Diphenyl-thiopen-dicarbonsäure-(2.5)-bis-[(γ-diäthylamino)-butylester]:
1,44 g (4 mMol) 3.4-Diphenyl-thiopen-dicarbonsäure-dichlorid-(2.5) wurden mit 2,9
g (20 mMol)γ-Diäthylaminobutanol-(1) (hergestellt aus 4-Brom-butanol-(1) und
Diäthylamin) in 80 ml trockenem Benzol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Erkalten wurde der Ansatz mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Die organische
Phase wurde von der wässrigen im Scheidetrichter abgetrennt und so lange mit Wasser
gewaschen, bis das Waschwasser neutral.reagierte. Nach dem Trocknen der organischen
Phase über entwässertem Natriumsulfat wurde filtriert und das Filtrat im' Vakuum
am Rotationsverdampfer eingedampft. Das zurückbleibende, dunkelbraune Öl wurde in
50 ml Benzol gelöst, dem 5 % Diäthylamin zugesetzt war. Die Lösung wurde über eine
10 cm hohe, 2,5 cm im Durchmesser messende Säule von basischem Aluminiumoxid (Woelm,
Aktivitätsstufe 1) chromatographiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum
wurden 0,9 g (60 % d.Th.) eines hellbraunen Öls erhalten. Im Dünnschichtohromatogramm
mit dem Fließmittel Cyclohexan-Diäthylamin (Gemisch im Verhältnis 10 : 1) zeigte
sich nach Besprühen mit Fluoreszein-Natrium ein Hauptfleck mit einem Ef-Wert von
0,65 und ein sehr schwacher Fleck mit einem R£-Wert von 0,78. Dieser dünnschichtchromatographisch
nicht ganz saubere Ester wurde zum MethoJodid weiterverarbeitet.
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b)3.4-Diphenyl-thiopen-dicarbonsäure-(2.5)-bis-[(γ-diäthyl amino)-butylester-methojodid]:
0,9 g (1,56 mMol) 3.4-Diphenyl-thiopen-dicarbonsäure-(2.5)-bis-[(γ-diäthylamino)-butylester]
wurden in 5 ml Methyläthylketon gelöst und innerhalb von 5 Min. 0,9 g (6,3mMol)
MethylJodid zugetropft. Aus dieser Lösung hatten sich nach .2 Tagen 1 g (74 % d.Th.)
gelbe Kristalle abgeschieden. Sie wurden auf einer Nutsche gesammelt und unverzüglich
mit wenigen ml Aceton nachgewaschen. Eine Probe wurde aus etwa der vierfachen Menge
eines heißen Gemisches gleicher Teile Aceton und Essigester zweimal umgelöst, wonach
die gelbstichigen Kristalle bei 197-199 0C unter Zersetzung schmolzen.
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Bei der wasserfreien Titration mit 0,1 n HClO4 in Eisessig mit Zusatz
von 1,6 % Quecksilber(II)-acetat verbrauchten 22,9 mg Substanz 0,536 ml 0,1 n HClO4.
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C36H52J2N2O4S (862,714) Ber.: Äquivalentgewicht: 431 Gef.: Aquivalentgewicht:
427 Beispiel h: 3.4-Diphenyl-thiopen-dicarbonsäure-2.5-bis-[(γ-diäthylamino)-propylester-methochlorid7
a) Methyl-äthyl-(-hydroxy-propyl) -ammonium-chlorid Eine Lösung von 5,4 g (20 mMol)
Methyl-diäthyl-(t-hydroxypropyl)-ammonium-jodid (J.V. Braun, F. Jostes und-H. Wagner,
Ber.dtsch.chem.Ges. 61, 1426 (1928)), hergestellt aus 3-Diäthylamino-propanol-(1)
und Methyljodid, in 50 ml Methanol, das etwa 12 g (0,33 Mol)Chlorwasserstoff gelöst
enthielt, wurde auf dem siedenden Wasserbad in einem offenen, weithalsigen 100 ml
Erlenmeyer-Kolben 6 Stdn. lang erhitzt.
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- Nach dieser Zeit konnte in der Lösung kein Jodid mehr nachgewiesen
werden, als eine Probe in 2n-Salzaäure gelöst, diese Lösung mit Tetrachlorkohlenstoff
unterschichtet und mit etwas Natriumnitrit-Lösung versetzt worden war. - Über Nacht
kristallisierte das hellbraune, zähölige Reaktionsprodukt durch. Nach dem Abnutschen,
Waschen mit Aceton und
Trocknen wog das farblose, hygroskopische
Kristallisat 2,3 g und schmolz nach Sintern ab 630 bei 105°C.
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Bei der potentiometrischen Titration verbrauchten 72,1 mg Substanz
3,99 ml 0,1 n AgNO3-Lösung.
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C8H2OClNO (181,7) Ber.: Cl 19,5 % Gef.: al 19,6 % b) 1 g (2,7 mMol)
3.4-Diphenyl-thiophen-dicarbonsäure-dichlorid-(2.5) und-1 g (5,4 mMol) Methyl-diäthyl-(γ-hydroxy-propyl)-ammonium-chlorid
wurden unter Erwärmen und Rühren in 50 ml Acetonitril gelöst. Nach Zugabe von 5
Tropfen Pyridin ließ man den Ansatz unter Rühren 6 Stunden lang unter Rilckfluß
kochen. Per nach zweistündigem Stehen abgenutschte, mit Aceton gewaschene und getrocknete-Riederschlag
wog 1,6 g.
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Eine Analysenprobe wurde durch Chromatographie einer methanolischen
Lösung an einer Säule von basischem Aluminiumoxid (Woelm) gereinigt. Der beim Eindampfen
dea methanolischen Eluates im Vakuum erhaltene Rückstand lieferte beim Vbergießen
mit Aceton ein farbloses, sehr leicht in Wasser lösliches Kristallpulver, welches
beim Erhitzen bei 192-194°C unter Zersetzung schmolz. Im Dünnschichtchromatogramm
an neutralem Aluminiumoxid (Woelm) mit dem Fließmittel Methanol + Eisessig, 98 +
2, zeigte sich nach dem Besprühen mit Dragendorff-Reagenz nur ein Fleck bei Rf =
0,7.
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Bei der potentiometrischen Titration verbrauchten 36,6 mg Substanz
1,15 ml 0.1 n AgN03-Lösung;-bei der wasserfreien Titration mit 0,1 n HCl04 in Eisessig
mit Zusatz von 1,6 % Quecksilber (II)-acetat verbrauchten 17,3 mg Substanz 0,552
ml 0,1 n HClO40 C34H48Cl2N2O4S (651,7) Ber.: Cl 10,9 % Äquivalentgewicht 325,8 Gef.:
Cl 11,1 % Äquivalentgewicht 314
Beispiel 4: Injektionslösung 10
mg Wirkstoff/10 ml Verbindung des Beispiels 1 14,37 mg A 10 mg Base Citronensäuremonohydrat
135,0 mg Natronlauge 1a 1,309ml Natriumchlorid p.a. 41,7 mg Aq. pro injectione ad
10 ml Der Wirkstoff wird ohne Erwärmen in der Lösung der restlichen Bestandteile
aufgelöst, unter aseptischen Bedingungen und N2-Begasung sterilfiltriert und in
10 ml Ampullenfiaschen abgeftillt.
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Lagerung unter Lichtschutz bei +2° bis +6°C.
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Pa tentansprtlche